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2 PLAN Organigramme du département “Production & Distribution”
Inspections à thème Autorisations Modèle européen Annexes Eudra GMP Nouvelle structure du numéro d’autorisation de mise sur le marché Déclarations de sous-traitance Exportation Déclarations à l’exportation Certificats à l’exportation Essais cliniques 2

3 8. Qualification of suppliers of APIs 9. Atypical activities
PLAN 8. Qualification of suppliers of APIs 9. Atypical activities 10. Gestion de risques 11. Testing of starting materials 12. Calculation of expiry dates 13. Etiquetage 14. Distribution 15. Etat de la situation sur la révision du guide GMP 16. Législation sur les laboratoires agréés 17. Divers 3

4 1. Organigramme 4

5 UNITE 1 Inspection des officines ouvertes au public
NOM PROVINCE TELEPHONE BAETENS Christine NL FLANDRE OCCIDENTALE 09/ DESCHUTTER José NL FLANDRE ORIENTALE 050/ BRUSSELMANS Tom NL ANVERS 02/ LONGIN Joke NL BRUXELLES NL BRABANT FLAMAND HALLE VILVOORDE 02/ BYA Alain FR HAINAUT (CHARLEROI) NAMUR LUXEMBOURG 081/ ELOY Claudine FR HAINAUT (MONS TOURNAI) 065/ HERNE Patrick FR LIEGE 04/ MARINELLO Martine FR BRUXELLES FR BRABANT WALLON 02/ 5

6 UNITE 1 Inspection des officines hospitalières NOM TELEPHONE
GAY Emmanuelle FR 02/ VAN MALDEREN Marianne NL 02/ 6

7 UNITE 1 Inspection des dépôts vétérinaires NOM TELEPHONE
GILLARD Dominique FR 02/ IMPENS Wim NL 02/ STAGIAIRES VANAERSCHOT Emmanuelle FR 02/ DURIEUX Jean-Pierre FR 02/ JANSSENS Dominique NL 02/ 7

8 UNITE 1 Implantation des officines - Cadastre NOM TELEPHONE
HIPPE Steven NL 02/ VAN DER BORGH Paul NL 02/ GALLANT William FR 02/ 8

9 UNITE 2 Inspection de l’industrie pharmaceutique néerlandophone
NOM TELEPHONE DELATTIN Robert GMP 02/ COSYN Karel GDP 02/ VAN LINDEN Wim GMP 02/ MERTENS Ethel GDP + GMP documentaire 02/ MARICAU Daniel Sang, Cellules, Tissus 02/ STAGIAIRES NAERT Caroline GMP (labo agrées) – GDP 02/ STUBBE Barbara GMP 02/ TUYLS Els Medical Devices 02/ 9

10 UNITE 2 Inspection de l’industrie pharmaceutique francophone
NOM TELEPHONE PLANCHON Catherine GMP 02/ STREPENNE Isabelle GMP - GDP 02/ BRISON Florence GDP + GMP documentaire 02/ DUVEAU David GDP + GMP documentaire 02/ STAGIAIRES POLL Aurélie GMP (labo agréés) tissus – cellules – sang 02/ CHAFAÏ Mustapha GMP – tissus – cellules - sang 02/ GOLNEZ Jean-Luc IMP 02/ JEBARI Awatif Medical Devices 02/ 10

11 UNITE 2 Administration Délivrance des autorisations 14.12.2006
PAUWELS Olivier 02/ VERSCHAEVE Isabelle 02/ LIMBOURG Annick 02/ Délivrance des déclarations à l’exportation, déclarations de sous-traitance BRASSEUR Séverine 02/ NGILA Eding Danielle 02/ NUYTS Lieva 02/ CALCUS Sébastien 02/ Délivrance de certificats à l’exportation BOON Sandra 02/ DUFAYS Sabrina 02/ Commission Consultative 11

12 UNITE 3 Stupéfiants VANDENBOSCH Bernard 02/524.83.03 Précurseurs
MERGAN Dirk 02/ Hormones VAN ESCH Martine 02/ PICHEL Laurence 02/ 12

13 UNITE SPECIALE D’ENQUETE
VAN CAUWENBERGHE Roy NL 02/ DE BUCK Philippe NL 02/ STAGIAIRES HENRY Viviane FR 02/ CEYSSENS Bart NL 02/ CREMERS Caroline FR 02/ 13

