La sécurité avant tout dans la prise en charge du diabète

La sécurité avant tout dans la prise en charge du diabète
Une approche fondée sur des cas pour la maîtrise glycémique et la prise en charge optimale du risque CV Parties 1 et 2

Divulgation de l’enseignant/ du présentateur
Enseignant/présentateur : [inscrire le nom ici] Relations avec des intérêts commerciaux : Subventions/soutien à la recherche : [inscrire le nom des entreprises ou organismes ici] Bureau des conférenciers/honoraires : Frais de consultation : Autres : Cette diapositive doit être visuellement présentée à l'audience ET lue à voix haute par le conférencier.

Divulgation de soutien commercial
Ce programme de formation a été produit grâce au soutien financier d’AstraZeneca Canada Inc. sous forme de subvention à l’éducation. Ce programme de formation a été produit grâce au soutien non financier d’AstraZeneca Canada Inc. sous forme de soutien logistique. Conflits d’intérêt potentiels : [Nom du conférencier/de l’enseignant] a reçu [des honoraires/des subventions, etc.] de [nom de l’organisation appuyant le programme ET/OU de l’organisation dont les produits sont discutés dans le cadre du programme]. AstraZeneca Canada Inc. distribue ou tire profit des ventes de produits dont il sera question dans le cadre du programme : exénatide (Byetta), saxagliptine (Onglyza). Cette diapositive doit être visuellement présentée à l'audience ET lue à voix haute par le conférencier.

Atténuation des sources potentielles de partialité
Les sources potentielles de partialité identifiées dans les 2 diapositives précédentes ont été atténuées comme suit : L’information présentée est fondée sur des preuves. Les recommandations faites sont des évidences/lignes directrices fondées sur des preuves plutôt que des recommandations personnelles de l’animateur. Le matériel a été examiné par un comité éducatif responsable de superviser l’évaluation des besoins du programme et le développement du contenu subséquent. Cette diapositive doit être visuellement présentée à l'audience ET lue à voix haute par le conférencier.

Objectifs d'apprentissage
À la fin de ce programme, les participants pourront : Expliquer les approches globales visant la réduction du risque cardiovasculaire (CV) chez les patients atteints de diabète de type 2 (DT2). Décrire les répercussions de la maîtrise glycémique sur le risque CV. Citer les données décrivant les risques CV et/ou les bienfaits des divers antihyperglycémiants.

Partie 1 La sécurité avant tout dans la prise en charge du diabète
Une approche fondée sur des cas pour la maîtrise glycémique et la prise en charge optimale du risque CV Partie 1

Étude de cas no 1 : Paul • Homme âgé de 55 ans
• Nombreuses rencontres au cours des dernières années, mais faible respect du suivi • Dernière consultation il y a 3 ans : – connu pour être atteint de « prédiabète » (taux d'HbA1c de 6,3 %) – suivi prévu auprès d'une diététiste; ne s'est pas présenté Consultation d'aujourd'hui : veut faire « vérifier son cœur », son frère âgé de 59 ans ayant subi un infarctus du myocarde (IM) fatal Plusieurs éléments d'apprentissage sont abordés dans cette étude de cas, dont : La nature évolutive du diabète; La nature peu symptomatique de la maladie à ses débuts; L’importance de la surveillance et du suivi des patients atteints de « prédiabète ».

Quels examens demanderiez-vous pour Paul à ce moment-ci?
Commentaire du Dr Honos : D'abord : Anamnèse complète des facteurs de risque CV Examen physique complet, y compris mesure de l'indice de masse corporelle (IMC) et du tour de taille Glycémie à jeun et taux d'HbA1c Bilan lipidique à jeun ÉCG Évaluation plus poussée de la coronaropathie (CP) sous-jacente si : Symptômes suggérant la présence d'une CP obstructive (p. ex. douleur thoracique angineuse ou dyspnée à l'effort) Anomalies à l'examen physique suggérant une insuffisance cardiaque Anomalies à l'ÉCG évoquant une possible ischémie ou un infarctus du myocarde silencieux antérieur Options pour l'évaluation de la CP sous-jacente : Épreuve d'effort sur tapis roulant seule (si le patient peut marcher adéquatement et ne présente pas d'anomalies de la repolarisation à l'ÉCG initial) Échocardiographie ou scintigraphie nucléaire à l'effort sur tapis roulant (selon l'accessibilité locale et l'expertise) si présence d'anomalies à l'ÉCG initial Échocardiographie ou scintigraphie nucléaire à l'effort sous stimulation pharmaceutique (selon l'accessibilité locale et l'expertise) si le patient ne peut effectuer l'épreuve d'effort sur tapis roulant pour des raisons d'ordre orthopédique, neurologique ou vasculaire périphérique, ou pour cause de problème de déséquilibre ou d'obésité. Commentaire du Dr Leiter : Cet homme de 55 ans qui n'a pas vu un médecin depuis plusieurs années présente assurément un risque accru d'accidents cardiovasculaires étant donné qu'il était déjà atteint de prédiabète il y a plusieurs années. À ce stade-ci, nous devons vérifier son statut glycémique en commençant probablement par mesurer sa glycémie à jeun et son taux d'HbA1c. Avant de poser un diagnostic de diabète, nous devons évaluer son profil lipidique, dont ses taux de cholestérol total (CT), de LDL, de HDL et de triglycérides (TG). Nous devons également vérifier sa fonction rénale et sa protéinurie; un électrocardiogramme serait probablement également utile s'il n'en a pas subi un récemment. Commentaire du Dr Stern : Anamnèse plus approfondie (antécédents familiaux, toute douleur thoracique ou dyspnée à l'effort) Examen physique, IMC, tension artérielle (TA) et examen vasculaire Formule sanguine à jeun, dont taux d'HbA1c, profil lipidique, ÉCG

