Psychopharmacologie des troubles de l’humeur

Présentation au sujet: "Psychopharmacologie des troubles de l’humeur"— Transcription de la présentation:

1 Psychopharmacologie des troubles de l’humeur
Dr. Ginette Goulard pour Dr. McCordick 6 janvier 2015 Merci aux Drs. Huntington et Primeau

2 Objectifs du cours Décrire les systèmes de neurotransmetteurs et les voies neuroanatomiques qui interviennent dans les troubles de l’humeur. Énumérer les classes courantes d’antidépresseurs et donner un exemple de chacune. Décrire le traitement pharmacologique de première ligne d’un trouble dépressif majeur et d’un trouble bipolaire, à toutes les étapes de la vie. Expliquer le mécanisme d’action et les effets secondaires des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS),

3 Objectifs du cours Expliquer le mécanisme d’action et les effets secondaires des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques (ATC), du lithium et de l’acide valproïque. Énumérer les interactions médicamenteuses courantes avec le lithium. Décrire le suivi de l’administration des ISRS et des régulateurs de l’humeur. Décrire le rôle des antipsychotiques dans le traitement des troubles de l’humeur.

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5 Principaux troubles de l’humeur (d’après le DSM-5)
Trouble dépressif majeur Trouble dépressif persistant (dysthymie) Troubles bipolaires type I ; type II ; cyclothymique Tr. humeur liés à des substances ou médicaments Trouble de l’humeur lié à une autre affection médicale Autres troubles spécifiés de l’humeur

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7 Qu’est-ce qui ne va pas dans la dépression?
Problème de neurotransmetteurs ? Si seulement çca pouvait être si simple que ça

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9 Trouble de l’humeur vs variation d’émotions
La tristesse tout comme l’anxiété, la colère, la joie est une émotion normale. Les troubles dépressifs et troubles bipolaires sont des troubles sévères de dysrégulation des émotions qui entrainent une diminution marquée du fonctionnement pendant une période définie dans les critères diagnostiques.

10 Définition d’un neurotransmetteur
Les neurotransmetteurs, ou neuromédiateurs, sont des composés chimiques libérés par les neurones (et parfois par les cellules gliales) Ils agissent sur d'autres neurones, appelés neurones postsynaptiques, ou, plus rarement, sur d'autres types de cellules (ex: cellules musculaires, astrocytes)

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12 Catégories de neurotransmetteurs
Les monoamines : synthétisées à partir d'un acide aminé Sérotonine (5-HT), dérivée du tryptophane Catécholamines, dérivées de la tyrosine Dopamine, norépinéphrine, adrénaline (épinéphrine) GABA, dérivé de l’acide glutamique Histamine, dérivé de l’histidine

13 Catégories de neurotransmetteurs
Les monoamines : synthétisées à partir d'un acide aminé  Les acides aminés : acide glutamique, acide aspartique, glycine Les endorphines : molécules similaires aux opiacés Des substances chimiques diverses : acétylcholine, ATP

14 Enzyme détruisant les neurotransmetteurs
Neurotransmission normale des monoamines : Auto-récepteurs Enzyme détruisant les neurotransmetteurs Recaptage

15 Cascade de transcription
Neurotransmission normale des monoamines : Transcription génique Protéines G Cascade de transcription 15

16 Neurotransmission « normale » des monoamines
Signal Influx électrique Libération du neurotransmetteur dans la synapse Activation de récepteurs pré-synaptiques (feedback) Activation de récepteurs post-synaptiques puis la protéine G Cascade de transcription et activation des gènes Changements ioniques qui arrêtent ou commencent le signal électrique Recaptage via pompes de recaptage ou inactivation via MAO (monoamine oxydase) ou COMT

17 L’hypothèse des monoamines dans la dépression
État normal – Pas de dépression Dépression – Déficience en neurotransmetteurs Enzyme MAO détruisant les neurotransmetteurs Récepteurs Pompe de recaptage des monoamines 17