14 PHARMACOPEE – FTM – MATIERES PREMIERES UTILISEES EN OFFICINES
AMELOOT Charlotte NL 02/ ESSOH Moïse FR 02/ 14

15 2.1. But de cette action thématique :
2. INSPECTIONS A THEME 2.1. But de cette action thématique : Sensibilisation aux problèmes rencontrés dans le maintien de la chaîne du froid Test du concept d'inspection à thème (pour le GDP) 2.2. Inspections réalisées : 16 inspections au total : 87 % chez des grossistes répartiteurs 6.5 % chez des importateurs 6.5 % chez des grossistes 15

16 2.3. Principales constatations :
INSPECTIONS A THEME 2.3. Principales constatations : 119 déficiences au total parmi lesquelles : 3 critiques (2.5 %) conservation répétée et de longue durée à température ambiante de produits frigo (vaccins) frigos de "ménage" non validés, non entretenus et thermomètres non calibrés (répétition de la déficience / précédente visite) pas d'action corrective suite à une alarme  si ce n’est son débranchement ! 45 majeures (38%) 71 autres (59.5%)dont les 3 plus fréquentes sont : mapping inexistant pas de SOP de mapping médicaments mal rangés 16

17 2.4. Evaluation définitive:
INSPECTIONS A THEME 2.4. Evaluation définitive: La description plus complète sera transmise aux stakeholders courant juillet / août 2008. La proposition de cesser cette inspection à thème auprès des grossistes mais de la continuer auprès d'autres types de firmes autorisées (y compris importateurs pays tiers et fabricants) sera émise. Autres propositions d'actions à thème à discuter : gestion des retours chaine du transport ( amont et aval / axé sur la chaine du froid ou plus général) traçabilité des APIs (contrefaçons) gestion des plaintes vente et achat auprès de firmes autorisées / audits des fournisseurs 17

18 Annexe 1 distincte pour les médicaments
3. AUTORISATIONS Nouveau modèle européen pour les autorisations de fabrication et d’importation des médicaments adopté en mai 2006 pour faciliter l’entrée des données dans la base de données Eudra GMP. Implémentation au Annexe 1 distincte pour les médicaments à usage humain, à usage vétérinaire et pour chaque site mentionné sur l’autorisation Annexe 2 distincte pour les médicaments pour essais cliniques chez l’homme et pour chaque site mentionné sur l’autorisation Ces annexes font partie intégrante de l’autorisation de fabrication et/ou d’importation de médicaments 18

19 AUTORISATIONS Ces annexes préciseront aussi
Pour chaque type de produit ou forme pharmaceutique (par exemple : comprimé, préparations injectables de grand volume, de petit volume…) et pour chaque type d’activité de fabrication, si un des produits suivants sont concernés : Antibiotiques de type β lactames Hormones ou substances avec une activité hormonale prostaglandines / cystokines Immunosuppresseurs Médicaments contenant des substances génotoxiques ou tératogènes ou qui constituent un risque pour la TSE Radiopharmaceutiques Ectoparasiticides Autres produits qui nécessitent des précautions spéciales Dans le cas de médicaments stériles si le médicament est préparé de manière aseptique ou est stérilisé dans son conditionnement final  Envoi d’une circulaire début de l’année 19

20 Annexe 3 (Adresses des sous-traitants),
AUTORISATIONS Annexe 3 (Adresses des sous-traitants), Annexe 4 (Adresses des laboratoires sous-traitants), Annexe 5 (Nom de la QP), Annexe 6 (Nom des personnes responsables), Annexe 7 (date de la dernière inspection) Annexe 8 (Noms des médicaments fabriqués / importés) sont au niveau européen optionnel 20

21 AUTORISATIONS Signification des différentes Annexes au niveau belge pour les autorisations : et Annexes de fabrication : Annexe S fabrication de médicaments en Belgique – quand la fabrication comprend au moins le conditionnement et le batch release. Annexe BR  fabrication de médicaments en Belgique – quand la fabrication est limitée au batch release. Annexe D Soit la fabrication de médicaments déclarés en Belgique, déclarés pour lesquels une demande d’enregistrement a été introduite. Soit la fabrication d’essais cliniques en Belgique (fabrication totale ou fabrication limitée au batch release). Soit la fabrication partielle ou totale de médicaments non enregistrés en Belgique, mais enregistrés dans un pays de l’UE (déclarations de fabrication en sous- traitance). Annexe ED fabrication (fabrication totale ou limitée au batch reelase) de médicaments non enregistrés en Belgique ni dans l’UE, et destinés à l’exportation vers des pays tiers. 21