Paul : Résultats des examens
Glycémie à jeun : 9,8 mmol/L Taux d'HbA1c : 8,6 % CT : 5,6 mmol/L, TG : 4,7 mmol/L, C-HDL : 0,7 mmol/L C-LDL : impossible à calculer IMC : 34 kg/m2 Il est à noter que l'utilisation du journal de la TA à domicile signifie que le patient possède certaines compétences en matière de prise en charge autonome. TA : 152/96 mm Hg (confirmée par le journal de la TA et 2 mesures en cabinet) Tous les autres paramètres sanguins : normaux Mode de vie : sédentaire, non-fumeur Antécédents familiaux : mère atteinte de DT2; frère décédé d'un IM à l'âge de 59 ans

Discussion Rédigez la « liste des problèmes » de Paul.
Son risque d'accidents CV est-il faible, modéré ou élevé? Quels outils utilisez- vous pour déterminer ce risque? Utilisez- vous des outils pour informer vos patients de leur risque CV? Quelles sont vos priorités en matière de traitement pour Paul? Les deux premières questions sont couvertes dans les diapositives suivantes. La troisième question n'est pas abordée explicitement dans les diapositives de soutien. Il semble que les médecins de famille soient un peu trop axés sur le taux de glucose dans leur prise en charge des patients présentant une glycémie élevée et d'autres facteurs de risque mal maîtrisés. Dans certaines situations, la capacité du patient à payer les médicaments peut également dicter les priorités en matière de traitement. Les cliniciens doivent se rappeler qu'une saine alimentation accompagnée d'un programme d'exercices physiques réguliers constitue un traitement de première intention efficace, économique et bénéfique pour tous les patients présentant une glycémie élevée, une hypertension et une dyslipidémie.

Liste des problèmes La liste des problèmes décelés chez Paul doit comprendre : • Diabète de type 2 • Obésité • Hypertension • Dyslipidémie • Sédentarité • Observance douteuse • Syndrome métabolique

Comment décririez-vous le risque d'accidents CV chez Paul?
Commentaire du Dr Honos : Calcul du risque global d'accidents CV au moyen du score de Framingham (2008) : Sexe : masculin Âge : 55-59 ans Cholestérol total : 5,16-6,19 mmol/L HDL : < 0,9 mmol/L TA systolique : mm Hg Prise de médicaments contre l'hypertension : non Fumeur : non Diabétique : oui Maladie vasculaire connue : non Résultats : Risque global de maladies CV (MCV) estimé sur 10 ans : > 30 % Catégorie de risque : RISQUE ÉLEVÉ Âge vasculaire estimé : > 80 ans Calcul du score de risque de Framingham (ATP-III) : HDL : < 1,03 mmol/L TA systolique : mm Hg Risque d'IM ou de décès d'origine CV estimé sur 10 ans : > 16 % Catégorie de risque : RISQUE MODÉRÉ CEPENDANT, ce calcul ne tient pas compte de son diabète ni de ses antécédents familiaux de CP prématurée qui pourraient au minimum doubler son risque ET le placer dans la catégorie RISQUE ÉLEVÉ. Commentaire du Dr Leiter : Son taux d'HbA1c de 8,6 % et sa glycémie à jeun élevée satisfont aux critères de diabète. Aussi, nous savons que tout homme âgé de 55 ans atteint de diabète présente automatiquement un risque élevé d'accidents cardiovasculaires. En outre, cet homme présente d'autres caractéristiques du syndrome métabolique : hypertension, faible taux de HDL et taux de triglycérides élevé, et son tour de taille est probablement élevé, bien que cette dernière donnée ne nous soit pas fournie. Il ne fait donc aucun doute que notre patient court un risque élevé, c'est pourquoi nous ferons tout notre possible pour réduire ce risque. Commentaire du Dr Stern : Il existe deux façons de déterminer le risque : Utiliser un outil de calcul du score de risque cardiaque (âge cardiaque ou échelle de Framingham) Assumer que son risque est élevé étant donné la présence de diabète, de dyslipidémie et d'hypertension

Quelles sont vos priorités en matière de traitement pour Paul?
Commentaire du Dr Honos : Traiter l'hypertension en visant une TA < 140/90 mm Hg (selon les recommandations du PECH) Traiter le diabète de type II en visant un taux d'HbA1c < 7,0 % (selon les lignes directrices de l'ACD) Traiter pour abaisser le taux de LDL à une valeur cible < 2,0 mmol/L (ou traiter pour abaisser le taux de C non-HDL à une valeur cible < 2,6 étant donné que le taux de LDL ne peut être calculé en raison du taux de TG élevé) (selon les lignes directrices de la SCC pour le traitement des dyslipidémies). Étant donné que le patient présente un risque vasculaire élevé, un IECA (le périndopril à une dose cible de 8 mg ou le ramipril à une dose cible de 10 mg) devrait être utilisé, selon les recommandations sur la réduction optimale du risque CV et les résultats des études HOPE et EUROPA respectivement. Les autres antihypertenseurs à privilégier comprennent l'amlodipine (étude ACCOMPLISH) et/ou l'indapamide (étude ASCOT). Le taux de LDL doit être abaisser à la valeur cible au moyen d'une dose élevée d'une statine à longue durée d'action (atorvastatine ou rosuvastatine). Pour traiter la glycémie élevée, on devrait commencer par prescrire la metformine, à laquelle on peut ajouter au besoin un inhibiteur de la DPP-4 ou une gliptine afin d'atteindre la cible glycémique. Commentaire du Dr Leiter : En ce qui concerne les priorités en matière de traitement pour Paul, étant donné qu'il présente un risque élevé d'accidents CV, nous voulons modifier tous ses facteurs de risque modifiables potentiels, ce qui comprend son obésité, sa mauvaise alimentation, sa sédentarité, sa glycémie, sa tension artérielle et, par-dessus tout, ses taux de lipides. Commentaire du Dr Stern : Vérifier la présence de lésions aux organes cibles, notamment l'existence d'une maladie vasculaire (CP, maladie vasculaire périphérique [MVP], etc.) Modifications des habitudes de vie et éducation Abaisser les taux d'HbA1c et de LDL ainsi que la TA pour qu'ils se rapprochent des valeurs cibles

