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Plan 1- Cascade cancéreuse 2- Altérations épigénétiques 3- Pathogénie moléculaire 4- Rôle spécifique du VHB 5- Rôle du microenvironnement 6- Cibles thérapeutiques.

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1 Carcinome hépatocellulaire: Cancérogenèse et cibles thérapeutiques Journées DES avril 2014

2 plan 1- Cascade cancéreuse 2- Altérations épigénétiques 3- Pathogénie moléculaire 4- Rôle spécifique du VHB 5- Rôle du microenvironnement 6- Cibles thérapeutiques

3 CHC Etiologies CHC CHC on retrouve surtout les cause de cirrhose; soit
l’hémochromatose Virus hépatite B et C, à l’origine d’une forte incidence du CHC en Asie et en Afrique sub saharienne. Le role direct de l’aflatoxine B, qui est une mycotoxine produite par Aspergillus endémique dans les régions chaudes et humides. Présente dans les céréales et arachides. L’alcool La NASH, en constante augmentation dans les pays industrialisés.

4 Altérations génétiques et épigénétiques
VHC/ VHB OH NASH… CASCADE CANCEREUSE Hépatite chronique Inflammation chronique Régénération VHB Aflatoxine B1 Cirrhose Altération ADN 1: Le CHC survient le plus fréquemment dans un contexte d’inflammation chronique (liée à toutes les causes classiques qu’on connait) associé à des mécanismes de régénération hépatique, puis de cirrhose. Ou les hépatocytes sont des hépatocytes normaux. 2: L’inflammation/ régénération conduit a la survenue d’altération de l’ ADN , 3: Le VHB et Aflatoxine, auront en plus d un role sur l’inflammation, un role direct sur les hépatocytes, sans inflammation nécéssaire , à l’origine d’altération de l ADN. 4 Ainsi, on passera de l’hépatocyte normal, à l’acquisition de modifications géniques et épigéniques, donnant un avantage sélectif, à l’origine d’acquisition de caractéristiques tumorales. Nodule dysplasique Métastases CHC Hépatocyte normal CHC Avantage selectif Altérations génétiques et épigénétiques

5 Anomalies épigénétiques
Erosions télomères Remodelage de la chromatine . Méthylation . Phosphorylation . Acetylation Anomalies génétiques Mutations ponctuelles Gain et perte de segments chromosomiques

6 1. Réactivation des télomérases
Foie normal CHC Télomère: taille critique Réactivation télomérases Un des mécanismes très important de la carcinogenese hépatique: la réactivation des télomérases Les télomères sont des structures qui coiffent et protègent l’extrémité des chromosomes et dont la taille se réduit à chaque division cellulaire. Physiologiquement: A droite de l’image Lorsque le télomère atteint une taille critique, la cellule entre en sénescence, et cela évite l’accumulation de cellules » agées », permet la stabilité du génome. Pathologiquement, dans le foie en cours de carcinogenese, Accumulation d’anomalies génétiques, dont des genes controlant les télomérases, Les télomérases sont des enzymes, réactivées pathologiquement, capable d’allonger de nouveau le télomère: La réactivation de la télomérase entraîne l’immortalisation des cellules Sénescence réplicative Immortalisation EMC Carcinome hépatocellulaire, épidémiologie physiopathologie et diagnostic L.FARTOUX

7 2. Remodelage de la chromatine
Foie normal CHC On observe aussi les processus de remodelage de la chr Genetic and epigenetic analysis in HCC, Oncology 2013, NISHIDA