22 AUTORISATIONS Annexes d’importation (au sens large)
Annexe IS cette annexe va disparaître. Les médicaments seront transférés soit sur l’annexe BR (si importation en provenance de pays tiers) soit sur l’annexe IC in (« importation » en provenance de l’UE). Annexe ID « importation » d’essais cliniques en provenance de pays de l’UE. Annexe PI  médicaments d’importation parallèle Annexe IC in « importation » de médicaments en provenance de pays de l’UE. 22

23 AUTORISATIONS Annexes d’exportation (au sens large)
Annexe E exportation de médicaments/essais cliniques vers des pays tiers Annexe IC out « exportation » de médicaments/essais cliniques vers des pays de l’UE 23

24 AUTORISATIONS Annexes de distribution
Annexe G distribution en gros de médicaments/essais cliniques sur le marché belge (ou entre exportateurs) Annexe Gx activité de grossiste-répartiteur Annexes de détention Annexe HG détention de médicaments/essais cliniques. 24

25 AUTORISATIONS EUDRA-GMP Current status of Eudra GMP Access
Available on EudraNet since Full read access : all NCA’s; EMEA; EC Write access : NCA’s registered for Eudra GMP (GMP and/or MIA) Planned Public Access Read access for non confidential information Confidential information = product names API names signatory names free text remarks and comments 25

26 AUTORISATIONS Public Access to Eudra GMP
Differentiate the enabling of Public Access By NCA By document type : GMP Certificate and/or MIA Agree a date of “publication” : (initially planned on 1 april 2008) With each NCA By document type : GMP Certificate, MIA Enable Initial Public Access for NCA’s that are ready, on 1 january 2009 Set 1 january 2011 as Final date for Puclic Access of : All existing GMP Certificates All existing MIA’s For all NCA’ … regardless of the degree of completeness of data 26

27 AUTORISATIONS Sites in third countries :
Identification of sites can be problematic  duplication of sites registration in Eudra GMP  erroneous identification of sites  mistakes in understanding of GMP status Proposal : ? Eudra GMP records GPS coordinates of third country sites Eudra GMP third country sites search allows searching based on geographical proximity Non compliance : On line submission of GMP non compliance report full or partial suspension of MIA 4ème trimestre 2008 ? Outcome of pilot phase of non compliance format : october 2008 27

28 4. NOUVELLE STRUCTURE DU NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
HUMAIN BE xxxxxx (concerne une combinaison unique de 6 chiffres qui sera attribuée à chaque médicament à usage humain autorisé au moyen d’un outil automatique) NB : un seul numéro d’AMM unique sera attribué par AMM simplifiée, même dans le cas où l’AMM mentionne plusieurs numéros d’AMM. Conséquences : impossible d’encore réserver un numéro pour une nouvelle demande Possible de réserver un numéro à l’introduction de tout type de variation (IA, IB, administrative, II analytique, II clinique) et à l’introduction d’un renouvellement quinquenal. A implémenter dans les 6 mois (prolongation à 9 mois dans certains cas) 28

29 Mise en application dans les 2 ans ?
VETERINAIRE BE-V xxxxxx Mise en application dans les 2 ans ? A discuter des modalités d’application avec l’industrie pharmaceutique 29

30 5. DECLARATIONS DE SOUS-TRAITANCE
A demander quand une firme belge se voit sous-traiter une étape de la fabrication, y compris le batch release d’un médicament non enregistré en Belgique, que ce soit pour le compte d’une firme belge ou d’une firme située dans l’UE. Conditions pour que le dossier puisse être validé. 30

31 L’AMM doit être toujours valide (date de validité précisée)
DECLARATIONS D Le formulaire de demande de déclaration doit être signé par le représentant légal de la firme (cfr autorisation) ou le pharmacien responsable de la firme (QP) Le NOM du médicament sur la déclaration doit être identique au nom sur l’AMM L’AMM doit être toujours valide (date de validité précisée) L’AMM doit mentionner : Le numéro d’autorisation de mise sur le marché La composition qualitative et quantitative du médicament (principe actif et excipients) Si pas, fournir le RCP (Résumé des Caractéristiques du Produit) (ou une notice) approuvé par les autorités. Si pas de RCP ou de notice approuvés, fournir un document officiel qui reprend la composition du produit. Cela peut être un extrait du dossier d’enregistrement du médicament mais de préférence un CPP. 31