Syndrome métabolique Présence de ≥ 3 facteurs de risque déterminants :
Glycémie à jeun (GJ) : ≥ 5,6 mmol/L (ou traitement en cours en raison d'une glycémie élevée) TA : ≥ 130/85 mm Hg (ou traitement en cours en raison d'une hypertension précédemment diagnostiquée) TG : ≥ 1,7 mmol/L (ou traitement en cours) C-HDL : < 1,0 mmol/L (hommes) ou < 1,3 mmol/L (femmes) Obésité abdominale : tour de taille ≥ 102 cm (hommes) ou ≥ 88 cm (femmes) chez les populations du Canada/des É.-U./de l'Europe* Il convient de souligner que Paul satisfait aux critères de syndrome métabolique. * Autres seuils de tour de taille : ≥ 94 cm (hommes) ou ≥ 80 cm (femmes) chez les populations de race blanche ainsi que d'origine europoïde, africaine subsaharienne, méditerranéenne et moyen-orientale (arabe); ≥ 90 cm (hommes) ou ≥ 80 cm (femmes) chez les populations asiatiques ou de l'Amérique centrale et du Sud. Leiter LA et al. Can J Cardiol 2011; 27(2):e1-e33.

Évaluation du risque CV
Il n'est pas nécessaire d'utiliser le score de Framingham pour évaluer le risque... Le patient présente un RISQUE ÉLEVÉ de maladies CV Selon les lignes directrices canadiennes pour le traitement des dyslipidémies et les lignes directrices de l'ACD, notre patient présente un risque élevé de maladies CV. Le calcul du risque au moyen du score de Framingham n'est pas nécessaire.

Recommandations 2013 du PECH : Évaluation du risque cardiovasculaire afin d'améliorer l'observance thérapeutique Informer les patients de leur risque global afin d'améliorer l'efficacité de la modification des facteurs de risque Les patients atteints de maladies chroniques doivent apprendre à prendre en charge leur maladie de façon autonome. Par exemple, il est bon de leur expliquer « pourquoi » et « comment » surveiller leur tension artérielle et leur glycémie à domicile. Une autre façon d'aider les patients à comprendre leur risque de maladie et à encourager l'observance ainsi que la prise en charge autonome est de les informer de leur risque. Les lignes directrices du PECH et de la SCC en matière de traitement des dyslipidémies recommandent l'utilisation d'outils pour aider les patients à quantifier leur risque. Cette éducation du patient devrait idéalement être effectuée par les membres d'une équipe interdisciplinaire ayant le temps de s'occuper des problèmes d'observance du patient et de l'aide à acquérir les compétences nécessaires à la prise en charge autonome de sa santé. Utiliser des analogies pour décrire le risque comparatif, tels l'« âge cardiovasculaire », l'« âge vasculaire » ou l'« âge cardiaque », afin d'informer les patients de leur risque

Tableaux de l’âge cardiovasculaire : Patients de sexe masculin SANS diabète
Non-fumeurs Fumeurs Rapport cholestérol total:HDL 3 4 5 6 7 120/80 28,1 28,4 28,9 29,5 30,2 Âge 30 ans 33.1 33,7 34,7 35,7 36,8 130/85 29,1 29,4 30,0 30,8 31,5 34.2 34,9 36,0 37,1 38,3 140/90 30,4 31,2 32,0 32,9 35.3 37,3 38,5 39,7 150/95 31,0 31,4 32,3 33,2 34,2 36.4 37,2 39,8 41,1 37,6 38,1 38,8 39,5 40 ans 42.2 42,8 43,8 44,8 45,9 38,2 38,6 39,2 40,0 40,8 43,3 43,9 45,1 46,2 47,3 39,6 40,3 41,2 42,1 44,3 46,3 47,5 48,7 40,1 40,6 41,5 42,4 43,4 45,4 48,8 50,0 47,1 47,9 48,5 49,2 50 ans 51,7 52,3 53,2 54,2 55,1 48,3 48,9 49,6 50,4 52,7 53,3 54,4 55,4 56,4 50,8 53,7 55,5 56,6 57,6 49,7 50,2 51,0 51,9 52,9 54,6 57,7 58,7 57,4 58,1 58,6 59,2 60 ans 61,5 62,0 62,7 63,5 64,3 58,2 58,5 59,0 59,6 60,3 62,4 62,9 63,7 64,5 65,3 59,3 60,0 60,6 61,4 63,2 63,8 64,6 65,4 66,2 59,8 60,2 60,9 61,6 64,0 65,5 66,9 68,2 68,4 68,7 69,1 69,5 70 ans 71,4 71,7 72,2 72,7 73,2 68,8 69,0 69,4 69,9 70,3 72,1 72,4 72,9 73,4 73,9 69,7 70,1 70,6 71,1 73,0 73,6 74,0 74,4 70,4 70,8 71,3 71,8 73,3 74,1 74,5 74,9 Tension artérielle (mm Hg) Tension artérielle (mm Hg) Comme il a été mentionné précédemment dans ce programme, communiquer le risque CV au patient peut être facilité en lui parlant de son « âge cardiovasculaire », à savoir que les divers facteurs de risque qu'il présente lui font courir un risque CV équivalant à celui d'une personne plus âgée exempte de ces facteurs de risque. Ces tableaux tiennent compte du sexe, du statut du diabète, du statut tabagique, de la tension artérielle, du rapport CT:C-HDL et de l'âge réel du patient. La diapositive ci-dessus présente les tableaux pour les patients de sexe masculin exempts de diabète. Par exemple, un patient âgé de 30 ans exempt de diabète, qui fume et qui présente une tension artérielle de 150/95 mm Hg ainsi qu'un rapport CT:C-HDL de 5 a le même âge CV qu'un homme âgé de 38,5 ans ne présentant aucun de ces autres facteurs de risque.

