L’effet incrétine GLP-1 - inhibiteur DPP-4

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1 L’effet incrétine GLP-1 - inhibiteur DPP-4

2 Agents thérapeutiques conventionnels dans le traitement du diabète de type 2
Insuline Diététique, Exercice Metformine Glitazones Inh. Gluc. Insulino- sécrétion Insulino- résistance Sulfamides Glinides Hyperglycémie

3 Définition des incrétines
« Gut derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion » IN. CRE. TIN. Intestine Secretion Insulin GIP GLP-1 Hormones dont la sécrétion intestinale est stimulée par la prise alimentaire Potentialisent l’effet du glucose sur la sécrétion d’insuline Creutzfeld. Diabetologia. 1985;28:5645.

4 Effets du GLP-1 chez l’homme
Stimulation de la satiété et diminution de l’appétit 1 ➜ perte de poids  Charge de travail des cellules ß Sécrétion de GLP-1 lors de la prise alimentaire  réponse cellules ß Cellules alpha : sécrétion postprandiale de glucagon 2 Foie :  Glucagon diminuant la production hépatique de glucose 2 Cellules bêta : augmentation de la sécrétion d’insuline glucose-dépendante 4 Estomac : Ralentissement de la vidange gastrique 3 1 Adapté de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: ; 2 Adapté de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: ; 3 Adapté de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; 4 Adapté de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

5 L’effet incrétine est principalement lié au GLP-1

6 La sécrétion de GLP-1 est déficiente chez le diabétique de type 2
Conséquences : 1ère phase de l’insulinosécrétion retardée 2ème phase de l’insulinosécrétion diminuée Sécrétion postprandiale excessive de glucagon Accélération de la vidange gastrique Régulation défectueuse de l’appétit

7 GLP-1 : Sécrétion et inactivation
Repas mixte Sécrétion intestinale de GLP-1 t½ = 1 à 2 min GLP-1 (9-36) inactive (>80% du pool) GLP-1 (7-36) active Adapté de Deacon CF, et al. Diabetes. Sep 1995;44(9):

8 Thérapeutiques utilisant les propriétés du GLP-1
Repas mixte Sécrétion intestinale de GLP-1 Produits prolongeant l’activité du GLP-1 endogène GLP-1 (7-36) active Agonistes des récepteurs au GLP-1 (injection sous-cutanée) GLP-1 (9-36) inactive (>80% du pool) Adapté de Deacon CF, et al. Diabetes. Sep 1995;44(9): 8

9 Thérapeutiques utilisant les propriétés du GLP-1
Médicaments qui prolongent l’activité du GLP-1 endogène Inhibiteurs de la DPP-4 Vildagliptine Sitagliptine ...

10 Galvus® : vildagliptine
Galvus® est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 : En bithérapie orale, en association avec : - la metformine, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant malgré une dose maximale tolérée de metformine en monothérapie, à la posologie de 1 cp matin et soir - un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant malgré une dose maximale tolérée de sulfamide hypoglycémiant, et pour lesquels la metformine n’est pas appropriée en raison d’une intolérance ou d’une contre-indication, à la posologie de 1 cp le matin - une thiazolidinedione, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant et pour lesquels l’utilisation d’une thiazolidinedione est appropriée, à la posologie de 1 cp matin et soir.

11 FOCUS VILDAGLIPTINE

12 Les études du dossier d’AMM Galvus®
Addition à la metformine Addition à un sulfamide Addition à une thiazolidinédione

13 Etude en addition à la metformine
“Effects of Vildagliptin on Glucose Control Over 24 Weeks in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Metformin” Bosi E et al, Diabetes Care 2007; 30: Rapport d’étude LAF , Dossier d’AMM

14 LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.
Méthodologie Etude multicentrique randomisée : en double aveugle et en groupes parallèles comparant l’effet de 24 semaines de traitement avec vildagliptine (50mg 1 ou 2 fois par jour) au placebo en addition à la metformine à la dose maximale tolérée, chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie (HbA1c 7,5% - 11%) 544 patients ont été randomisés pour recevoir : 50mg de vildagliptine par jour (n=177), 50mg de vildagliptine 2 fois par jour (n=185), le placebo (n=182)  toujours associé à la metformine (dose > 1500mg) La vildagliptine 50mg une fois par jour en association à la metformine n’a pas l’AMM, les résultats ne sont donc pas présentés LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.

15 Population à l’inclusion et critères d’efficacité
A l’inclusion : Dose moyenne de metformine : 2,1 g/j Durée moyenne du traitement par metformine 17,2 mois Durée moyenne du diabète 6,2 ans, HbA1c moyenne : 8,3% Age moyen 54,2 ans, IMC 32,8 kg/m² Critère primaire : variation de l’HbA1c moyenne par rapport à l’état initial Principaux critères secondaires : variation du poids corporel, glycémie à jeun, glycémie post-prandiale, paramètre de la fonction β cellulaire et de l’insulinorésistance, taux de répondeurs, taux de lipides à jeun LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.

16 LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.
Critère principal : variation de l’HbA1c à 24 semaines Réduction de l’HbA1c -1,1% IC à 95% [-1,4 ; -0.8 ] Dose moyenne de metformine 2,1 g/j depuis 17,2 mois N = 544 (416 en ITT) (vilda 50 mg n= 177) 7,0 7,5 8,0 8,5 p <0,001  –1,1 % HbA1c (%) Semaines -8 -4 4 8 12 16 20 24 placebo + metformine – population en ITT n = 130 – HbA1c initiale = 8.3% ± 0.9% vildagliptine 50 mg x2 + metformine – population en ITT n = 143 – HbA1c initiale = 8.4% ± 0.1% LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.