8 Epigenetique: Remodelage chromatine
Hypométhylation Hyperméthylation Acétylation Désacétylation Altération de l’expression des Micro ARN HDAC Histone désacétylase ARID 1A Acétylation Le remodelage de la chromatine: s’effectue par plusieurs mécanismes , permis par différentes enzymes. Hypo/Hyper méthylation de l’adn Acétylation et désacétylation Et modulation de l’expression par les Micro ARN, qui sont des petites séquences d’arn non codantes qui s’apparient à des ARN messages de gènes cibles, permettant l’extinction de certains pro oncogènes. Dans le CHC, on met en évidence de nombreuses mutations des genes qui controlent l’épigénétique, dont surtout les genes ARID et MLL modulant l’acétylation Et les genes HDAC: histones désacétylases MLL INACTIVATION gènes suppresseurs de tumeur Activation de pro oncogènes Genetic and epigenetic analysis in HCC, Oncology 2013, NISHIDA Emerging Signaling Pathways in Hepatocellular Carcinoma Agrin Moeinia,Liver cacer 2012

9 PATHOGENIE MOLECULAIRE
IGF-2 TGF-a Raf 14% ras Activation des facteurs de croissance et R Activation d’oncogènes Hépatocarcinogenese Inactivation de gènes suppresseurs de tumeur Parlons maintenant le la pathogénie moléculaire et des voies fréquemment altérées dans le CHC Schéma d’introduction : les différentes voies moléculaires altérées dans le CHC et les pourcentages d’atteinte dans les CHC. Lire la diapo PTEN 40% Wnt/Bcat P53 28/42% Rb 15%

10 PATHOGENIE MOLECULAIRE
1: Inactivation de suppresseurs de tumeur P53/Rb Foie sain CHC Un premier mécanisme est l inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs comme p53 et Retinoblastome

11 Progression dans le cycle
Role majeur de p53 dans le contrôle du cycle cellulaire : Gene suppresseur de tumeur Gardien du génome Stabilité cellulaire et génétique Progression dans le cycle Survie/immortalité Réparation ADN P53 P53: est une protéine phare de la régulation cellulaire et du maintien de l’intégrité de la cellule Physiologiquement , il s’agit d’un facteur de transcription , de la famille des supresseurs de tumeur,qui agit comme un frein a main dans le cycle de la cellule. 2 actions principales: Réparation de l’ADN Induction de l’apoptose En cas d’altération de sa fonction (animation): progression dans le cycle cellulaire, perte du role de frein à main Animation: levée du frein à main et progression dans le cycle cellulaire Apoptose  p53 and tumor suppression, Terry Van Dyke, New Eng J Med, 2007;356:79-8

12 Inactivation de p53: Etiologies spécifiques
AFLATOXINE B : Mutation Proteine HBX virale Liaison p53/pas de passage intranucléaire P53 peut etre modulé par l’accumulation d’anomalies génétiques s’accumulant dans les cellules hépatiques à turn over augmenté, mais on peut observer une action Spécifique de 2 facteurs: P53 muté directement par AFLATOXINE B : induit des mutations inactivatrice au niveau du loci du gène Pour le VHB, différentes action du VHB sur le role de p 53: 1: par la protéine virale HBX qui inhibe le passage de p53 dans le noyaux, ne peut donc pas jouer son role de gene supresseur de tumeur Perte de contrôle du cycle cellulaire Survie immortalité  Instabilité chromosomique EMC Carcinome hépatocellulaire, épidémiologie physiopathologie et diagnostic L.FARTOUX

13 Inactivation de la voie de signalisation du Rb
Cdk Cycline D Rb inactivé Rb active E2F Libération E2F P P Une autre voie: la voie du rétinoblastome est souvent mutée Normalment: Rb actif lie E2F ( E2F est un facteur de transcription de gène du cycle cellulaire) donc pas de phosphorylation, pas de libération du facteur de transcription E2F et donc pas de progression dans le cycle cellulaire Pathologiquement:, en cas de signal mutagène sur la voie, quelque soit le niveau d’atteinte de la voie, Rétinoblastome est phosphorylé par le complexe cyclineD/Cdk (cycline kinase):le Rb il est inactivé, il libere donc E2F Il y a Liberation facteurs transcription E2F fixés au complexe Rb/E2F E2F libres activent transcription gènes necessaires à l’entrée en phase S progression cycle cellulaire E2F Human hepatocarcinogenesis, international journal of oncology, 2013, SHIRAHA