Tableaux de l’âge cardiovasculaire : Patients de sexe masculin ATTEINTS de diabète
Non-fumeurs Fumeurs Rapport cholestérol total:HDL 3 4 5 6 7 120/80 33,3 33,7 34,3 35,0 35,8 Âge 30 ans 38,4 39.1 40,1 41,1 42,1 130/85 34,7 35,4 36,2 37,1 39,5 40.2 41,3 42,4 43,4 140/90 35,3 35,7 36,6 37,5 40,6 41.3 42,5 43,6 44,7 150/95 36,8 37,7 38,7 39,7 41,6 44,8 45,9 42,3 42,7 43,3 44,1 40 ans 47,3 47,9 48,9 49,9 50,8 43,7 44,4 45,3 46,1 48,3 49,0 50,1 51,1 52,0 44,2 45,5 46,4 47,4 49,3 50,0 52,2 53,1 45,1 45,7 46,6 47,6 48,6 50,3 51,0 52,1 53,2 54,2 51,8 52,8 53,4 54,1 50 ans 56,3 56,9 57,8 58,6 59,4 52,7 53,8 54,5 55,3 57,3 57,9 58,8 59,6 60,3 53,5 54,0 54,8 55,6 56,4 58,2 59,7 60,5 61,3 54,4 54,9 55,8 56,6 57,5 59,0 61,4 62,2 61,6 61,9 62,4 62,9 63,5 60 ans 65,4 65,9 66,5 67,1 67,6 62,7 63,3 63,8 64,4 66,2 66,6 67,2 67,8 68,3 63,1 64,1 64,7 66,9 67,3 67,9 68,5 69,0 64,2 64,9 65,6 67,5 69,1 69,6 71,6 71,8 72,1 72,4 72,8 70 ans 74,4 74,6 75,0 75,3 75,6 72,7 73,1 73,5 74,9 75,1 75,5 75,8 76,1 72,9 73,3 73,7 74,1 75,9 76,2 76,5 73,2 73,9 74,3 74,7 75,7 76,0 76,3 76,6 76,9 Tension artérielle (mm Hg) Tension artérielle (mm Hg) La diapositive ci-dessus présente les tableaux pour les patients de sexe masculin atteints de diabète.

Quelles stratégies utiliseriez-vous pour discuter avec Paul de son risque CV?
Commentaire du Dr Honos : Je voudrais d'abord mettre l'accent sur le fait que chez la majorité des hommes atteints de CP, le premier – et souvent le dernier – symptôme de la maladie est un IM ou une mort subite d'origine cardiaque. La stratification du risque et la prévention primaire sont donc importantes chez ces patients. Une deuxième façon d'attirer l'attention du patient et de favoriser son engagement est de lui parler de son « âge cardiovasculaire » plutôt que de simplement lui dire qu'il court un « risque élevé ». L'âge cardiovasculaire permet d'estimer le nombre moyen d'années de vie perdues à cause des complications CV associées au profil de risque du patient. Notre patient a bien 55 ans sur papier, mais son véritable âge CV dépasse plutôt 70 ans. La bonne nouvelle est qu'il peut encore remédier à la situation. Je ferais ensuite la liste des facteurs de risque non modifiables (âge, antécédents familiaux de CP prématurée) et modifiables (poids, sédentarité, tension artérielle, diabète et cholestérol) afin d'en venir à un plan d'action acceptable tout en requérant l'assistance d'autres professionnels (éducatrice en soins du diabète, diététiste, kinésiologue) si le patient est ouvert et motivé. Finalement, les médicaments devraient être introduits en utilisant dans la mesure du possible une association de produits non génériques à doses fixes et à posologie uniquotidienne afin d'optimiser l'observance et de réduire au minimum les effets secondaires. Par ailleurs, il faut amener le patient à considérer les « médicaments » comme des « vitamines pour le cœur » tout en lui soulignant l'importance de les prendre pour se prémunir contre les maladies cardiaques, un peu à la manière de la « chimiothérapie préventive » contre le cancer. Selon mon expérience, cette analogie favorise habituellement une excellente observance. Commentaire du Dr Leiter : Les professionnels de la santé ont beaucoup de difficulté à faire comprendre le risque à leurs patients, entre autres parce que leur perception du risque peut être bien différente de celle du patient. Par exemple, un patient pourrait présenter un risque d'accidents cardiovasculaires de 20 % sur 10 ans, ce qui est élevé, mais il pourrait l'interpréter bien différemment et considérer que 20 % est un risque relativement faible. Il est maintenant prouvé que le fait de discuter avec le patient de son âge cardiovasculaire ou vasculaire est très efficace, pas juste pour lui faire connaître son risque, mais aussi pour améliorer l'observance de la pharmacothérapie. Par exemple, même si notre patient est âgé de 56 ans, son âge cardiovasculaire pourrait être de 62 ans. Cette façon de présenter les choses a souvent un impact passablement majeur sur les patients, qui réalisent que leur cœur est en fait beaucoup plus vieux que leur âge biologique. Il existe des façons simples de faire ce calcul avec l'application des lignes directrices sur la prise en charge des dyslipidémies de la SCC. L'application de la SCC calcule automatiquement l'âge cardiovasculaire en plus de fournir le risque fondé sur le score de Framingham. Commentaire du Dr Stern : Éduquer le patient sur son risque ainsi que sur ses facteurs de risque modifiables et non modifiables (non traitables). Expliquer comment les modifications au mode de vie peuvent diminuer la plupart de ses facteurs de risque (TA, taux d'HbA1c et taux de lipides). Expliquer comment pourrait se manifester un accident CV (SCA, IM et AVC) et à quel moment appeler le 911 ou se rendre à l'urgence. Expliquer le rôle des médicaments et l'importance de l'observance thérapeutique.

Informer les patients de leur risque global améliore l'efficacité de la modification des facteurs de risque Cette étude a été menée au Canada dans un contexte de soins primaires. Cet outil est disponible dans les diapositives supplémentaires. Grover SA, et coll. J Gen Intern Med 2009; 24(1);33-9.