32 DECLARATIONS D Le nom de la firme belge doit se trouver sur l’AMM étrangère, Si pas fournir une copie du contrat entre le titulaire de l’enregistrement du médicament et la firme belge qui fabrique. Eventuellement, il sera demandé de fournir une traduction officielle des informations dans une des langues nationales ou en anglais. Toutes les opérations de fabrication réalisées par la firme belge doivent se trouver sur la déclaration (ex : remplissage, conditionnement, Analyse QC, libération des lots, etc) Le mode d’administration d’un injectable doit être mentionné (IV, IM, SC, …) sur la déclaration Les différents conditionnements doivent être mentionnés sur le formulaire de la déclaration ainsi que les matériaux utilisés pour les contenants (pots en PVC, blister Alu, PE, PP, …) 32

33 DECLARATIONS D Les déclarations sur l’honneur doivent être datées et signées par le pharmacien responsable de la firme ou par le représentant légal (signature originale) et doivent bien mentionner le NOM du produit auquel elles se réfèrent. Si la déclaration D fait suite à une ancienne ED, renvoyer l’ancienne ED ORIGINALE ! NB : sur la même déclaration, il peut être fait référence à différents AMM européennes délivrées pour le même médicament. Aucune autorisation provisoire n’est délivrée, si ce n’est dans certains cas particuliers de production de certains types de médicaments (vaccins grippe) 33

34 Propositions soumises actuellement à Pharma.be
6. EXPORTATION Propositions soumises actuellement à Pharma.be Déclarations à l’exportation, (pour les médicaments n’ayant pas d’AMM en Belgique, dans un des pays membres de l’UE) La firme belge facture l’exportation de médicaments ED vers les pays tiers Introduction de la ED par cette firme dont le nom figurera sur le ED dans la case Exportation Mention de ce médicament ED sur l’annexe ED du fabricant (s’il est belge) et sur l’annexe E de l’exportateur belge Le numéro ED est basé sur le numéro de la firme qui exporte 34

35 - renseignements supplémentaires à fournir :
EXPORTATION 2. Une firme pharmaceutique européenne facture l’exportation vers le pays tiers. - introduction de la demande de déclaration à l’exportation par la firme belge qui fabrique ou libère le médicament - mention de la firme pharmaceutique européenne dans la case exportation - mention de ce médicament sur l’annexe ED du fabricant ou du batch release belge mais PAS sur l’annexe E - renseignements supplémentaires à fournir : Copie de l’autorisation d’exportation de la firme pharmaceutique européenne Déclaration de la personne responsable de la firme européenne comme quoi les médicaments ne seront pas distribués sur le marché européen Copie du contrat entre le batch release belge et la firme exportatrice 35

36 3. Une firme commerciale facture l’exportation
3.1. si la firme refacture les médicaments ED vers une firme pharmaceutique située dans l’Union Européenne : cfr point 2 3.2. si la firme refacture les médicaments ED vers une firme pharmaceutique non située dans l’Union Européenne cfrs point 1 avec la différence que dans la case exportateur, il sera mentionné : “facturation de l’exportation par une firme non pharmaceutique et le médicament ne figure pas sur l’annexe E du fabricant 36

37 4. Revente entre exportateurs Possible aux conditions suivantes :
EXPORTATION 4. Revente entre exportateurs Possible aux conditions suivantes : - être titulaire d’une autorisation de distribution (G) qui se limitera à de la distribution vers d’autres titulaires d’une autorisation d’export. - la firme qui achète ces ED devra avoir une annexe E avec la liste des médicaments ED concernés - fournir une copie du contrat entre les 2 firmes 37

38 Certificats à l’exportation Mails automatiques
Modification du titulaire d’AMM 38

39 7. ESSAIS CLINIQUES Discussion entre les départements “Production & Distribution” et “Recherche & Développement” sur de nouveaux modèles de déclaration basés sur l’article 24 de la loi du 7 mai 2004 et les articles 16 et 17 de l’AR du Programmation d’une réunion entre ces deux départements de l’AFMPS, le service juridique et l’industrie : à envisager discuter des bases légales Autorisation générale ? Formulaires de déclaration spécifique ? Faire certifier une copie de l’autorisation traduite en anglais est possible. Demande à introduire au service des Certificats à l’exportation Délivrer un certificat GMP pour une firme qui produit des IMP est possible. Demande à introduire au service des Certificats à l’exportation. Nom de la personne qualifiée sur les autorisations ? 39

