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Carcinome hépatocellulaire: Cancérogenèse et cibles thérapeutiques Journées DES avril 2014.

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1 Carcinome hépatocellulaire: Cancérogenèse et cibles thérapeutiques Journées DES avril 2014

2 1- Cascade cancéreuse 2- Altérations épigénétiques 3- Pathogénie moléculaire 4- Rôle spécifique du VHB 5- Rôle du microenvironnement 6- Cibles thérapeutiques

3 CHC

4 Altérations génétiques et épigénétiques Hépatite chronique Cirrhose Hépatocyte normal Inflammation chronique Régénération Altération ADN Avantage selectif VHC/ VHB OH NASH… Nodule dysplasique CHC Métastases CHC VHB Aflatoxine B1 CASCADE CANCEREUSE

5 Anomalies épigénétiques - Erosions télomères - Remodelage de la chromatine. Méthylation. Phosphorylation. Acetylation Anomalies génétiques - Mutations ponctuelles - Gain et perte de segments chromosomiques

6 Foie normal CHC 1. Réactivation des télomérases EMC Carcinome hépatocellulaire, épidémiologie physiopathologie et diagnostic L.FARTOUX Télomère: taille critique Sénescence réplicative Immortalisation Réactivation télomérases

7 Foie normal CHC 2. Remodelage de la chromatine Genetic and epigenetic analysis in HCC, Oncology 2013, NISHIDA

8 Hypométhylation Hyperméthylation Acétylation Désacétylation Altération de l’expression des Micro ARN INACTIVATION gènes suppresseurs de tumeur Activation de pro oncogènes ARID 1A Acétylation ARID 1A Acétylation MLL Genetic and epigenetic analysis in HCC, Oncology 2013, NISHIDA Emerging Signaling Pathways in Hepatocellular Carcinoma Agrin Moeinia,Liver cacer 2012 HDAC Histone désacétylase HDAC Histone désacétylase

9 Hépatocarcinogenese IGF-2TGF-a ras Raf 14% Wnt/Bcat P53 28/42% Rb 15% PTEN 40% Inactivation de gènes suppresseurs de tumeur Activation des facteurs de croissance et R Activation d’oncogènes PATHOGENIE MOLECULAIRE

10 Foie sain CHC 1: Inactivation de suppresseurs de tumeur P53/Rb 1: Inactivation de suppresseurs de tumeur P53/Rb PATHOGENIE MOLECULAIRE

11 Gardien du génome Stabilité cellulaire et génétique P53 Apoptose Réparation ADN -Progression dans le cycle -Survie/immortalité p53 and tumor suppression, Terry Van Dyke, New Eng J Med, 2007;356:79-8p53 and tumor suppression

12 Perte de contrôle du cycle cellulaire Survie immortalité Instabilité chromosomique Inactivation de p53: Etiologies spécifiques EMC Carcinome hépatocellulaire, épidémiologie physiopathologie et diagnostic L.FARTOUX AFLATOXINE B : Mutation Proteine HBX virale Liaison p53/pas de passage intranucléaire

13 Cycline D Cdk E2F Rb active Rb inactivé progression cycle cellulaire PP Libération E2F Human hepatocarcinogenesis, international journal of oncology, 2013, SHIRAHA Inactivation de la voie de signalisation du Rb

14 Cycline D Cdk E2F Rb active Rb inactive progression cycle cellulaire PP PHOSPHORYLATION Rb Libération E2F INK4 Human hepatocarcinogenesis, international journal of oncology, 2013, SHIRAHA - Mutation directe 15% - Perte heterozygotie 13q : locus Rb 40% Inactivation du gene de la proteine INK4: inhibant les cycline CDK (4) Inactivé par -LOH -Hyperméthylation promoteur Inactivation de la voie de signalisation du Rb

15 Foie normal CHC 2. Activation de pro oncogènes Voie Wnt/ Bcatenine 2. Activation de pro oncogènes Voie Wnt/ Bcatenine

16 Frizzled Wnt Bcat Noyau EMC Carcinome hépatocellulaire, épidémiologie physiopathologie et diagnostic L.FARTOUX GSK 3β Serine/thréonine K Axine APC PHYSIOLOGIQUEMENT P DEGRADATION Protéasome ACCUMULATION