18 Principes du traitement antidépresseur
Inhibiteur des MAO bloque l’enzyme détruisant les neurotransmetteurs Pompe de recaptage bloquée par l’antidépresseur Principes du traitement antidépresseur  Neurotransmetteurs et retour à l’état normal 18

19 Comment ça, une dépression ?!
L’hypothèse des monoamines Déficit des neurotransmetteurs  neurotransmetteurs = retour à l’état normal Preuves Médications qui  monoamines = dépression Antidépresseurs tricycliques et IMAO  monoamines =  dépression Métabolites de la sérotonine et de la noradrénaline  chez certains patients déprimés Problème  immédiate des monoamines ≠ réponse thérapeutique immédiate

20 Comment ça, une dépression ?!
L’hypothèse des récepteurs à neurotransmetteurs Déficit des neurotransmetteurs --  nombre et sensitivité des récepteurs (« up-regulation »)  graduelle du nombre et sensitivité des récepteurs (« down-regulation »), d’où délai de réponse thérapeutique Preuves Études post-mortem montrent  récepteurs 5-HT2 dans le cortex frontal de patients ayant commis un suicide Patients déprimés ont des anomalies des récepteurs des neurotransmetteurs au niveau des plaquettes et des lymphocytes

21 Comment ça, une dépression ?!
L’hypothèse des monoamines et l’expression génique Changements dans la cascade de transcription post-synaptique secondaire au stress = expression génique inappropriée, mauvais fonctionnement des neurones  BDNF (Brain-Derived Neutrotrophic growth Factor) Atrophie et apoptose des neurones hippocampaux Antidépresseurs -- cascade d’ « up-regulation » du processus de l’expression des gènes, dont du BDNF Preuves  volume hippocampique chez les patients déprimés  nombre d’influx électriques des neurones à l’imagerie T.E.P.

22 Comment ça, une dépression ?!
Ces hypothèses, mises ensemble : Déficit des monoamines  nombre et sensitivité des récepteurs (up-regulation) Mauvais fonctionnement des neurones avec expression génique inappropriée

23 Le mécanisme des antidépresseurs
 monoamines Blocage des pompes de recaptage Prévention de leur destruction enzymatique Cascade de changements  nombre et sensitivité des récepteurs (down-régulation) Expression plus appropriée des gènes

24 Les circuits neuroanatomiques

25 Sérotonine (5-HT) La majorité des corps cellulaires sérotoninergiques sont dans le noyau raphé Voies sérotoninergiques Humeur (cortex préfrontal ventromédial et amygdale) Sommeil (cortex préfrontal, prosencéphale basal, thalamus et hypothalamus)

26 Sérotonine (5-HT) Dysfonctionnement =  affect négatif
Psychomotricité (cervelet, striatum et cortex préfrontal) Appétit et poids (hypothalamus) Culpabilité, insignifiance et suicide (amygdale, cortex préfrontal VM et orbital) Système gastro-intestinal Dysfonctionnement =  affect négatif

27 Dopamine (DA) Les corps cellulaires des neurones dopaminergiques se retrouvent dans la substance noire et l’aire ventrale tegmentale du tronc cérébral

28 Dopamine (DA) Voies dopaminergiques
Humeur (cortex préfrontal ventromédial et amygdale) Sommeil (cortex préfrontal, prosencéphale basal, thalamus et hypothalamus) Psychomotricité (striatum et cortex préfrontal) Apathie (cortex préfrontal, noyau accumbens et hypothalamus)

29 Dopamine (DA) Dysfonctionnement =  affect positif
Énergie psychique (cortex préfrontal) Énergie physique (striatum, hypothalamus et projections dans la moëlle épinière) Fonction exécutive et attention (cortex préfrontal dorsolatéral) Dysfonctionnement =  affect positif