17 Glycémie Post-Prandiale à 2h
Evaluation des principaux critères secondaires Réduction significative de la glycémie à jeun et de la glycémie post-prandiale Glycémie à Jeun Glycémie Post-Prandiale à 2h Moyenne Baseline : ,79 g/l ,76 g/l Moyenne Baseline : ,35 g/l ,42 g/l Moyenne ajustée (g/L) Moyenne ajustée (g/L) P <0,001  – 0,30 g/l P <0,001 – 0,41 g/l placebo + metformine (n= 130) placebo + metformine (n= 54) vildagliptine 50 mg x2 + metformine (n =143) vildagliptine 50 mg x2 + metformine (n =57) IC à 95% [-0.4 ; - 0.2] IC à 95% [- 0,6 ; - 0.2] Facteur de conversion : 1g/l = 5,6 mmol/l LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.

18 LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.
Evaluation des principaux critères secondaires Augmentation significative de la fonction  après un repas-test Fonction β Cellulaire Moyenne Baseline : ,3 pmol/min/m²/mmol/L 0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 7,3 P <0.001 – 5,7 pmol/min/m² Δ AUC 0-2h ISR/glucose Variation ajustée 1,6 ~ 30 % de la population ITT a bénéficié d’un repas test placebo + metformine (n= 54) IC à 95 % [3.3 ; 8.0] vildagliptine 50 mg x2 + metformine (n =56) LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.

19 LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.
Evaluation des principaux critères secondaires Aucune variation de poids significative avec la vildagliptine Moyenne Baseline : kg ,7 kg 0.5 P <0,001 0.0 0,2 -1,0 Variation ajustée du poids vs base (kg) -0.5 -1.0 -1.5 placebo + metformine (n= 130) vildagliptine 50 mg x2 + metformine (n =143) IC à 95% [0.51 ; 1.97] LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.

20 LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.
Evaluation des principaux critères secondaires Neutralité sur les paramètres lipidiques (population ITT) TG TC LDL-C HDL-C 25,0 p = 0,052 p = 0,081 p = 0,730 p = 0,338 19,3 20,0 15,0 Modifications ajustées vs base (%) 10,0 4,8 5,0 1,7 1,9 1.9 0,7 0,2 0,0 -1,6 -5,0 placebo + metformine (n= 128) vildagliptine 50 mg x2 + metformine (n = 141) LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.

21 Tolérance générale de l’association vildagliptine + metformine
Placebo + metformine n= 181 Galvus® 50 mg x2 + metformine n = 183 Tous événements indésirables 115 (63.5%) 119 (65%) EI Graves 8 (4.4%) 5 (2.7%) Arrêt traitement 4 (2.2%) EI les plus fréquents Désordres gastro-intestinaux 33 (18.2%) 27 (14.8%) Infections VAS 16 (8.8%) 14 (7.7%) Rhinopharyngite 13 (7.2%) 11 (6%) Vertiges 7 (3.9%) Céphalées 6 (3.3%) 7 (3.8%) Tremblements 2 (1,1%) Nausées 9 (5.0%) Hypoglycémies Patient avec au moins un événement 1 (0.6%) 1 (0.5%) Patient avec événement hypoglycémique sévère LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.

22 EI Graves Placebo + metformine n= 181
Galvus® 50 mg x2 + metformine n = 183 Tous EI graves 8 (4.4%) 5 (2.7%) Angor 0 (0.0%) 1 (0.5%) Déshydratation Diarrhée Ischémie myocardique Ischémie périphérique Infection urinaire Angor instable 1 (0.6%) Néoplasme osseux Maladie coronaire Occlusion coronaire Inversion onde T Hémorragie oculaire Carcinome squameux des cellules de la peau Accident ischémique transitoire Leiomyome utérin LAF2303, Bosi E et al, Diabetes Care 2007;30:890-5.

23 L’association vildagliptine + metformine Conclusions de l’étude Bosi
Réduction de l’HbA1c -1,1 % vs placebo (p<0,001) Aucune hypoglycémie sévère observée et l’incidence des hypoglycémies légères est faible et similaire au placebo Aucune variation pondérale Pas de majoration des effets digestifs de la metformine Pas de perturbation des paramètres lipidiques Bosi E et al, Diabetes Care 2007; 30:

24 Etude en addition à un sulfamide
“Effects of Vildagliptin on Glucose Control in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With a Sulphonylurea” Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008 Rapport d’étude LAF , Dossier d’AMM

25 Méthodologie Etude multicentrique randomisée :
en double aveugle et en groupes parallèles comparant l’effet de 24 semaines de traitement avec vildagliptine (50 mg 1 ou 2 fois par jour) au placebo en addition au glimepiride 4 mg par jour, chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par le glimepiride en monothérapie (HbA1c 7,5% - 11%) 515 patients ont été randomisés pour recevoir : 50mg de vildagliptine par jour (n=170), 50mg de vildagliptine 2 fois par jour (n=169), le placebo (n=176) associé au glimepiride 4 mg par jour La vildagliptine 50mg deux fois par jour en association à un sulfamide n’a pas l’AMM, les résultats ne sont donc pas présentés. Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008