17 Frizzled Wnt Bcat Muté TCF Croissance cellulaire/ inhibition apoptose Bcat EMC Carcinome hépatocellulaire, épidémiologie physiopathologie et diagnostic L.FARTOUX APC Axine GSK 3β Serine/thréonine K INACTIVATION du complexe -Mutation gène axine1 ou 2 -Mutation gène APC NON Phosphorylée NON dégradée Accumulation Intranucléaire AUGMENTATION expression Wnt Ou Fzd : effet inhibiteur sur le complexe Mutation gène CTNNB1: gène de la Bcatenine

18 Foie normal CHC 4. Voie des facteurs de croissance M+ Prolifération Angiogenèse Invasion tissulaire EMC Carcinome hépatocellulaire, épidémiologie physiopathologie et diagnostic L.FARTOUX

19 EGFR/ HGFR IGF/ TGFa PDGF/ VEGF Survie, prolifération, métastases, immortalisation mTOR Akt PI3K Digestive Diseases and SciencesDigestive Diseases and Sciences/ Feb2014/ GaluppoGaluppo Bouattour/j.lpm Human hepatocarcinogenesis, international journal of oncology, 2013, SHIRAHA P P Ras Mek/Erk Raf PTEN Lipide phosphatase Antagonise PI3K

20 EGFR/ HGFR IGF/ TGFa PDGF Survie, prolifération, métastases, immortalisation PI3K P P Ras Mek/Erk Raf PTEN Antagonise PI3K Levée de l’inhibition Mutations inactivatrices Augmentation des F de croissance Mutation activatrice gènes Ras dans 5% des CHC gènes RAF dans 15% CHC Sous unité catalytique p110α de la PI3Kinase Digestive Diseases and SciencesDigestive Diseases and Sciences/ Feb2014/ GaluppoGaluppo Bouattour/j.lpm Human hepatocarcinogenesis, international journal of oncology, 2013, SHIRAHA Akt mTOR

21 VHB Indirect Hépatite chronique/ Cirrhose Nécrose/Régénération Indirect Hépatite chronique/ Cirrhose Nécrose/Régénération Direct Protéine virale X Direct Protéine virale X Direct Intégration génome viral dans le génome cellulaire Direct Intégration génome viral dans le génome cellulaire ROLE SPECIFIQUE DU VHB

22 VHB Intégration dans le génome 80% des CHC sur VHB VHB Intégration dans le génome 80% des CHC sur VHB Prolifération Surexpression de gènes de contrôle du cycle Situés proximité de la zone d’insertion Par instabilité chromosomique Cancer/radiothérapie /2005/ P.MERLE Sung W-K, Zheng H, Li S, Chen R, Liu X, Li Y, et al. Genome-wide survey of recurrent HBV integration in hepatocellular carcinoma. Nature Genetics 2012;44:765–9. Locus TERT: Reverse transcriptase telomérase Locus MLL4: REACTIVATION TELOMERASE REMODELAGE DE LA CHROMATINE

23 VHB Intégration dans le génome 80% des cas de CHC sur VHB VHB Intégration dans le génome 80% des cas de CHC sur VHB Prolifération Mutagenèse insertionnelle Cancer/radiothérapie /2005/ P.MERLE Sung W-K, Zheng H, Li S, Chen R, Liu X, Li Y, et al. Genome-wide survey of recurrent HBV integration in hepatocellular carcinoma. Nature Genetics 2012;44:765–9. Protéine chimérique Cycline A/VHB: activation constitutive phosphorylation de Rb et croissance cellulaire Ex: insertion Locus Cycline A

24 VHB Intégration dans le génome 80% des cas VHB Intégration dans le génome 80% des cas Avantage de croissance Réarrangements chromosomiques Cancer/radiothérapie /2005/ P.MERLE Sung W-K, Zheng H, Li S, Chen R, Liu X, Li Y, et al. Genome-wide survey of recurrent HBV integration in hepatocellular carcinoma. Nature Genetics 2012;44:765–9. Perte d’hétérozygotie