14 Inactivation de la voie de signalisation du Rb
Cdk Inactivation du gene de la proteine INK4: inhibant les cycline CDK (4) Inactivé par LOH Hyperméthylation promoteur Cycline D INK4 Rb inactive Rb active E2F P P PHOSPHORYLATION Rb Libération E2F - Mutation directe 15% - Perte heterozygotie 13q : locus Rb 40% Lors de l’incativation de cette voie: plusieurs niveaux d’atteinte possible: 1: Inactivation de Rb directe par mutation 2: Perte de la fonction inhibitrice de INK4 sur cdk (cycline kinase) : donc phosphorylation importante de Rb, ce qui l inactive progression cycle cellulaire E2F Human hepatocarcinogenesis, international journal of oncology, 2013, SHIRAHA

15 2. Activation de pro oncogènes
Voie Wnt/ Bcatenine Foie normal CHC Le second mécanisme est l’activation de pro oncogènes, notamment par activation de la voie Wnt/betacetenine

16 Wnt PHYSIOLOGIQUEMENT Frizzled Axine APC GSK 3β Bcat ACCUMULATION
Serine/thréonine K Bcat ACCUMULATION DEGRADATION Protéasome P Physiologiquement, Le complexe formé de 3 protéines Axine / APC et la sérine thréonine kinaseGSK3B phosphoryle la beta caténine, empêchant ainsi sa transduction dans le noyaux et favorisant sa dégradation par le protéasome Noyau EMC Carcinome hépatocellulaire, épidémiologie physiopathologie et diagnostic L.FARTOUX

17 Croissance cellulaire/ inhibition apoptose
AUGMENTATION expression Wnt Ou Fzd : effet inhibiteur sur le complexe Wnt Frizzled INACTIVATION du complexe Mutation gène axine1 ou 2 Mutation gène APC Axine APC GSK 3β Serine/thréonine K NON Phosphorylée NON dégradée Accumulation Intranucléaire Bcat Muté Mutation gène CTNNB1: gène de la Bcatenine Atteinte a différents niveaux de la voie: à lire Croissance cellulaire/ inhibition apoptose Bcat TCF EMC Carcinome hépatocellulaire, épidémiologie physiopathologie et diagnostic L.FARTOUX

18 4. Voie des facteurs de croissance
Foie normal CHC M+ Les modification génétiques et épigénétiques vont aussi mener à une surproduction de facteurs de croissance à l’origine D’une prolifération des cellules tumorales D’une induction de l’angiogenèse D’une induction du processus d’ invasion tissulaire Prolifération Angiogenèse Invasion tissulaire EMC Carcinome hépatocellulaire, épidémiologie physiopathologie et diagnostic L.FARTOUX

19 Survie, prolifération, métastases, immortalisation
EGFR/ HGFR IGF/ TGFa PDGF/ VEGF P P PTEN Lipide phosphatase Antagonise PI3K PI3K Ras Akt Raf mTOR Mek/Erk Ainsi, Dans les cellules en voie de cancérisation, intervention des voies suivantes Ras/Raf/Mapkinase Et Pi3kinase/ Akt/mTOr: cette voie est régulée par par la PTEN, une lipide phosphatase qui antagonise la voie de signalisation de la PI3Kinase physiologiquement Survie, prolifération, métastases, immortalisation Digestive Diseases and Sciences/ Feb2014/ Galuppo Bouattour/j.lpm Human hepatocarcinogenesis, international journal of oncology, 2013, SHIRAHA

20 Survie, prolifération, métastases, immortalisation
Augmentation des F de croissance EGFR/ HGFR IGF/ TGFa PDGF Mutation activatrice gènes Ras dans 5% des CHC gènes RAF dans 15% CHC P P PTEN Antagonise PI3K PI3K Ras Sous unité catalytique p110α de la PI3Kinase Akt Raf Levée de l’inhibition Mutations inactivatrices mTOR Mek/Erk Ainsi, pathologiquement 1: surproduction de f de croissance et hyperactivation des voies celullaires 2: Mutation activatrice de PTEN: levée de l’inhibition, activation de la voie Pi3/… 3: mutation directe niveau Pi3k 4: Mutation Ras ou raf, moins fréquente Menant a une survie/prolif Survie, prolifération, métastases, immortalisation Digestive Diseases and Sciences/ Feb2014/ Galuppo Bouattour/j.lpm Human hepatocarcinogenesis, international journal of oncology, 2013, SHIRAHA