26 Population à l’inclusion et critères d’efficacité
A l’inclusion : Dose de glimepiride : 4 mg/j Durée moyenne du traitement par glimepiride 4 ans Durée moyenne du diabète 7,1 ans, HbA1c moyenne 8,5% Age moyen 58,2 ans, IMC 31,3 kg/m² Critère primaire : variation de l’HbA1c moyenne par rapport à l’état initial Principaux critères secondaires : variation du poids corporel, glycémie à jeun, glycémie post-prandiale, paramètre de la fonction β cellulaire, taux de lipides à jeun Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008

27 Critère principal : variation de l’HbA1c à 24 semaines Réduction de l’HbA1c -0,64% IC à 95% [-0,9 ; -0,39] 7.5 8.0 8.5 9.0 P <0,001  -0,64 % HbA1c (%) Temps (sem) -8 -4 4 8 12 16 20 24 placebo + glimepiride 4mg – population en ITT n = 144 – HbA1c initiale = 8,5% ± 0,1 vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg – population en ITT n = 132 – HbA1c initiale = 8,5% ± 0,1 Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008

28 Glycémie Post-Prandiale à 2h
Evaluation des principaux critères secondaires Réduction de la glycémie à jeun et de la glycémie post-prandiale Glycémie à Jeun Glycémie Post-Prandiale à 2h Moyenne Baseline : ,84 g/l ,88 g/l Moyenne Baseline : ,03 g/l ,17 g/l Moyenne ajustée (g/L) Moyenne ajustée (g/L) P = 0,12  -0,1 g/l P =0,008  – 0,20 g/l placebo + glimepiride 4mg – population en ITT n = 144 placebo + glimepiride 4mg – n = 23 vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg – population en ITT n = 132 vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg – n = 21 IC à 95% [-0,2 ; -0,02] IC à 95% [-0,46 ; - 0,08] Facteur de conversion : 1g/l = 5.6 mmol/l Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008

29 Evaluation des principaux critères secondaires Augmentation significative de la fonction  après un repas-test Fonction β Cellulaire Moyenne Baseline : , ,5 pmol/min/m²/mmol/L -4.0 - 2.0 0.0 2.0 4.0 10.0 2,9 P =0,024  4,1 pmol/min/m² Δ AUC 0-2h ISR/glucose Variation ajustée -1,2 placebo + glimepiride 4mg – n = 23 IC à 95% [0,57 ; 7,63] vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg – n = 20 Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008

30 Evaluation des principaux critères secondaires Aucune variation de poids significative avec la vildagliptine Prise de poids Moyenne Baseline : ,4 kg ,5 kg 0.4 0.0 - 0,4 -0,1 Variation ajustée du poids vs base (kg) -0.4 P = 0,409  0,31 kg -0.8 -1.2 placebo + glimepiride 4 mg – population en ITT n = 144 vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg – population en ITT n = 132 IC à 95% [-0,42; 1,04] Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008

31 Evaluation des principaux critères secondaires Paramètres lipidiques (population ITT)
25,0 20,0 TG TC LDL-C1 HDL-C 15,0 Modifications ajustées vs base (%) p = 0,695 p = 0,334 p = 0,486 p = 0,286 10,0 5,0 2,90 3,01 2,27 1,51 0,9 0,83 0,46 0,0 -0,33 -5,0 placebo + glimepiride 4 mg – population en ITT n = 131 – 1 n = 125 vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg – population en ITT n = n = 131 Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008

32 Tolérance générale de l’association vildagliptine + glimepiride
Placebo + glimepiride 4mg n= 176 Vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg n =170 Tous événements indésirables 113 (64.2%) 114 (67.1%) EI Graves 9 (5.1%) 5 (2.9%) Arrêt traitement 3 (1.7%) 4 (2.4%) EI les plus fréquents Asthénie 4 (2.3%) 14 (8.2%) Vertiges 7 (4.0%) 15 (8.8%) Céphalées 4 (2.3%) 7 (4.1%) Tremblements 5 (2.8%) 12 (7.1%) Rhinopharyngites 8 (4.7%) Constipation Grippe Vomissements Insomnies 13 (7.4%) 6 (3.4%) 8 (4.5%) 2 (1.2%) 1 (0.6%) Hypoglycémies Patient avec au moins un événement Patient avec événement hypoglycémique sévère Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008

33 EI Graves Placebo + glimepiride 4mg n= 176
Vildagliptine 50mg + glimepiride 4mg n = 170 Tous EI graves 9 (5.1%) 5 (2.9%) Douleur dans la poitrine 1 (0.6%) 0 (0.0%) Carcinome basocellulaire 2 (1.2%) Kératose actinique Infarctus du myocarde Fracture des os de la face Abcès abdominal Bronchopneumonie Insuffisance cardiaque congestive Cholelithiase Maladie coronaire Pancréatite Hypoglycémie Grippe Cancer de la prostate Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008

34 Conclusion sur l’étude Garber
Galvus® 50mg améliore le contrôle glycémique chez des diabétiques de type 2 non contrôlés par un SU en monothérapie (réduction de l’HbA1c -0,64% vs placebo p<0,001) Galvus® 50mg n’entraîne pas de prise de poids Aucune hypoglycémie sévère observée Pas de perturbation des paramètre lipidiques Garber AJ et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008