Étude de cas no 1 : Paul (suite)
Paul accepte de rencontrer une éducatrice en soins du diabète et de modifier son mode de vie Il souhaite fermement réduire son risque CV et il est ouvert à tout type de traitement capable de l'aider à atteindre cet objectif Quels traitements médicaux fondés sur des données probantes recommanderiez-vous? Veuillez noter l'accent mis sur les soins « axés sur le travail d'équipe » pour ce patient. Vous pouvez demander à l'auditoire si les préoccupations et la motivation de Paul au sujet de la réduction de son risque CV sont une attitude courante chez les patients présentant ce profil de risque. Ceci permet également d'amorcer la discussion sur le fait que les patients atteints de diabète, d'hypertension et de dyslipidémie sont susceptibles de devoir prendre au moins quatre médicaments.

Quels traitements médicaux fondés sur des données probantes recommanderiez-vous dans le cas de Paul?
Commentaire du Dr Honos : En ce qui concerne la maîtrise de la glycémie, je commence habituellement par la metformine puis j'ajoute un inhibiteur de la DPP-4, telle la sitagliptine ou la saxagliptine, dans le but d'obtenir un taux cible d'HbA1c < 7,0 %. J'espère finir par utiliser une association fixe afin de favoriser l'observance. En ce qui concerne la maîtrise de la tension artérielle, je commence par des recommandations non pharmacologiques axées sur la diminution de la consommation de sel, l'exercice et la maîtrise du poids. J'introduis rapidement la pharmacothérapie qui, selon mon expérience, est invariablement requise dans un cas de diabète comme celui-ci, en ciblant une valeur cible de TA < 130/80, conformément aux recommandations du PECH. Mon premier choix serait le périndopril à une dose allant jusqu'à 8 mg si elle est tolérée (diabète, risque CV élevé, données sur la cardioprotection de l'essai EUROPA, produit non générique à longue durée d'action et à prise uniquotidienne véritable), avec ajout de l'indapamide (en association fixe) et de l'amlodipine (essais ASCOT et ACCOMPLISH) pour atteindre la valeur cible de TA recommandée. Si une toux sèche fait en sorte que la tolérabilité à un IECA est limitée (5 à 10 % des cas), je prescrirais un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine (BRA), soit le telmisartan (études ONTARGET et TRANSCEND) ou l'olmésartan (produit non générique produisant une réduction efficace de la TA). Pour réduire le taux de LDL au taux de < 2,0 mmol/L, je commencerais par l'atorvastatine à 80 mg, puis j'ajouterais l'ézétimibe à 10 mg au besoin si la valeur cible n'est pas encore atteinte. Je préfère l'atorvastatine à la rosuvastatine pour deux raisons. Premièrement, je me sens très à l'aise de commencer par une dose élevée (étude PROVE IT) ayant le même prix ainsi qu'une excellente tolérabilité et offrant une plus grande probabilité d'atteindre la valeur cible. Deuxièmement, je peux par la suite combiner l'atorvastatine à l'amlodipine dans une association fixe afin d'améliorer l'observance (moins de comprimés à avaler) et réduire la variabilité des renouvellements par différents produits génériques. Commentaire du Dr Leiter : Selon nos nouvelles lignes directrices, étant donné que le patient a plus de 40 ans et qu'il est atteint de diabète, nous recommanderions certainement une statine. Étant donné qu'il a plus de 55 ans, il devrait recevoir un IECA ou un BRA pour la protection vasculaire; en outre, ces agents seraient excellents pour traiter son hypertension. Nous ne lui prescririons pas nécessairement de l'aspirine à faible dose, car il n'a pas de maladie vasculaire connue. Cependant, l'aspirine devrait être envisagée s'il présentait d'autres facteurs de risque élevé. Finalement, nous devons évidemment lui prescrire un antihyperglycémiant afin d'abaisser sa glycémie. Même si les données sur la réduction de son risque de complications macrovasculaires au moyen de ces agents ne sont pas aussi convaincantes que nous l'aimerions, il ne fait aucun doute qu'ils peuvent clairement réduire son risque de complications microvasculaires telles que la rétinopathie et la néphropathie. Commentaire du Dr Stern : Exercice, diminution de son apport calorique IECA ou BRA Statine AAS à faible dose Antihyperglycémiant oral, en commençant par la metformine

Lignes directrices 2013 de l'ACD : Liste de vérification pour la protection vasculaire
A A1C (taux d'HbA1c) – maîtrise optimale de la glycémie (habituellement ≤ 7 %) B BP (TA) – maîtrise optimale de la tension artérielle (< 130/80 mm Hg) C Cholestérol – taux de LDL ≤ 2,0 mmol/L si on décide de traiter D Drugs (médicaments cardioprotecteurs) A – ACEi (IECA) ou BRA │ S – Statine │ A – AAS si indiqué E Exercice/alimentation saine – activité physique régulière, obtention et maintien d'un poids santé S Smoking (abandon du tabac) L'ACD recommande l'abréviation mnémotechnique anglaise ABCDES pour aider à se rappeler les stratégies de protection vasculaire. ACD : Association canadienne du diabète. Lignes directrices de pratique clinique 2013 pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212.

Recommandations du PECH sur la prise en charge de l'hypertension : Protection vasculaire
Les statines sont recommandées chez les patients atteints d'hypertension qui courent un risque élevé, à savoir en présence d'athérosclérose établie ou d'au moins trois des facteurs suivants : Sexe masculin Âge de 55 ans ou plus Tabagisme DT2 Rapport CT:C-HDL ≥ 6 Antécédents familiaux de maladie CV prématurée Antécédents d'AVC ou d'AIT Hypertrophie ventriculaire gauche Anomalies à l'ÉCG Microalbuminurie ou protéinurie Maladie vasculaire périphérique Cette diapositive (basée sur les lignes directrices du PECH sur la prise en charge de l'hypertension) et la suivante (basée sur les lignes directrices de la SCC sur la prise en charge des dyslipidémies) mettent en évidence le fait que toutes les lignes directrices disent essentiellement la même chose : la protection vasculaire chez les patients qui présentent un risque élevé doit comprendre l'utilisation de statines. Référence : Hackam DG, Quinn RR, Ravani P, et coll. The 2013 Canadian Hypertension Education Program recommendations for blood pressure measurement, diagnosis, assessment or risk, prevention, and treatment of hypertension. Can J Cardiol 2013; 29(5): Hackam DG et coll. Can J Cardiol 2013; 29(5):