21 VHB ROLE SPECIFIQUE DU VHB Indirect Hépatite chronique/ Cirrhose
Nécrose/Régénération Le role spécifique du VHB dans l’hépatocarcinogenese: Lire la diapo On va s’interesser plus particulièrement à son role direct Direct Protéine virale X Direct Intégration génome viral dans le génome cellulaire

22 Par instabilité chromosomique
VHB Intégration dans le génome 80% des CHC sur VHB Surexpression de gènes de contrôle du cycle Situés proximité de la zone d’insertion Par instabilité chromosomique Prolifération Locus TERT: Reverse transcriptase telomérase REACTIVATION TELOMERASE Par intégration dans le génome de l’hépatocyte à l’origine d’une instabilité génomique au niveau et à proximité des des sites d’intégration: (ca veut dire que en gros, il y a des sur expressions anarchiques de gènes cellulaires dont les locis sont a proximité de l insertion du génome viral) Créant donc une surexpression des gènes celullaires tels que TERT et MLL4 : qui sont en faveur de la prolifération (Rappel: le TERT, c est la revers transcriptase telomérase, a l origine quand elle est suractivée, d’une immortalité cellulaire comme vu précédemment) ( et la prot MLL4, est une des protéines impliquée dans le remodelage de la chromatine, épigénétique a l origine de la surexpression de prooncogène et de l inhibition d anti onco (la aussi on l’avait vu au débit) Locus MLL4: REMODELAGE DE LA CHROMATINE Cancer/radiothérapie /2005/ P.MERLE Sung W-K, Zheng H, Li S, Chen R, Liu X, Li Y, et al. Genome-wide survey of recurrent HBV integration in hepatocellular carcinoma. Nature Genetics 2012;44:765–9.

23 VHB Intégration dans le génome 80% des cas de CHC sur VHB Mutagenèse insertionnelle Prolifération Ex: insertion Locus Cycline A Insertion au niveau de certains locus clés, et création de protéine chimériques activés constitutivment, et impliqués dans le contrôle du cycle cellulaire Protéine chimérique Cycline A/VHB: activation constitutive phosphorylation de Rb et croissance cellulaire Cancer/radiothérapie /2005/ P.MERLE Sung W-K, Zheng H, Li S, Chen R, Liu X, Li Y, et al. Genome-wide survey of recurrent HBV integration in hepatocellular carcinoma. Nature Genetics 2012;44:765–9.

24 Avantage de croissance
VHB Intégration dans le génome 80% des cas Réarrangements chromosomiques Avantage de croissance Perte d’hétérozygotie L’intégration du VHB est aussi à l’origine de réarrangments chromosomiques , de perte d’hétérozygotie au niveau de gènes clés (vus précédemment) , et avantage de croissance Cancer/radiothérapie /2005/ P.MERLE Sung W-K, Zheng H, Li S, Chen R, Liu X, Li Y, et al. Genome-wide survey of recurrent HBV integration in hepatocellular carcinoma. Nature Genetics 2012;44:765–9.

25 Trans-activation ou répression de gènes impliqués
VHB Protéine virale X Trans-activation ou répression de gènes impliqués dans le cycle cellulaire Activation de voies de signalisation de survie cellulaire Voie Ras/ Pi3 Akt Wnt/Bcat Voie de l’inflammation NfkB Modifications épigénétiques - Dysméthylations - Altération expression des micro ARNs ++ Role spécifique du VHB par la production d’une protéine virale HBX, qui joue de nombeux roles*lire la diapo Cancer/radiothérapie /2005/ P.MERLE Sung W-K, Zheng H, Li S, Chen R, Liu X, Li Y, et al. Genome-wide survey of recurrent HBV integration in hepatocellular carcinoma. Nature Genetics 2012;44:765–9.