30 Noradrénaline=Norépinéphrine (NE)
La majorité des corps cellulaires des neurones noradrénergiques sont dans le locus cœruleus. Centre important de la priorisation des stimuli et de l’attention

31 Noradrénaline=Norépinéphrine (NE)
Voies noradrénergiques Humeur (cortex préfrontal ventromédial et amygdale) Sommeil (cortex préfrontal, prosencéphale basal, thalamus et hypothalamus) Psychomotricité (cervelet et cortex préfrontal) Apathie (cortex préfrontal et hypothalamus)

32 Noradrénaline=Norépinéphrine (NE)
Énergie psychique (cortex préfrontal) Énergie physique (projections dans la moëlle épinière) Fonction exécutive et attention (cortex préfrontal dorsolatéral) Dysfonctionnement =  affect négatif et  affect positif

33 Stephen M. Stahl, Depression and Bipolar Disorder, page 47

34 Principaux troubles de l’humeur (d’après le DSM-5)
Trouble dépressif majeur Trouble dépressif persistant (dysthymie) Troubles bipolaires type I ; type II ; cyclothymique Tr. humeur liés à des substances ou médicaments Trouble de l’humeur lié à une autre affection médicale Autres troubles spécifiés de l’humeur

35 Antidépresseurs Inhibiteurs du recaptage de la sérotonine ISRS (SSRI)
fluoxétine, sertraline, paroxétine, fluvoxamine, citalopram, escitalopram Inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la norépinephrine IRSN (SNRI) venlafaxine, duloxétine, desvenlafaxine Tricycliques (inhibition du recaptage des bioamines) amitriptyline, imipramine, désipramine, nortriptyline

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37 Antidépresseurs Autres mirtazapine (NaSSA) = favorise le sommeil
bupropion (facilitateur de la libération de la NE) = effet stimulant,  le seuil convulsif, moins effets secondaires au niveau sexuel trazodone (SARI) = faible antidépresseur, utilisé surtout pour traiter l’insomnie, et l’anxiété IMAO (MAOI)

38 Enzyme détruisant les neurotransmetteurs ISRS Mécanisme d’action
Autorécepteurs Enzyme détruisant les neurotransmetteurs Recaptage ISRS Mécanisme d’action État dépressif:  5-HT,  nombre et sensitivité des autorécepteurs et récepteurs post-synaptiques,  signaux neuronaux 38

39 Enzyme détruisant les neurotransmetteurs ISRS Mécanisme d’action
Recaptage bloqué ISRS Mécanisme d’action Blocage du recaptage de la sérotonine aux dendrites et à l’axone Autorécepteurs 39

40 Enzyme détruisant les neurotransmetteurs ISRS Mécanisme d’action
Recaptage bloqué ISRS Mécanisme d’action  sérotonine cause une désensibilisation ou down-régulation des autorécepteurs (« les freins ») Autorécepteurs 40

41 Enzyme détruisant les neurotransmetteurs ISRS Mécanisme d’action
Recaptage bloqué ISRS Mécanisme d’action La down-régulation des autorécepteurs cause une  de la libération de la sérotonine par le neurone à l’axone Autorécepteurs 41

42 Enzyme détruisant les neurotransmetteurs ISRS Mécanisme d’action
Recaptage bloqué ISRS Mécanisme d’action  sérotonine cause une désensibilisation ou down-régulation des récepteurs post-synaptiques =  effets secondaires Autorécepteurs 42

43 ISRS – effets secondaires
Mnémonique THE NEW AGE Tremor Headaches Euphoria (attention au virage maniaque) Nervousness (agitation, étourdissement, akathisie, insomnie) Endocrine (SiADH, galactorrhée) Weight changes

44 ISRS – effets secondaires
Mnémonique (THE NEW AGE) Anorgasmia and other sexual side effects Gastrointestinal upset Excretions (diaphorèse et rhinite) Surveiller la natrémie