Mise à jour 2012 des lignes directrices de la SCC sur la prise en charge des dyslipidémies : Recommandations pour les patients qui présentent un risque élevé Risque élevé : athérosclérose clinique; toute personne atteinte de diabète âgée de plus de 40 ans ou toute personne plus jeune atteinte de diabète qui présente des facteurs de risque supplémentaires (p. ex. diabète depuis plus de 15 ans et âge supérieur à 30 ans); ou score de risque de Framingham ajusté ≥ 20 % (recommandation solide, preuves de haute qualité) maintenant compris dans cette catégorie : anévrisme aortique abdominal, maladie rénale exposant à un risque élevé (TFG estimé < 45) et hypertension exposant à un risque élevé (recommandation solide, preuves de qualité moyenne) Traitement ciblant un taux de C-LDL ≤ 2,0 mmol/L ou une réduction ≥ 50 % pour la réduction optimale du risque (recommandation solide, preuves de qualité moyenne) Taux d'ApoB (≤ 0,80 g/L) ou de C non-HDL (≤ 2,6 mmol/L) considérés comme des cibles de remplacement (recommandation solide, preuves de haute qualité) Comme il a été mentionné précédemment, les lignes directrices de la SCC sur la prise en charge des dyslipidémies recommandent également l'utilisation de statines chez les patients qui présentent un risque élevé. Anderson TJ, Gregoire J et coll. Can J Cardiol 2013; 29(2):

Clopidogrel si intolérance à l'AAS
Ce patient nécessite-t-il des médicaments pour la protection vasculaire? ÉTAPE 1 : Le patient présente-t-il des lésions aux organes cibles? Macroangiopathie Ischémie cardiaque (silencieuse ou symptomatique) Maladie artérielle périphérique Maladie cérébrovasculaire/carotidienne OU Microangiopathie Rétinopathie Néphropathie (RAC ≥ 2,0) Neuropathie Statine + IECA ou BRA AAS Clopidogrel si intolérance à l'AAS OUI OUI Statine + IECA ou BRA NON ÉTAPE 2 : Quel est l'âge du patient? ≥ 55 ans OU 40-54 ans Cet algorithme de l'ACD facilite le choix des interventions médicales fondées sur les lignes directrices. OUI OUI Statine NON ÉTAPE 3 : Est-ce que le patient... Est atteint de diabète depuis plus de 15 ans ET est âgé de plus de 30 ans? Nécessite une statine selon les lignes directrices de la SCC sur la prise en charge des dyslipidémies? OUI Association canadienne du diabète, guidelines.diabetes.ca.

Lignes directrices 2013 de l'ACD : Personnalisation du traitement antihyperglycémiant après l'instauration de la metformine Les lignes directrices de l'ACD suggèrent de personnaliser le traitement en fonction des caractéristiques du patient Remplissez le tableau de la diapositive suivante sur les caractéristiques importantes de chaque classe d'antihyperglycémiants. Cet exercice peut être effectué par groupe de deux ou, si le temps ne le permet pas, le tableau peut simplement être présenté de façon didactique. Rappelez-vous que l'expérience d'apprentissage est renforcée lorsque les participants réfléchissent, interagissent et écrivent leurs réponses. ACD : Association canadienne du diabète. Lignes directrices de pratique clinique 2013 pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Can J Diabetes 2013;37(suppl 1):S1-S212.

Personnalisation du traitement antihyperglycémiant après l’instauration de la metformine (1)
Classe thérapeutique Exemples de médicaments Effet réducteur sur le taux d'HbA1c Effet sur le poids Risque d'hypoglycémie Agonistes du GLP-1 Biguanides Inhibiteurs de la DPP-4 Inhibiteur des alphaglucosidases Insuline Sécrétagogues de l'insuline TZD Comme il a été mentionné, on peut demander aux participants de travailler par deux afin de remplir le tableau. La section « laisser la case vide » est réservée au deuxième cas, où l'on demandera aux participants d'évaluer l'« innocuité CV » de chaque classe de médicaments.

Quelle serait votre approche pour personnaliser le traitement antihyperglycémiant de Paul?
Commentaire du Dr Honos : En tant que cardiologue, je me sens à l'aise de commencer par la metformine, puis d'ajouter une incrétine au besoin si le taux cible d'HbA1c n'est pas atteint. Dans le cas des patients atteints de diabète plus résistant qui nécessitent une trithérapie hypoglycémiante, qui présentent des complications microvasculaires ou qui ont besoin d'une insulinothérapie, je les oriente vers un endocrinologue ou une clinique du diabète pour un suivi plus serré et un traitement personnalisé. Commentaire du Dr Leiter : Son taux d'HbA1c est de 8,6 %, ce qui est passablement élevé. C'est pourquoi il est peu probable que nous atteindrons les valeurs cibles simplement avec les modifications au mode de vie et une monothérapie. Pour ce type de patient, les lignes directrices de l'ACD recommandent d'envisager un traitement d'association initial par deux antihyperglycémiants différents susceptibles d'avoir des modes d'action complémentaires. La metformine est toujours notre premier choix. Dans le cas présent, l'association de la metformine avec un inhibiteur de la DPP-4 serait souhaitable étant donné qu'aucun de ces agents n'est associé à l'hypoglycémie et à un gain de poids, ce qui est déjà un problème chez notre patient. Qui plus est, nous avons maintenant accès à des associations à doses fixes combinant la metformine et un inhibiteur de la DPP-4, ce qui réduit le fardeau posologique. L'autre option que j'envisagerais chez cet homme est un agoniste du récepteur du GLP-1 en plus de la metformine. Même s'ils doivent être administrés par injection, les agonistes du récepteur GLP-1 ont l'avantage de pouvoir entraîner une perte de poids, ce qui est certainement souhaitable dans la situation présente. Il reste donc à savoir si le patient n'est pas contre l'idée de recevoir des injections. Commentaire du Dr Stern : Évaluer le degré de motivation et l'« aptitude au changement » (précontemplation, contemplation, etc.) Évaluer ce qui est le plus important pour le patient et quel type de traitement il est le plus susceptible de respecter. Prescrire des médicaments qui n'augmenteront pas le fardeau de la maladie, c'est-à-dire éviter les médicaments qui pourraient entraîner un gain de poids ou une hypoglycémie ou accroître le risque d'accidents cardiaques.