26 Role majeur du microenvironnement
Hépatocyte Cellule endothéliale Cellule Kupffer Cellules immunitaires Cellule étoilée Lumière du capillaire Espace de disse Matrice extra-cellulaire Le foie normal est constitué de travées hépatocytaires unicellulaires, séparées par les capillaires sinusoïdes qui drainent le sang de l'espace porte vers la veine centrolobulaire. Entre les travées hépatocytaires et capillaires sinusoïdes : espace de Disse. On y retrouve: Les composant de la MEC Les cellules de Kupffer Cellules étoilées rôle majeur des cellules stroma dans la carcinogenèse Role of the Microenvironment in the Pathogenesis and Treatment of Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology 2013 Virginia Hernandez-Gea

27 PROLIFERATION TUMORALE/ METASTASES
Agression hépatocytaire: cytokines pro inflammatoires TGFa, IL-8, IGF-1, TNFa, IL6, Nécrose/ Régénération Survie Proliferation Synthèse MEC/Fibrose Modification architecture Modulation des liaisons MEC/hépatocytes: Activation des voie des intégrines IL 6 TNFa Cytokines Chimiokines F croissance Hypoxie La diapo est longue mais je pense que c est important Animation +++ 1; En cas d’agression au niveau des hépatocytes (hépatite aigue/chronique), les hépatocytes produisent des médiateurs de l’inflammation cytokines, TNFa, chimiokines… 2. Ces médiateurs vont activer les cellules du microenvironnement , c’est-à-dire surtout les cellules de Kupffer et cellules étoilées. Activées, ces cellules vont Synthèse de nombreux médiateurs de l’inflammation, notamment IL6, chimiokines et facteurs de croissance Action sur les hépatocytes en stimulant leur régénération et leur survie B. Les cellules stromales (Kupffer et étoilées) vont aussi stimuler l’angiogenèse par sécrétion f de croissance comme VEGF/ PDGF C. Les celulles étoilées, vont etre à l’origine de synthèse de MEC et de la fibrose D. La fibroses, et le réarrangement architectural du foie, va etre a l’origine d’une hypoxie qui favorisera le processus d’angiogenese D’une altération des liaisons des composants de la MEC/ et avec les hépatocytes: activant (entre autre) la voie des intégrines, a l’origine d’une survie prolifération des hépatocytes VEGF PDGF Angiogenese Inflammation Fibrose PROLIFERATION TUMORALE/ METASTASES

28 PROLIFERATION TUMORALE/ METASTASES
TGFa, IL-8, IGF-1, TNFa, IL6, Agression hépatocytaire: cytokines pro inflammatoires Nécrose/ Régénération Survie /Proliferation Surproduction MMPs: Métaloprotéinases dans MEC Synthèse MEC/Fibrose Modification architecture Facilite effraction basale Angiogenese et Métastases IL 6 TNFa Cytokines Chimiokines F croissance Hypoxie La fibrose / modulations architecturales et l’hyperproduction de la MEC Vont provoquer une surproduction de Métaloprotéinases dans la MEC. Ces Métaloprotéinases (en surnombre dans le foie inflammé) ont un role fondamental dans l’invasion métastatique en facilitant l’effraction de la mb basale. VEGF PDGF Angiogenese Inflammation Fibrose PROLIFERATION TUMORALE/ METASTASES