25 VHB Protéine virale X VHB Protéine virale X Cancer/radiothérapie /2005/ P.MERLE Sung W-K, Zheng H, Li S, Chen R, Liu X, Li Y, et al. Genome-wide survey of recurrent HBV integration in hepatocellular carcinoma. Nature Genetics 2012;44:765–9. Trans-activation ou répression de gènes impliqués dans le cycle cellulaire Activation de voies de signalisation de survie cellulaire -Voie Ras/ Pi3 Akt -Wnt/Bcat -Voie de l’inflammation NfkB Modifications épigénétiques - Dysméthylations - Altération expression des micro ARNs ++

26 Hépatocyte Cellule endothéliale Cellule Kupffer Cellules immunitaires Cellule étoilée Lumière du capillaire Espace de disse Matrice extra-cellulaire rôle majeur des cellules stroma dans la carcinogenèse Role of the Microenvironment in the Pathogenesis and Treatment of Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology 2013 Virginia Hernandez-Gea

27 Agression hépatocytaire: cytokines pro inflammatoires TGFa, IL-8, IGF- 1, TNFa, IL6, AngiogeneseFibroseInflammation PROLIFERATION TUMORALE/ METASTASES Synthèse MEC/Fibrose Modification architecture VEGF PDGF Hypoxie IL 6 TNFa Cytokines Chimiokines F croissance Nécrose/ Régénération Survie Proliferation Modulation des liaisons MEC/hépatocytes: Activation des voie des intégrines

28 Agression hépatocytaire: cytokines pro inflammatoires TGFa, IL-8, IGF- 1, TNFa, IL6, AngiogeneseFibroseInflammation PROLIFERATION TUMORALE/ METASTASES Synthèse MEC/Fibrose Modification architecture VEGF PDGF Hypoxie IL 6 TNFa Cytokines Chimiokines F croissance Nécrose/ Régénération Survie /Proliferation Surproduction MMPs: Métaloprotéinases dans MEC Facilite effraction basale Angiogenese et Métastases

29 LES THERAPIES CIBLEES

30 EGFR/ HGFR Nucleus PP VEGFR/PDGFR hépatocyte Cellule endothéliale Digestive Diseases and SciencesDigestive Diseases and Sciences/ Feb2014/ Roberto GaluppoRoberto Galuppo PP Ras Mek Raf Ras Raf Mek SORAFENIB Ann Surg Oncol (2010)/ Zhu EGF/HGF Proliferation Survie VEGF/PDGF Angiogenese Anti tumoral direct Inhibiteur RASk Antiagiogénique - Anti tyr kinase - Inhib Ras K

31 Pas de traitement de seconde ligne si échappement/intolérance Nexavar

32 Nucleus PP VEGFR/PDGFR Cellule endothéliale Ann Surg Oncol (2010)/ Zhu Angiogenese VEGF Bevacizumab = AVASTIN Sunitinib = SUTENT Sunitinib = SUTENT

33 Nucleus PP EGFR = HER1 Ann Surg Oncol (2010)/ Zhu World J Gastroenterol. Oct2013. Jung Woo Shin Prolifération Survie VEGF/PDGF Ac monoclonal: Cetuximab Erlotinib = TARCEVA Gefinitinib Erlotinib = TARCEVA Gefinitinib P P Cmet=HGFR Tivantinib

34 EGFR/ HGFR Nucleus Prolifération PP HEPATOCYTE mTOR Akt PI3K mTOR Akt PI3K Grabinski et al. Molecular Cancer 2012, 11:85 Ann Surg Oncol (2010) 17:1247–1256. Zhu PP Angiogenese Inhibiteurs mTOR RAD001/Everolimus Sirolimus RAD001/Everolimus Sirolimus RAD001/Everolimus Sirolimus RAD001/Everolimus Sirolimus C ENDOTHELIALE

35 Cycline D Cdk E2F Rb active Rb inactive progression cycle cellulaire PP Pas de phosphorylation de Rb: pas de libération de E2F Human hepatocarcinogenesis, international journal of oncology, 2013, SHIRAHA Inhibiteur de cyclines CDK4/6

36 CHC: mécanisme multifactoriel/multiétapes Thérapies ciblées : NEXAVAR: seul traitement dont l’efficacité est prouvée dans les CHC avancés. Autres molécules prometteuses concernant la voie EGFR/ VEGF/HGF/mToR Nombreuses autres cibles thérapeutiques potentielles. Rôle majeur du microenvironnement à explorer


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