Traitement du DT2 personnalisé Options après la metformine (ACD 2013)
Classe Baisse relative de l’HbA1C Hypoglycémie Poids Autres considérations thérapeutiques Coût Inhibiteur des alpha-glucosidases (acarbose) ↓ Rare Neutre à ↓ Amélioration du contrôle postprandial, effets secondaires GI $$ Agents incrétines : Inhibiteurs de la DPP-4 Agonistes du GLP-1 ↓↓ ↓↓ à ↓↓↓ Rare Rare Neutre à ↓ ↓↓ Effets secondaires GI $$$ $$$$ Insuline ↓↓↓ Oui ↑↑ Pas de dose maximale, schémas souples $ à $$$$ Sécrétagogues de l’insuline : Méglitinide Sulfonylurées ↓↓ ↓↓ ↑ ↑ Un risque moindre d’hypoglycémie dans le cadre de repas sautés, mais un dosage 3 f.p.j à 4 f.p.j. est habituellement requis Le gliclazide et le glimépiride causent moins souvent une hypoglycémie que le glyburide $$ $ TZD ↓↓ Insuffisance cardiaque congestive, œdème, fractures, cancer de la vessie rare (pioglitazone), controverse CV (rosiglitazone), 6 à 12 semaines pour que l’effet sur la glycémie soit maximal Agents pour la perte de poids (orlistat) Aucune $$$ Ce tableau provenant des lignes directrices de l’ACD 2013 résume les différents agents disponibles au Canada qui sont des options envisageables après la metformine pour le traitement personnalisé du DT2. Référence : Lignes directrices de pratique clinique 2013 de l'ACD pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Can J Diabetes 2013; 37(suppl 1):S1-S212. Lignes directrices de pratique clinique 2013 de l'ACD pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Can J Diabetes 2013; 37(suppl 1):S1-S212.

Messages clés L'insulinorésistance étant progressive, il faut tâcher de ne pas perdre de vue les patients atteints de prédiabète. 2. Évaluer et traiter tous les facteurs de risque vasculaire chez les patients atteints de diabète. 3. Personnaliser le choix des antihyperglycémiants selon les caractéristiques du patient. 4. Les récentes données sur la saxagliptine et l'alogliptine – les premiers médicaments répondant au nouveau critère de la FDA pour l’innocuité CV – corroborent l'innocuité CV des inhibiteurs de la DPP-4.

Partie 2 La sécurité avant tout dans la prise en charge du diabète
Une approche fondée sur des cas pour la maîtrise glycémique et la prise en charge optimale du risque CV Partie 2 Partie 2

Étude de cas no 2 : Richard
Homme âgé de 64 ans DT2 depuis 10 ans Se présente pour son examen de santé annuel et le renouvellement de ses médicaments Maîtrise de son taux d'HbA1c jusque-là adéquate A pris du poids; dit avoir observé une élévation constante de sa glycémie à jeun et deux heures après les repas Examen physique : négatif (sauf pour ce qui est de l'obésité) Évaluations de routine demandées

Richard : Médicaments actuels
Simvastatine à 40 mg 1 f.p.j. AAS entérosoluble à 81 mg 1 f.p.j. Ramipril à 10 mg 1 f.p.j. Metformine à 1000 mg 2 f.p.j. Oméprazole à 20 mg 2 f.p.j. Un élément d'apprentissage mineur ici est de se demander si les symptômes GI du patient n'étaient pas liés à son ischémie inférieure. Rappelez-vous que l'angine de poitrine peut se manifester de façon « atypique » chez les patients atteints de diabète.

Quels examens demanderiez-vous pour Richard à ce moment-ci?
Commentaire du Dr Honos : Je commencerais par demander un ÉCG. Étant donné la possibilité d'un IM inférieur silencieux antérieur, je demanderais ensuite une échocardiographie à l'effort afin d'évaluer l'ischémie myocardique, laquelle pourrait exiger une évaluation plus poussée et une revascularisation coronarienne. Une autre option, selon l'expertise régionale et l'accessibilité, serait de lui faire passer une scintigraphie nucléaire à l'effort afin d'exclure la présence d'une ischémie myocardique significative. Commentaire du Dr Leiter : Chez cet homme âgé de 64 ans atteint de diabète depuis 10 ans, nous devons évidemment tout d'abord évaluer la maîtrise glycémique en mesurant sa glycémie à jeun et son taux d'HbA1c. Nous devons également vérifier ses autres facteurs de risque de maladies cardiovasculaires. Nous demanderons donc certainement un bilan lipidique : taux de cholestérol total, de LDL, de HDL et de triglycérides. À l'examen, nous devons mesurer sa tension artérielle. Nous devrions également vérifier les lésions potentielles aux organes cibles causées par son diabète de longue durée. Nous demanderons donc une analyse de la créatinine sérique et du TFG estimé pour évaluer sa fonction rénale et une analyse d'urine pour l'albuminurie. Finalement, un cardiogramme devrait être obtenu. Commentaire du Dr Ward : À mon avis, les examens de routine chez ce patient devraient comprendre des analyses sanguines évaluant son diabète (taux d'HbA1c, glycémie à jeun, profil lipidique, examen des urines, microalbuminurie, créatinine) ainsi qu'un ÉCG. Dans ma pratique, pour ce type de patient, je demande habituellement une formule sanguine (FS), un test immunochimique fécal (TIF) et une analyse de la TSH. Je sais cependant que ce dernier test n'est probablement pas associé à de bonnes données probantes. À 64 ans, il est sur le point de nécessiter une évaluation de sa DMO, à moins que cet examen n'ait déjà été fait. S'il prenait un IECA/BRA ou un diurétique, je demanderais finalement une analyse des électrolytes.