29 LES THERAPIES CIBLEES

30 SORAFENIB/ NEXAVAR Cellule endothéliale hépatocyte VEGFR/PDGFR
EGFR/ HGFR P P P P Anti tumoral direct Inhibiteur RASk Ras Ras Antiagiogénique - Anti tyr kinase - Inhib Ras K Raf SORAFENIB Raf Comme on l’ a vu, plusieurs voies agissent sur la proliferation et l’angiogenese. Les thérapies ciblées vont s’interesser à inhiber certaines voies spécifiques de la proliferation et de l’angiogenese. La star: le SORAFENIB ( Nexavar) : anti angiogenique et action antitumorale directe Inhibition de la Ras kinase: action antitumorale directe Activité anti tyrosinekinase des recepteurs VEGFR/ PDGFR couplée à action anti Ras kinase: Action antiangiogenique Mek Mek EGF/HGF Proliferation Survie Nucleus Nucleus Angiogenese VEGF/PDGF Digestive Diseases and Sciences/ Feb2014/ Roberto Galuppo Ann Surg Oncol (2010)/ Zhu

31 Nexavar Intronisé par l’essai SHARP
Pas de traitement de seconde ligne si échappement/intolérance Nexavar 2. Il s agit de la 1ere thérapie ciblée à avoir AMM dans le CHC, suite à l’etude SHARP en 2008, montrait une médiane de survie augmentée , 10,7 mois dans le groupe Nexavar VS 7,9 groupe placebo Mais il n’existe pas actuellement de traitement de seconde ligne pour les patients échappant au ttt par Nexavar ou intolérants. D’où l’importance de la recherche concernant de nouvelles thérapies ciblées… antiangio et antitumoraux directs.

32 LES AUTRES ANTI ANGIOGENIQUES
VEGF Bevacizumab = AVASTIN Cellule endothéliale VEGFR/PDGFR Sunitinib = SUTENT P P Les autres ttt antiangiogéniques à l’étude dans le CHC: Ac monoclonal dirigés contre le VEGF: le BEVACIZUMAB , de son petit nom l AVASTIN  2. Sutent: inhib de l’activité thyr kinase du VEGF recepteur et PDGF recepteur: Nucleus Angiogenese Ann Surg Oncol (2010)/ Zhu

33 Autres thérapies ciblées
Ac monoclonal: Cetuximab Cmet=HGFR Tivantinib EGFR = HER1 P P P P Erlotinib = TARCEVA Gefinitinib Inhibiteur de l’activité tyrosine kinase de EGFR (aussi appelé HER ): l’erlotinib , 2. Ac monoclonal anti EGFR: cetuximab/ panatinumab: bloque le recepteur EGFR 3. Tivantinib: inhib de l’activité thyrosine kinase de Cmet (récepteur de HGFligand) Nucleus Prolifération Survie VEGF/PDGF Ann Surg Oncol (2010)/ Zhu World J Gastroenterol. Oct2013. Jung Woo Shin

34 Inhibiteurs mTOR HEPATOCYTE C ENDOTHELIALE EGFR/ HGFR P P P P Nucleus
PI3K PI3K Akt RAD001/Everolimus Sirolimus Akt RAD001/Everolimus Sirolimus mTOR Inhibition de la voie mTOR est aussi possible, et utilisée dans d’autres cancer, En cours d’évaluation pour le CHC, pour l’everolimus ou le sirolimus par exemple Aurait aussi une double action antitumorale directe et antiangiogénique mTOR Nucleus Nucleus Prolifération Angiogenese Grabinski et al. Molecular Cancer 2012, 11:85 Ann Surg Oncol (2010) 17:1247– Zhu

35 Inhibition de la Voie du Retinoblastome
Cdk Inhibiteur de cyclines CDK4/6 Cycline D Pas de phosphorylation de Rb: pas de libération de E2F Rb inactive Rb active E2F P P progression cycle cellulaire E2F Human hepatocarcinogenesis, international journal of oncology, 2013, SHIRAHA

36 Conclusion CHC: mécanisme multifactoriel/multiétapes Thérapies ciblées : NEXAVAR: seul traitement dont l’efficacité est prouvée dans les CHC avancés. Autres molécules prometteuses concernant la voie EGFR/ VEGF/HGF/mToR Nombreuses autres cibles thérapeutiques potentielles. Rôle majeur du microenvironnement à explorer


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