45 ISRS – effets secondaires
Autres effets rares mais dangereux Hémorragie GI supérieure (surtout si combiné à médication antiplaquettaire ou anticoagulante) Ostéoporose et fractures chez la population gériatrique Syndrome de discontinuation (penser à sevrer progressivement) Syndrome sérotoninergique

46 Syndrome sérotoninergique
Critères majeurs Critères mineurs psy conscience altérée, humeur élevée, coma /semicoma agitation, insomnie autonomes fièvre, diaphorèse tachycardie, dyspnée, diarrhée neuro myoclonus, tremblements, frissons, rigidité, hyperréflexie manque de coordination, mydriase, akathisie Au moins 4 critères majeurs OU 3 critères majeurs + 2 critères mineurs

47 IRSN (SNRIs) Mécanisme d’action similaire aux ISRS, avec l’ajout d’une composante noradrénergique venlafaxine Ad 150 mg = sérotonine mg = sérotonine et noradrénaline  225 mg = sérotonine, noradrénaline et dopamine

48 IRSN – effets secondaires
Mnémonique : DAD SINGS Diastolic blood pressure increases Anorexia (peut causer perte de poids) Dry mouth Sexual Insomnia Nervousness Gastrointestinal (nausées et vomissements) Sweating

49 Antidépr. tricycliques (TCAs) : ATC
Originellement développés pour traiter la schizophrénie (structure similaire à 3 anneaux) Blocage du recaptage de la sérotonine, de la noradrénaline et de la dopamine CANMAT = 2e ligne

50 Syndrome anticholinergique
Mnémonique Blind as a bat Dry as a bone Hot as a hare Mad as a hatter Red as a beet Bowel and bladder lose their tone And the heart goes off alone

51 ATC – effets secondaires
Mnémonique : NO BOWEL SOUNDS Nausea and vomiting Obesity Blurred vision Orthostatic hypotension Widening of QRS complex,  QTc Ejaculatory disturbances Lethargy

52 ATC – effets secondaires
Mnémonique (NO BOWEL SOUNDS) Sinus tachycardia Overdose Urinary hesitance Narrow-angle glaucoma can be precipitated Dry mucous membranes Seizure threshold lowered

53 Attention! Les antidépresseurs tricycliques sont dangereux dans le cas de surdosage dû à leur toxicité cardiaque et au risque de torsade de pointes. (une dose de 15 jours peut être mortelle!)

54 IMAO (MAOIs) Première classe d’antidépresseurs (1952)
Originellement créée pour traiter la tuberculose Liaison irréversible à l’enzyme MAO pour 2 semaines Peu utilisés maintenant, vu leur dangerosité, CANMAT = 3e ligne Tératogènes Le plus utilisé en 2014 : moclobémide

55 Crise hypertensive Diète sans tyramine (cette dernière se trouvant dans des produits fermentés comme les fromages, les bières) La tyramine cause une libération de la NE qui ne peut être détruite par la MAO (inactivée, elle, par l’IMAO) Aucune médication noradrénergique concomitante, SVP! (attention aux stimulants, et remèdes pour le rhume)

56 Traitement de la dépression unipolaire
Légère à modérée: psychothérapie, médication indiquée selon préférence du patient, nnt 7-10, psychothérapie=mds à court-terme, Modérée à sévère: médication indiquée avec ou sans psychothérapie, ou sismothérapie Dépression psychotique: combinaison d’un antidépresseur et d’un antipsychotique ou sismothérapie (gold standard)

57 Principes du traitement
« Start low, go slow » Moitié de la dose chez la population gériatrique, vs. : « keep going » ! Augmentation à toutes les 5 demies-vies ou environ à chaque semaine jusqu’à Rémission complète ou Effets secondaires intolérables ou Dose maximale Rendez-vous hebdomadaires au début pour surveiller la réponse thérapeutique, les effets secondaires et le risque suicidaire