40 8. QUALIFICATION OF SUPPLIERS OF APIs
It is expected that the manufacturing authorisation holders will gain assurance that the APIs it uses are manufactured in accordance with GMP (cfr Art. 79,7 de l’AR du ) through audit of the API supplier. The legislation puts the responsibility on the manufacturing authorisation holders using the API and does not foresee mandatory routine inspection of APIs manufacturers. 40

41 QUALIFICATION OF SUPPLIERS
How can GMP compliance for APIs manufacturers be demonstrated ? by audit of the APIs suppliers Is an audit performed by a third party acceptable ? Yes, if The arrangements are subject to chapter 7 of the GMP guide The contact giver has evaluated the contact acceptor The audit reports and other documentation relating to the audit will be made available for inspection by the NCA if requested The audit reports provide sufficient assurance that the results of this audit is credible There is no conflit of interest 41

42 QUALIFICATION OF SUPPLIERS
The same principle could be used to allow sharing of audit reports between different manufacturing authorisation holders using the same active substance supplier, provided the scope of the audits can be shown to be applicable to the API of mutual interest. Do I need to perform an audit of an API supplier if it has been inspected by an inspectorate from an EEA member state and a valid GMP certificate is available ? Yes, the existence of a GMP certificate dit not replace the need for an audit by the manufacturing authorisation holder. Is it possible to ask for a voluntary inspection of an API manufacturer ? Yes, but there is no guarantee that such a request will be fulfilled. An inspection will not replace the responsibility of the manufacturing authorisation holder 42

43 QUALIFICATION OF SUPPLIERS
Is it acceptable to perform a remote assessment based on questionnaires, review of documents, ISO certifications, results of analytical testing and historical experience with the supplier ? AFMPS is not in favour of “paper-based” audits but do accept that they have a part to play in a risk-based strategy They cannot replace on-site audit but can be a useful interim and temporary measure. 43

44 QUALIFICATION OF SUPPLIERS
When do I need to submit a declaration by a QP confirming that the API listed in an application are manufactured in accordance with GMP Applications for marketing authorisations Variations in which a change is made to The API manufacturer The manufacturing site responsible for the batch release A manufacturing site in the EEA using the active substance as a starting material 44

45 QUALIFICATION OF SUPPLIERS
Failure to include such a declaration will invalidate the application. In exceptional cases, an explanatory note provided by the QP should allow an application to be validated. Not acceptable for variations type I. 45

46 QUALIFICATION OF SUPPLIERS
Community survey : GMP for APIs Concern about the number of problems found with traceability Suggestion that inspections of APIs should be carried out on a random sample in order to check if the system is working 46

47 9. ATYPICAL ACTIVITIES Problem statement on QP declarations on GMP status of active substance manufacturers Difficulties to find GMP compliant sources for materials which are not produced as API since their main use is non pharmaceutical Derogation ? Quality Risk Management approach can provide the flexibility to consider justified alternative approaches on case by case without the need for a specific derogation (for example in exceptional cases, the manufacturing authorisation holder should assess whether standards broadly comparable with GMP are applied that provide an equivalent level of assurance that the material is suitable for pharmaceutical use (standards for food – cosmetics – ISO). Based on this, the QP can declare that the standards applied provide the same level of assurance as GMP. 47

48 10. GESTION DES RISQUES Projet de l’AFMPS :
Afin d’exécuter au mieux la mission qui lui est attribuée, il a été convenu d’implémenter un système de gestion de risques au sein de l’AFMPS Cette gestion de risque consiste en un processus systématique d’identification, d’analyse, d’évaluation, de traitement, de révision et de communication de risques susceptibles de se produire au sein d’une organisation Risk based model for inspection planning The european procedure covers Both human and veterinary medicinal products The field of inspection of manufacturers of medicinal products, investigational medicinal products, biological substances and sterilisation of active substances 48