35 Etude en addition à une glitazone
“Vildagliptin in combination with pioglitazone improves Glycaemic Control in Patients With Type 2 Diabetes failing thiazolidinedione monotherapy : a randomized, placebo-controlled study” Garber AJ, et al. Diabetes Obesity and Metabolism 2007; 9: Rapport d’étude LAF , Dossier d’AMM

36 Méthodologie Etude multicentrique randomisée :
en double aveugle et en groupes parallèles comparant l’effet de 24 semaines de traitement avec vildagliptine (50 mg 1 ou 2 fois par jour) au placebo en addition à la pioglitazone, chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par la pioglitazone en monothérapie (HbA1c 7,5% - 11%) 463 patients ont été randomisés pour recevoir : 50mg de vildagliptine 1 fois par jour (n=147), 50mg de vildagliptine 2 fois par jour (n=158), le placebo (n=158)  toujours associé à la pioglitazone 45 mg par jour La vildagliptine 50mg une fois par jour en association à une glitazone n’a pas l’AMM, les résultats ne sont donc pas présentés Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9:

37 Population à l’inclusion et critères d’efficacité
A l’inclusion : Dose de pioglitazone : 45 mg/j Durée moyenne du traitement par pioglitazone : 15 à 17 mois Durée moyenne du diabète 4,7 ans, HbA1c moyenne : 8,7% Age moyen 54 ans, IMC 32,4 kg/m² Critère primaire : variation de l’HbA1c moyenne par rapport à l’état initial Principaux critères secondaires : variation du poids corporel, glycémie à jeun, glycémie post-prandiale, paramètre de la fonction β cellulaire et de l’insulinorésistance, taux de répondeurs, taux de lipides à jeun Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9:

38 Critère principal : variation de l’HbA1c à 24 semaines Réduction de l’HbA1c -0,7 % IC à 95% [-0,94 ; -0,40] 9 . HbA1c initiale = 8,7% ± 0,1 8 . 8 8 . 6 8 . 4 8 . 2 HbA1c (%) 8 . P <0,001  -0,7% 7 . 8 7 . 6 7 . 4 - 4 4 8 1 2 1 6 2 2 4 Temps (sem) placebo + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 138 vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 136 Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9:

39 Glycémie Post-Prandiale à 2h
Evaluation des principaux critères secondaires Réduction significative de la glycémie à jeun et de la glycémie post-prandiale Glycémie à Jeun Glycémie Post-Prandiale à 2h Moyenne Baseline : ,79 g/l ,78 g/l Moyenne Baseline : ,53 g/l ,55 g/l Variation ajustée (g/L) Variation ajustée (g/L) P < 0,025  0,12 g/l P = 0,008  0,34 g/l placebo + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 138 placebo + pioglitazone 45mg – n = 42 vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 136 vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg – n= 49 IC à 95% [-0,22; - 0,01] IC à 95% [-0,58 ; - 0,09] Facteur de conversion : 1g/l = 5,6 mmol/l Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9:

40 Evaluation des principaux critères secondaires Augmentation significative de la fonction  après un repas-test Fonction β Cellulaire Moyenne Baseline : , ,1 pmol/min/m²/mmol/L 0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 P = 0 002  4,93 pmol/min/m² 7,0 Δ AUC 0-2h ISR/glucose Variation ajustée ~ 35 % de la population ITT a bénéficié d’un repas test 2 placebo + pioglitazone 45mg (n=42) IC à 95% [1,92 – 7,95] vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg (n=49) Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9:

41 Evaluation des principaux critères secondaires Variations pondérales
Moyenne Baseline : ,2 kg ,16 kg 3.0  1,3 kg P= 0,003 2,7 2.0 1,4 1.0 Variation ajustée du poids vs base (kg) 0.0 placebo + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 138 vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg– population en ITT n = 136 IC à 95% [0,43; 2,14] Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9:

42 Evaluation des principaux critères secondaires Neutralité sur les paramètres lipidiques (population ITT) 25,0 20,0 TG TC LDL-C1 HDL-C 15,0 Modifications ajustées vs base (%) p = 0,452 p = 0,431 p = 0,376 p = 0,080 10,0 4,25 5,0 3,6 1,40 0,35 0,0 -0,2 - 0,84 -2,34 -2,20 -5,0 placebo + pioglitazone 45mg – population en ITT n = 136 – 1 n = 129 vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg – population en ITT n = n = 129 Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9:

43 Tolérance générale de l’association vildagliptine + pioglitazone
Placebo + pioglitazone 45mg n= 144 Vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg n = 132 Tous événements indésirables 77 (48.7%) 79 (50%) EI Graves 9 (5.7%) 2 (1.3%) Arrêt traitement 4 (2.5 %) 5 (3.2 %) EI les plus fréquents Oedèmes périphériques 4 (2.5%) 11 (7.0%) Arthralgies 8 (5.1%) Infections urinaires Asthénie 5 (3.2%) Céphalées 4 (2.5%) Hypoglycémies Patient avec au moins un événement 3 (1.9%) 1 (0.6%) Patient avec événement hypoglycémique sévère Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9:

44 EI Graves Tous EI graves 9 (5.7%) 2 (1.3%)
Placebo + pioglitazone 45mg n= 158 Vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg n = 158 Tous EI graves 9 (5.7%) 2 (1.3%) Contusion 0 (0.0%) 1 (0.6%) Fracture de la machoire Infarctus du myocarde Fracture des verterbres Angor Fracture du genou Carcinome baso cellulaires Insuffisance cardiaque congestive Douleur dans la poitrine Cholecystite aigue Maladie coronaire Déshydratation Acido-cétose diabétique Vertiges Dyspnée Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9:

45 EI Graves Placebo + pioglitazone 45mg n= 158
Vildagliptine 50mg x2 + pioglitazone 45mg n = 158 Hyperglycémie 1 (0.6%) 0 (0.0%) Troubles métaboliques Nausée Ostéomyélite Polydipsie Polyurie Ulcer cutané Accident ischémique transitoire Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9:

46 Conclusion sur l’étude Garber
Galvus® 50mg x2 améliore le contrôle glycémique chez des diabétiques de type 2 non contrôlés par la pioglitazone 45mg en monothérapie Réduction de l’HbA1c de -0,7% vs placebo (p < 0,001) Galvus® 50mg x2 n’entraîne pas d’augmentation d’hypoglycémie Pas de perturbation des paramètres lipidiques Garber AJ, Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9:

47 Etudes vildagliptine versus comparateurs actifs

48 Etude vildagliptine vs pioglitazone en addition à la metformine
“Efficacy and tolerability of vildagliptin vs. pioglitazone when added to metformin: a 24-week, randomized, double-blind study” Bolli G et al. Diabetes Obesity and Metabolism 2007 2008; 10: 82-90

49 Bolli G et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2007
Méthodologie Etude multicentrique randomisée de non infériorité : en double aveugle et en groupes parallèles comparant l’effet de 24 semaines de traitement avec vildagliptine (50mg 2 fois par jour) à la pioglitazone (à la dose non optimale de 30mg/j) en addition à la metformine à la dose maximale tolérée, chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie (HbA1c 7,5% - 11%) 576 patients ont été randomisés pour recevoir : 50mg de vildagliptine 2 fois par jour (n=295), 30mg de pioglitazone par jour en dose de départ (n=281) (dose non optimale)  toujours associé à la metformine (dose > 1500mg) Note: les patients étaient traités par metformine depuis au moins 3 mois et à dose stable ≥ 1,5 g/j depuis un minimum de 4 semaines Bolli G et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2007

50 Population à l’inclusion et critères d’efficacité
A l’inclusion : Dose moyenne de metformine : 2,0 g/j Durée moyenne de traitement par metformine : 42,4 et 44,3 mois Durée moyenne du diabète 6,4 ans, HbA1c moyenne : 8,4% Age moyen 57 ans, IMC 32,1 kg/m² Critère primaire : variation de l’HbA1c moyenne par rapport à l’état initial Les marges prédéfinies de non infériorité étaient de -0,4% et -0,5%. Principaux critères secondaires : variation du poids corporel, glycémie à jeun, taux de répondeurs, taux de lipides à jeun, tolérance, nombre d’hypoglycémies Bolli G et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2007

51 Efficacité sur l’HbA1c : non infériorité vs pioglitazone après 24 semaines de traitement (en addition à la metformine) TOTAL (Valeurs de Base ~8.4%) n 264* 246* vildagliptine 100 mg/j + metformine n=246 (population per protocole) pioglitazone jusqu'à 30 mg/j (dose non optimale) + metformine. n=246 (population per protocole) Variation d’HbA1c par rapport aux valeurs basales à 24 sem (%) -1 -0,88 ±0,05 -0,98 ±0,06 Non-inférieur Δ -0,1± 0,08% IC à 95% [-0,05 ; -0,26%] -2 vildagliptine 50 mg x2 + metformine * population per protocole pioglitazone jusqu’à 30 mg/j (dose non optimale) + metformine Bolli G et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2007

52 Profil de tolérance : vildagliptine en addition à la metformine
Vildagliptine 50mg x2 + metformine (n = 295) Pioglitazone 30mg + metformine (n = 280) Tout EI 177 (60.0%) 158 (56.4%) EI sévère 6 (2.0%) 13 (4.6%) Arrêt pour cause d’EI 9 (3.1%) 9 (3.2%) Hypoglycémie 1 (0.3%) 0 (0.0%) Oedème périphérique 26 (8,8%) 17 (6,1%) Maux de tête 16 (5,4%) 14 (5,0%) Étourdissements 14 (4,7%) 7 (2,5%) Nasopharyngites 12 (4,1%) 13 (4,6%) Douleurs dorsales 10 (3,4%) 3 (1,1%) Diarrhées 8 (2,9%) Constipation 9 (3,1%) Toux 4 (1,4%) 10 (3,6%) Décès 0 (0,0%) Bolli G et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2007

53 Critères secondaires (1)
Réduction significative du poids par rapport à l’association glitazone + metformine : +1,9 kg pour le groupe pioglitazone versus +0,3 kg pour le groupe vildagliptine ; p < 0,001 Aucune différence sur le pourcentage de patients avec un taux d’HbA1c ≤ 6,5% à 24 semaines n’a été observée entre les traitements Glycémie à jeun : la non infériorité de l’association vildagliptine + metformine par rapport à l’association pioglitazone + metformine n’a pas été établie : -2,1 ± 0,1 mmol/L dans le groupe pioglitazone vs -1,4 ± 0,1 mmol/L dans le groupe vildagliptine. La différence entre les 2 groupes était de 0,7 ± 0,2 ; IC 95% [0,3 ; 1,1] avec une marge prédéfinie de 0,6 mmol/L Nombre d’hypoglycémies rapportées : 1 patient sous vildagliptine (ayant eu 3 épisodes d’hypoglycémies) (0,3 %) vs 0 ; p = ns Réduction significative du taux de cholestérol total par rapport à l’association glitazone + metformine : -3,4 ± 1,0% pour le groupe vildagliptine (4,8 ± 1,0 mmol/L à l’inclusion) vs +3,5 ± 1,0% pour le groupe pioglitazone (5,0 ± 1,0 mmol/L à l’inclusion) ; p < 0,001 Bolli G et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2007