58 Principes du traitement
Traiter l’épisode jusqu’à rémission complète Les patients malades plus longtemps deviennent plus réfractaires au traitement Prévenir les rechutes par le maintien du traitement (6 à 12 mois à dose thérapeutique pour un 1er épisode dépressif) Prévenir les récidives (en fonction du nombre et de la gravité des épisodes)

59 Principes du traitement
Choix de l’antidépresseur Profil symptomatique Profil des effets secondaires Préférence du patient Réponse antérieure chez individu ou famille Coût Comorbidités médicales ou psychiatriques Interactions médicamenteuses

60 Traitement de la dépression unipolaire (Lignes directrices CANMAT)
ISRS ou psychothérapie (CBT, IPT) Autre ISRS ou autre classe d'antidépresseur Autre classe ou potentialisation IMAO, autre classe, potentialisation Sismothérapie Un essai thérapeutique doit durer au moins 6-8 semaines pour les adultes; 8-12 semaines pour les adolescents ou les gens âgés

61 Principaux troubles de l’humeur (d’après le DSM-5)
Trouble dépressif majeur Trouble dépressif persistant (dysthymie) Troubles bipolaires type I ; type II ; cyclothymique Tr. humeur liés à des substances ou médicaments Trouble de l’humeur lié à une autre affection médicale Autres troubles spécifiés de l’humeur

62 Stabilisateurs de l’humeur
Première ligne lithium, valproate, lamotrigine, un anti-psychotique atypique (OLZ ; RSP ; QTP ; APZ) Deuxième ligne carbamazépine, ECT, palipéridone

63 Lithium Mécanisme d’action encore incertain
Il agirait au-delà du récepteur dans les systèmes de messager second  activité GABA  activité glutamate Stabilisation des récepteurs des catécholamines Bloque l’effet de certaines hormones aux sites périphériques (ADH, TSH)

64 Lithium Toujours est-il que le lithium
Traite et prévient les états maniaques Traite et prévient les états dépressifs  suicide, auto-mutilation et décès de toutes causes chez les patients avec troubles de l’humeur

65 Lithium – effets secondaires
Mnémonique : THE MAGIC WAND Tremor Hypothyroidism (5%) EKG changes (bradycardie, ondes T) Muscle weakness Alopecia Gastrointestinal (nausée, vomissements, diarrhée)

66 Lithium – effets secondaires
Mnémonique (THE MAGIC WAND) Increased white blood cells (transitoire) Cardiac abnormalities Weight gain (50%) Acne/Rash Neurological  concentration, ataxie, coma, hyperréflexie, convulsion selon niveau de toxicité Diabetes insipidus

67 Lithium – bilan initial
Électrolytes, créatinine, urée (excrété par le rein) TSH ECG, bande de rythme (contre-indiqué si dysfonction du nœud sinusal) Bilan métabolique (glucose et profil lipidique à jeun) Poids, circonférence de la taille, IMC (BMI), TA Antécédents personnels et familiaux

68 Lithium – surveillance
Lithémie à tous les 5 jours jusqu’à stabilité ("steady state"), puis à chaque 3 à 6 mois Adulte: Gériatrique: Faire une lithémie automatiquement si signes de toxicité, déshydratation, changements dans la médication, changement dans la diète (sel) Répéter bilan rénal, ECG et TSH chaque 6-12 mois IMC chaque mois pour 3 mois, puis tous les 4 mois Circonférence de la taille, TA, profil lipidique et glucose, à 3 mois, puis annuellement

69 Lithium – interactions
Niveaux  AINS Diurétiques thiazidiques IECA tétracycline Anticonvulsivants métronidazole

70 Lithium – interactions
Niveaux  Diurétiques osmotiques (mannitol) Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique Cafféine Augmentation de la consommation de sel amiodarone (risque aigu d’hypothyroïdie) carbamazépine (dysfonction du nœud sinusal)