49 Quality Risk Management : ICH Q9
GESTION DES RISQUES Quality Risk Management : ICH Q9 Amendement to chapter I of the GMP guide introducing Quality Risk Management principles into the Quality Assurance System ( ). Refus d’adoption par l’Afrique du Sud et l’Australie. Inclusion of ICH Q9 as annexe 20 of the Guide ( ). The modification to Part II of the GMP guide introducing the principles of Quality Risk Management to bring it intoline with Part I has been agreed by the GMP/GDP Inspectors Working Group. But adoption is on hold pending possible further modification of Part II in the context of “atypical activities”. Public consultation : until Séminaire avec l’industrie (ISPE/PICs) : Genève : 13 et 49

50 11. TESTING OF STARTING MATERIALS
Voir chapitre 5 du guide GMP : principales modifications en cours de discussion (consultation publique jusqu’au ) Achat uniquement auprès de fournisseurs approuvés et si possible directement auprès du fabricant Contrôle de l’achat de ces starting materials par des SOPs écrites Discussion avec le fabricant ou le fournisseur de ces starting materials des Spécifications des starting materials établies par le fabricant du médicament Exigences de production, contrôle, étiquetage, conditionnement, stockage et distribution 50

51 TESTING OF STARTING MATERIALS
Audits périodiques des fabricants d’APIs et de certains excipients considérés à haut risque pour confirmer qu’ils respectent les GMP. Documenter chaque audit qui doit être disponible pour les inspecteurs. Insertion d’un nouveau paragraphe (toujours en discussion) . Le fabricant du médicament est responsable pour le contrôle des starting materials selon le dossier AMM. Il peut sous-traiter cette activité à un fabricant approuvé si le fabricant situé dans l’UE est contrôlé par les Autorités Nationales. Dans le cas où ce fabricant est situé hors UE, une telle sous- traitance ne sera acceptée que si le pays applique les GMP au moins équivalentes à celles de la Communauté. Dans ce cas, une confirmation de l’identité est un minimum (ex : NIR). 51

52 TESTING OF STARTING MATERIALS
En cas de sous-traitance : nécessité d’un contrat Veiller toujours aux conditions de transport Signature par une personne désignée disposant des qualifications et expériences appropriées du certificat d’analyse fourni par le fabricant de starting materials Faire des analyses complètes sur au minimum 3 lots avant d’accepter de procéder à des tests réduits au niveau du fabricant du médicament Au minimum, réaliser une analyse complète à des intervalles appropriés afin de comparer ses résultats, avec ceux mentionnés sur les certificats d’analyse des fabricants des starting materials. Si problèmes : investigations nécessaires. Vérifier pour chaque livraison, l’intégrité du packaging et le scellé. 52

53 TESTING OF STARTING MATERIALS
Certificates of Analysis from brokers Manufacturing activities performed by brokers are subject to GMP Quality control is required Appropriate facilities and technical competence are needed Provision of the original certificat together with any new one from the broker is necessary 53

54 12. CALCULATION OF EXPIRY DATES
The expiration period of a production batch should be calculated from the date of release of that batch. The date of such a release should, under normal circumstances, not exceed 30 days from the date of production of that batch. If batches are released exceeding 30 days from the production date, the date of production, as defined below, should be taken as the start of the shelf-life. The date of production of a batch is defined as the date that the first step is performed involving combining the active ingredient with other ingredients. For medicinal products consisting of a single active ingredient filled into a container, the initial date of the filling operation is taken as the date of production. 54

55 CALCULATION OF EXPIRY DATES
Are excluded Radiopharmaceuticals Biological medicinal products such as vaccines, sera, toxins and allergens Products derived from human blood and plasma Medicinal products prepared by biotechnology See note for guidance on the manufacture of the finished dosage forms start of shelf life of the finished product (CPMP/QWP/072/96 et EMEA/CVMP/453/02) If other methods are proposed, these should be declared and justified through inclusion of batches that represent the full proposed holding interval in the finished product stability programme. 55

56 CALCULATION OF EXPIRY DATES
Example : tablets with a 24 month shelf life Date of first blending step Date of packaging Date of release Expiry date Interpreta tion fit for use Total time from start of manufacture to end of shelf-life 28/01/2005 29/01/2005 30/01/2005 01/2007 Until 31 januray 2007 2 yr 3 days 03/01/2005 04/01/2005 05/01/2005 2 yr 28 days 01/02/2005 02/2007 Until 28 february 2007 2 yr 56 days 19/07/2005* 21/07/2005 * The bulk compressed tablets have been stored for 6 months. It is expected that a shelf-life for the intermediate product in the dossier and stability data to support this are also presented in the dossier. 56