54 Critères secondaires (2)
Réduction significative du taux de LDL-c par rapport à l’association glitazone + metformine : - 2,3 ± 1,7% pour le groupe vildagliptine (2,6 ± 0,1 mmol/L à l’inclusion) vs +7,9 ± 1,0% pour le groupe pioglitazone (2,7 ± 0,1 mmol/L à l’inclusion) ; p < 0,001 Réduction significative du taux de non HDL-c par rapport à l’association glitazone + metformine : - 3,7 ± 1,3% pour le groupe vildagliptine (3,6 ± 0,1 mmol/L à l’inclusion) vs +1,1 ± 1,4% pour le groupe pioglitazone (3,8 ± 0,1 mmol/L à l’inclusion) ; p = 0,01 Augmentation significative du taux de HDL-c par rapport à l’association vildagliptine + metformine : +15,0 ± 1,2% pour le groupe pioglitazone (1,2 ± 0,0 mmol/L à l’inclusion) vs +1,3 ± 1,1% pour le groupe vildagliptine (1,2 ± 0,0 mmol/L à l’inclusion) ; p < 0,001 Réduction significative du taux de triglycérides par rapport à l’association vildagliptine + metformine : -10,2 ± 2,3% pour le groupe pioglitazone (2,5 ± 0,1 mmol/L à l’inclusion) vs -0,8 ± 2,3% pour le groupe vildagliptine (2,4 ± 0,1 mmol/L à l’inclusion) ; p = 0,004 Bolli G et al.Diabetes Obesity and Metabolism 2007

55 Etude de comparaison directe vildagliptine + metformine
vs glimepiride + metformine “Fifty-two-week efficacy and safety of vildagliptin vs. glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy” Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166

56 Méthodologie Etude multicentrique randomisée de non infériorité :
en double aveugle et en groupes parallèles comparant l’effet de 52 semaines de traitement avec vildagliptine (50mg 2 fois par jour) au glimepiride en addition à la metformine à la dose maximale tolérée, chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie (HbA1c 6,5% - 8,5%) 2789 patients ont été randomisés pour recevoir : 50mg de vildagliptine 2 fois par jour (n=1396), 2mg de glimepiride par jour en dose de départ jusqu’à 6mg/j (n=1393)  toujours associé à la metformine (dose > 1500mg depuis plus de 3 mois) Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166

57 Population à l’inclusion et critères d’efficacité
A l’inclusion : Dose moyenne de metformine : 1904 mg/j pour le bras vildagliptine et 1893 mg/j pour le bras glimepiride Durée moyenne de traitement par metformine : 35,8 mois pour le bras vildagliptine et 36,0 mois pour le bras glimepiride Durée moyenne du diabète 5,8 ans, HbA1c moyenne : 7,3% Age moyen 57,5 ans, IMC 31,8 kg/m² Les patients inclus ne présentaient que très peu de complications cardiaques, rénales ou hépatiques Critère primaire : variation de l’HbA1c moyenne par rapport à l’état initial Principaux critères secondaires : variation moyenne de la glycémie à jeun à 1 an, variation du poids, taux de répondeurs Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166

58 Caractéristiques démographiques de la population randomisée
Vildaglitpine 50mg x2 + metformine N=1396 Glimepiride jusqu’à 6 mg/j + metformine N=1393 Total N=2789 Age moyen (an) 57,5 57,46 57,48 Age, catégories % < 65 ans 74,9 74,1 74,5 ≥ 65 ans 25,1 25,9 25,5 H/F, % 52,8/47,2 54,1/45,9 53,4/46,6 IMC moyen, kg/m2 31,8 31,69 31,75 HbA1c moyenne, % 7,31 7,3 Durée moyenne du DT2, an 5,71 5,75 5,73 Dose de metformine, mg/jour 1903,9 1892,64 1898,28 Durée moyenne du traitement antérieur par metformine ~ 36 mois Dose moyenne de glimepiride = 4,5 mg à S52 Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166

59 Population per protocole
Efficacité non inférieure de vildagliptine + metformine vs metformine + glimepiride sur l’HbA1c Différence entre les groupes par rapport à la valeur initiale à 52 semaines : 0,09% 7,50 7,25 7,00 HbA1c moyenne (%) vildagliptine + metformine : 6,75% 6,75 IC 97.5% (0,02,0,16) glimepiride + metformine : 6,72% 6,50 -4 12 16 24 32 40 52 semaines vildagliptine 50mg x2 + metformine glimepiride titré jusqu’à 6 mg/j + metformine Population per protocole vildagliptine 50mg x2 n= 1118 1081 1062 1081 1037 1023 992 glimepiride titré à 6 mg/j n= 1072 1042 1011 1039 1001 989 976 Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166 59