71 Valproate, ac. valproïque
Mécanisme d’action également incertain Manie (similaire à l’épilepsie) : Pompes sodiques et calciques dysfonctionnelles Débalancement entre le glutamate (excitateur) et le GABA (inhibiteur) L’acide valproïque inhiberait l’enzyme de dégradation du GABA. Traite et prévient les épisodes maniaques ; 2e ligne pour traiter les épisodes dépressifs mais bon pour la prévention

72 Acide valproïque – effets secondaires
Mnémonique : WATCH SANTA DROP Weight changes (résistance à l’insuline) Ammonia levels increased Teratogenic effects (5-15%, dont anomalies du tube neural) Cholecystitis Hepatotoxicity (44% enzymes hépatiques) Sedation (30%) Alopecia

73 Acide valproïque – effets secondaires
Mnémonique : WATCH SANTA DROP Nausea and vomiting (20%) Tremor (10-29%) Ataxia Dysarthria Rashes (Syndrome de Steven-Johnson) Oligomenorrhea and other menstrual changes (jusqu’à 45%) Pancreatitis

74 Acide valproïque – effets secondaires
Dyscrasies sanguines Thrombocytopénie Anémie macrocytaire Agranulocytose Coagulopathies

75 Acide valproïque – bilan initial
Formule sanguine complète Bilan hépatique, amylase Bilan métabolique (glucose, lipides, ammoniac) Poids, circonférence de la taille, IMC (BMI), TA Antécédents personnels et familiaux

76 Acide valproïque – surveillance
Niveau [VPA]plasmatique à toutes les semaines jusqu’à stabilisation ("steady state") : micromol/l Répétez le niveau de VPA, le bilan hépatique et la FSC chaque mois pendant 6 mois, puis aux 6 mois ou si des signes et symptômes apparaissent. IMC chaque mois pour 3 mois, puis tous les 4 mois Circonférence de la taille, TA, profil lipidique et glucose à 3 mois, puis annuellement

77 Principes du traitement d’un trouble bipolaire
Stabilisateur(s) de l’humeur (Antidépresseurs = risque de créer un épisode maniaque) Traitement au long cours et suivi à vie ! Importance de la psychoéducation Cycle naturel de la maladie Importance de l’adhérence à la médication

78 Antipsychotiques dans les troubles de l’humeur
Antipsychotiques atypiques Efficaces dans le traitement de chacune des phases (dépression, manie ou hypomanie) du trouble bipolaire, comparés au placébo Aussi maintenant indiqués pour la dépression unipolaire (Seroquel XR, CANMAT 2009 = 2e ligne) Exemples olanzapine (Zyprexa)  clozapine (Clozaril) rispéridone (Risperdal)  ziprasidone (Zeldox) quétiapine (Seroquel)  aripiprazole (Abilify)

79 Traitement du trouble bipolaire (CANMAT)
Manie aigue 1ère ligne = monothérapie : lithium ou valproate ou antipsychotique atypique; 2e ligne = lithium + antipsychotique, ou valproate + antipsychotique Toujours sevrer et discontinuer les antidépresseurs si possible

80 Traitement du trouble bipolaire (CANMAT)
Dépression bipolaire aiguë 1ère ligne : lithium ou lamotrigine ou quétiapine

81 Traitement du trouble bipolaire (CANMAT)
Dépression bipolaire aiguë 2e ligne : lithium (ou acide valproïque) + ISRS ou olanzapine + ISRS ou lithium + valproate Ne pas utiliser un antidépresseur en monothérapie

82 Traitement du trouble bipolaire (CANMAT)
Traitement psychotrope de maintien 1ère ligne = lithium ou acide valproïque ou lamotrigine ou olanzapine 2e ligne : quiétiapine ou rispéridone injectable IM ou aripiprazole 3e ligne : valproate + quiétiapine

83 Références DSM-5 (2013) Lignes directrices CANMAT 2009
Stephen M. Stahl, Depression and Bipolar Disorder, 2008 E.K. Koranyi Review Course in Psychiatry – Université d’Ottawa Wikipedia

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