57 CALCULATION OF EXPIRY DATES
Nécessité de données supplémentaires pour le stockage de bulk products pendant de longues périodes. La durée de validité doit prendre en compte la période de stockage intermédiaire; à examiner au cas par cas. Les conditions de transport doivent être validées. 57

58 CALCULATION OF EXPIRY DATES
Conclusion Potentially the actual shelf-life of a product may be almost 8 weeks longer than might be anticipated. This is not considered an important factor for products with a long shelf-life. However, in the case of a product with a shelf-life of less than 12 months, this is not considered acceptable. 58

59 CALCULATION OF EXPIRY DATES
The following options may settle this problem and must be discussed by the Quality Working Party. - all shelf-lifes are expressed as DD/MM/YYYY. - only for products with a shelf-life shorter than 13 months, the expiry dates are expressed as DD/MM/YYYY. - expiry dates remain to be expressed as MM/YYYY, but the expiry date is calculated on a DD/MM/YYYY basis and rounded down to MM/YYYY (14/01/2007 becomes 12/2006, 15/01/2007 becomes 01/2007). - the expiry date remains to be expressed as MM/YYY, but the wording is changed from “do not use after the expiry date states…”into “use before the expiry date stated…”. - the QWP seems to be in favour of the third option. 59

60 13. ETIQUETAGE L’étiquetage d’échantillons médicaux est à considérer comme une activité pharmaceutique. Cette opération devra faire l’objet d’un release par le QP. Par contre, l’étiquetage des mentions liées au remboursement ou au prix n’est pas une opération pharmaceutique. Mais la firme qui procède à cette activité devra avoir une autorisation de détention des médicaments. Les échantillons ne peuvent être remis qu’aux personnes habilitées à prescrire, donc directement aux médecins ou dentistes. Exception : hôpital où la demande et la distribution des échantillons utilisés pour les patients hospitalisés est gérée par les pharmaciens (AR du sur les normes de la pharmacie hospitalière) 60

61 14. DISTRIBUTION Possibilité d’avoir plusieurs distributeurs pour un même médicament, à condition qu’ils aient été acceptés par l’AFMPS. La traçabilité pour le titulaire risque donc d’être plus compliquée en cas de rappel de lots. Possibilité d’avoir plusieurs importateurs pour un même médicament, si toutes les informations nécessaires ont été fournies à la Commission des Médicaments et acceptées. Délivrance de l’autorisation de distribution à celui qui facture alors que la firme qui stocke les médicaments doit avoir une autorisation de détention. Prochainement (?) une liste de tous les détenteurs d’autorisation sera publiée sur notre site. En cas d’étapes intermédiaires pour le stockage ou transport entre les fabricants, l’importateur et le distributeur, le contrat devra définir les responsabilités de chacun. Le QP reste néanmoins toujours responsable de la qualité des médicaments. 61

62 REVISION DU GUIDE GMP ET ANNEXES
Introduction Implémentation de l’Annexe 20 : au guide GMP médicaments Chapitre I Principes de Risk Management avec les outils présentés dans ICH Q9 : Chapitre III Dedicated facilities Chapitre IV En relation avec la révision de l’Annexe : consultation publique : 62

63 REVISION DU GUIDE GMP ET ANNEXES
Chapitre V En discussion Annexe 1 Implémentation au à l’exception des exigences pour le capping ( ) Annexe 2 Evaluation de la consultation publique en cours Annexe 3 Soumis pour adoption à la Commission Annexe 6 Evaluation des commentaires, suite à la consultation publique : en cours 63

64 REVISION DU GUIDE GMP ET ANNEXES
Annexe 7 Décision à prendre par la Commission si une 2ème consultation est nécessaire Annexe 11 Consultation publique : Annexe 13 Consultation publique : Annexe 14 En discussion Annexe 20 Implémentation au 64

65 15. LABORATOIRES AGREES Révision de la législation en cours, en particulier de l’AR du 65

66 Réponses en vrac à certaines des questions posées
16. DIVERS Réponses en vrac à certaines des questions posées 66

67 Merci pour votre attention
Tel: +32 (0) Fax: +32 (0) 67