60 HbA1c moyenne à la semaine 52 dans la population globale (critère principal pp) et dans le sous groupe prédéfini “taux initial d’HbA1c > 8 % ” Taux moyen initial d’HbA1c ~ 7,3% Si HbA1c > 8% Taux moyen initial d’HbA1c ~ 8,4% n=1118 n=1072 n=149 n=169 -0,2 -0,4 Variation du taux initial d’HbA1c (%) - 0,44 ±0,02% -0,6 - 0,53* ±0,02% -0,8 vildagliptine 50mg x2 + metformine glimepiride titré à 6 mg/j + metformine -1,0 - 0,92 ±0,08% - 0,95 ±0,07% * Non infériorité démontrée dans les populations Per Protocole et ITT pour la marge de non infériorité prédéfinie (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 97,5% IC < 0,3%). Différence intergroupe dans la réduction ajustée HbA1c vs valeurs initiales à 52 semaines : 0,09% (0,03%) et IC 97,5% [0,02-0,16]. Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166 60

61 Incidence et gravité des événements d’hypoglycémie
Nb. de patients ayant eu des hypoglycémies Nb. d’épisodes hypoglycémiques Nb. d’épisodes hypoglycémiques sévères 554 50 100 150 200 250 100 200 300 400 500 224 10 2 4 6 8 10  23 39  vildagliptine 50mg x2 + metformine (n=1389) * p < 0,01 glimepiride jusqu’à 6mg/j + metformine (n=1383) Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166 61

62 Réduction significative du poids par rapport à l’association glimepiride + metformine jusqu’à la semaine 52 Variation du poids à 52 semaines (Moyenne à l’inclusion = 89 kg) n=1117 n=1071 -2,0 -1,5 -1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 1,56 Evolution moyenne du poids (kg) -0,23 vildagliptine 50mg x2 + metformine glimepiride titré à 6 mg/j + metformine Population per protocole p <0,001 vs glimepiride (IC 95% [-2,10 ; -1,48%]). Variation moyenne ajustée (ANCOVA) . Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166 62

63 Résultats des autres critères secondaires
Efficacité sur la glycémie à jeun : pas de différence observée entre les 2 groupes de traitement : -1,01 [0,06] mmol/l dans le vildagliptine vs -1,4 [0,06] mmol/l dans le groupe glimepiride Taux de patients répondeurs Pas de différence significative entre les 2 groupes au niveau de l’atteinte d’une HbA1c < 7% (54,1% pour le bras vildagliptine vs 55,5% pour le bras glimepiride) Une différence significative (p=0,001) en faveur du bras glimepiride a été observée au niveau de l’atteinte d’une HbA1c ≤ 6,5% (43,41% vs 36,5% dans le bras vildagliptine) Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166

64 Données de tolérance générale
Vildagliptine 50mg x2+ metformine (N=1389) n (%) Glimepiride + metformine (N=1383) n (%) Tout EI Arret d’étude pour EIs EI liés au traitement EI graves EI CCV* confirmés Hypoglycémie Décès Rhinopharyngite Céphalées Etourdissements Syndrome grippal Diarrhées Dorsalgie Fatigue Nausées Asthénie Tremblements Hyperhidrose Sensation de faim 1035 (74.5) 69 (5,0) 244 (17,6) 99 (7,1) 12 (0,9) 23 (1,7) 2 (0,1) 131 (9,4) 106 (7,6) 91 (6,6) 79 (5,7) 76 (5,5) 75 (5,4) 57 (4,1) 56 (4,0) 53 (3,8) 52 (3,7) 46 (3,3) 10 (0,7) 1121 (81.1) 111 (8,0) 494 (35,7) 132 (9,5) 22 (1,6) 224 (16,2) 3 (0,2) 129 (9,3) 109 (7,9) 188 (13,6) 60 (4,3) 71 (5,1) 90 (6,5) 144 (10,4) 276 (20,0) 240 (17,4) * Comité d’évaluation cardiovasculaire et cérébrovasculaire Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166

65 Conclusion Galvus®50mg x2 (vildagliptine) en association à la metformine, après échec en monothérapie à dose maximale tolérée montre : Une efficacité non inférieure à un an en terme de réduction de l’HbA1c vs glimepiride + metformine Un bon profil de tolérance générale Hypoglycémie significativement moins importante vs glimepiride La poursuite de l’étude indiquera si la « durabilité » est différente selon la bithérapie testée Ferrannini E et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 157–166 65

66 Echec de la monothérapie
HbA1c > 6,5 % MHD + monothérapie ADO 3 à 6 mois HbA1c < 6,5 % HbA1c > 6,5 % Continuez MHD + bithérapie Seuil d’intervention Stratégie thérapeutique HAS. ALD 8. Diabète de type 2 – Juillet 2007

67 Les possibilités de bithérapies
Diagnostic Metformine pour tous Monothérapie Bithérapie ≥ 6,5% Ajouter Sulfamides Efficacité démontrée Discrète prise de poids Durabilité courte Risque d’hypoglycémie ++ Ajouter Glitazones Efficacité démontrée Prise de poids Durabilité démontrée Risque cardiovasculaire discuté Contre indication si IC HAS. ALD 8. Diabète de type 2 – Juillet 2007 67

68 MHD + Trithérapie orale
Echec de la bithérapie HbA1c > 7 % MHD + Bithérapie 3 à 6 mois HbA1c < 7 % HbA1c < 8 % ou MHD + Trithérapie orale MHD ± ADO + Insuline Continuez Seuil d’intervention Stratégie thérapeutique HAS. ALD 8. Diabète de type 2 – Juillet 2007

69 HAS. ALD 8. Diabète de type 2 – Juillet 2007
Echec de la bithérapie Diagnostic Metformine + autre ADO Bithérapie ≥ 7% Trithérapie ADO Met + SU + TZD Niveau de preuve ? Effets indésirables Insuline basale + ADO Prise de poids Durabilité moyenne Hypoglycémie GLP-1 + ADO Perte de poids Durabilité à démontrer Faible risque d’hypo- glycémie Tolérance digestive difficile HAS. ALD 8. Diabète de type 2 – Juillet 2007

70 Galvus® : AMM européenne du 26 septembre 2007
La vildagliptine est indiquée dans le traitement du diabète de type 2 En bithérapie orale, en association avec : la metformine, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant malgré une dose maximale tolérée de metformine en monothérapie un sulfamide hypoglycémiant, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant, malgré une dose maximale tolérée de sulfamide hypoglycémiant, et pour lesquels la metformine n’est pas appropriée en raison d’une intolérance ou d’une contre-indication une thiazolidinedione, chez les patients dont le contrôle glycémique est insuffisant et pour lesquels l’utilisation d’une thiazolidinedione est appropriée En association à la metformine ou à une TZD, la dose quotidienne recommandée de vildagliptine est de 100 mg (50mg 2 fois par jour). En association à un SU, la dose recommandée de vildagliptine est de 50 mg par jour en une prise le matin. Chez ces patients, 100 mg/j de vildagliptine n’est pas plus efficace que 50 mg/j.

71 Tolérance générale De rares cas de dysfonctionnement hépatique (incluant des hépatites) ont été observés. Dans ces cas, les patients étaient généralement asymptomatiques sans séquelles cliniques et présentaient un retour à la normale du bilan hépatique après l’arrêt du traitement. Dans les essais contrôlés en monothérapie et en association, d’une durée allant jusqu’à 24 semaines, l’incidence des élévations des taux d’ALAT ou d’ASAT ≥ 3 x LSN (présentes lors d’au moins deux dosages consécutifs ou lors de la dernière visite sous traitement) a été respectivement de 0,2%, 0,3% et 0,2% pour 50 mg par jour de vildagliptine, 50 mg deux fois par jour de vildagliptine et tous les comparateurs. Ces élévations des transaminases ont été généralement asymptomatiques, non évolutives et n’ont pas été accompagnées de cholestase ou d’ictère. De rares cas d’angioedèmes ont été rapportés sous vildagliptine à un taux comparable à celui des groupes contrôles. Une proportion plus importante de cas a été observée lorsque la vildagliptine a été administrée en association avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC). La majorité des événements étaient d’intensité faible et se sont résolus au cours du traitement par la vildagliptine.

72 Le bon usage de la vildagliptine
Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi • Générales Galvus® ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1 ou pour le traitement de l’acidocétose diabétique. • Insuffisance rénale L’expérience est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère ou chez les patients sous hémodialyse présentant une insuffisance rénale terminale (IRT). L’utilisation de Galvus® n’est donc pas recommandée chez ces patients. • Insuffisance hépatique Galvus® ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique, incluant les patients présentant des taux d’ALAT ou d’ASAT avant traitement supérieurs à 3 fois la LSN.

73 Le bon usage de la vildagliptine
• Surveillance des enzymes hépatiques De rares cas de dysfonctionnement hépatique (incluant des hépatites) ont été observés. Dans ces cas, les patients étaient généralement asymptomatiques sans séquelles cliniques et présentaient un retour à la normale du bilan hépatique après l’arrêt du traitement. Contrôle de la fonction hépatique : - avant l’instauration du traitement, - tous les 3 mois pendant la première année, - puis régulièrement par la suite. En cas d’élévation des transaminases, un second bilan hépatique sera effectué afin de confirmer les résultats ; une surveillance régulière de la fonction hépatique sera ensuite effectuée jusqu’à normalisation des paramètres hépatiques. En cas de persistance de l’élévation des taux d’ASAT ou d’ALAT ≥ 3 fois la LSN, il est recommandé d’arrêter le traitement par Galvus®. Les patients développant un ictère ou d’autres signes suggérant un dysfonctionnement hépatique doivent arrêter Galvus®.

74 Le bon usage de la vildagliptine
Un traitement par Galvus® ne doit pas être ré-initié à la suite d’un arrêt de traitement par Galvus® et d’une normalisation du bilan hépatique. • Insuffisance cardiaque Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive de classe I-II selon la classification NYHA (New York Heart Association), l’expérience du traitement par la vildagliptine est limitée. L’utilisation de la vildagliptine devra donc se faire avec prudence chez ces patients. Il n’y a pas d’expérience de l’utilisation de la vildagliptine chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la classification NYHA, son utilisation n’est donc pas recommandée dans cette population. • Lésions cutanées Des lésions cutanées à type de vésicules et d’ulcérations ont été observées au niveau des extrémités chez des singes dans des études précliniques de toxicologie. Une surveillance des lésions cutanées telles que les vésicules et ulcérations est donc recommandée lors des soins habituels chez un patient diabétique.

75 Merci pour votre participation
Les mentions légales vous seront remises à l’issue de la présentation T12038 – Juillet 09