Richard : Résultats des examens
Taux d'HbA1c : 7,5 % ÉCG : changements au niveau de la région inférieure concordant avec un IM antérieur (IM inférieur confirmé par l'échographie cardiaque subséquente) Tous les autres paramètres sanguins : normaux ou « aux valeurs cibles » Cette diapositive peut rappeler aux participants de demander un ÉCG tous les ans chez les patients atteints de DT2. De même, elle peut leur rappeler que l'ischémie silencieuse et les infarctus silencieux sont plus fréquents chez les patients atteints de diabète. Question à considérer : Est-il possible qu'on ait prescrit une double dose d'inhibiteur de la pompe à protons (IPP) à Richard pour ce qui était en fait une ischémie inférieure non détectée?

Question 1 Des données démontrent- elles que la réduction du taux d'HbA1c chez les patients atteints de DT2 améliorent les résultats vasculaires? De nouvelles données ont-elles récemment émergé?

Existe-t-il des données sur les antihyperglycémiants traditionnels pour vous aider à choisir le traitement en vue de réduire le risque CV chez les patients atteints de DT2? Commentaire du Dr Honos : Même s'il existe de bonnes données montrant que les antihyperglycémiants traditionnels réduisent les complications microvasculaires classiques du diabète, dont rétinopathie, neuropathie et néphropathie, les données sur la réduction des complications CV macrovasculaires, qui touchent jusqu'à 75 % des patients atteints de diabète, au moyen de ces agents sont peu nombreuses et contradictoires. Pour le moment, il n'existe pas de données probantes montrant que les hypoglycémiants oraux protègent contre les complications macrovasculaires du diabète, y compris la crise cardiaque, l'AVC et la mortalité d'origine CV. La metformine pourrait avoir un certain bienfait quant à la réduction du risque CV, comme le suivi de longue durée de l'étude UKPDS a semblé l'indiquer. Toutefois, cette observation prometteuse doit être considérée comme préliminaire et non définitive compte tenu du faible nombre de patients ayant fait l'objet du suivi. Une méta-analyse d'études portant sur des antihyperglycémiants traditionnels a également laissé entrevoir une faible réduction de 10 % des accidents CV. Commentaire du Dr Leiter : Pour le moment, aucune donnée probante ne montre qu'un antihyperglycémiant quel qu'il soit réduit le risque cardiovasculaire. Par ailleurs, l'étude UKPDS a suggéré que la metformine pourrait réduire le risque cardiovasculaire chez un sous-groupe de patients en surpoids, mais le nombre de sujets dans cette partie précise de l'étude n'était que de 342. On ne peut donc tirer de conclusion définitive. Dans l'étude PROACTIVE, qui a comparé la pioglitazone à un placebo chez des patients atteints de diabète présentant un risque élevé, on n'a pas observé de réduction significative pour le critère d'évaluation principal, qui combinait un large éventail de paramètres cardiovasculaires. Toutefois, il y a eu une réduction significative pour le soi-disant critère d'évaluation secondaire, qui comprenait les accidents cardiaques les plus classiques (IM, AVC et mortalité d'origine CV). Il semblerait donc y avoir un bienfait, mais encore une fois, qui ne peut être considéré comme confirmé. Dans l'essai original, qui a examiné l'instauration précoce d'une insulinothérapie au moyen de la glargine, une insuline basale, cette dernière n'a ni augmenté ni réduit le risque cardiovasculaire. En conclusion, nous n'avons pas de données probantes sur aucun des antihyperglycémiants démontrant qu'ils réduisent le risque cardiovasculaire. Cependant, des données semblent indiquer que certains agents pourraient avoir des bienfaits, et certaines données montrent l'innocuité cardiovasculaire de l'insuline glargine. Commentaire du Dr Ward : Je crois que nous avons reçu certains messages confus dans le contexte des soins primaires au sujet de la valeur de la maîtrise glycémique et de la réduction du risque CV. Les lignes directrices concordent passablement avec les recommandations concernant l'utilisation de la metformine en première intention chez un type de patient comme Richard. Même si de récents essais ont semblé indiquer qu'une maîtrise glycémique moins « rigoureuse » pourrait être appropriée, le taux cible d'HbA1c chez la plupart des patients demeure 7 %. Donc, quel serait le deuxième meilleur agent? Même si un « nouveau regard » sur les données semble plus favorable aux thiazolidinédiones (TZD), cette classe n'est toutefois pas à privilégier en raison du risque d'ICC. Nous avons certainement le message que l'hypoglycémie est associée à des résultats CV défavorables; c'est pourquoi je suis moins enthousiaste à adopter les sécrétagogues. Il existe certains cas rares où l'acarbose peut être envisagé, mais je penche plutôt en faveur des traitements à base d'incrétine – les inhibiteurs de la DPP-4 et les agonistes du GLP-1. Les études évaluant les résultats CV à long terme qui sont sur le point d'être publiées sur ces classes nous en diront davantage.

Pourcentage de réduction par rapport au groupe témoin
Ce que nous savons : la maîtrise glycémique prévient les complications microvasculaires Valeurs HbA1c finales Yeux ADVANCE Reins * 6,5 % vs 7,3 % Micro majeure * Rétinopathie 3 étapes * ACCORD Macroalbuminurie 6,4 % vs 7,5 % * Il a été démontré avec certitude qu’une meilleure maîtrise du taux d’HbA1C réduit l’incidence de complications microvasculaires, y compris au niveau des yeux et des reins. Les données présentées dans cette diapositive proviennent des études ADVANCE1, ACCORD2 et UKPDS3,4. Les barres représentent le pourcentage de réduction des complications par le traitement à l’étude par rapport au groupe témoin. La colonne de droite résume la différence au niveau du taux d’ HbA1C atteint dans les groupes de traitement à l’étude par rapport aux groupes témoins. Dans l'étude UKPDS, les paramètres composant les critères d'évaluation liés au diabète comprenaient : mort subite, décès découlant d'une hyper- ou d'une hypoglycémie, IM fatal ou non fatal, angine de poitrine, insuffisance cardiaque, AVC, insuffisance rénale, amputation [d'au moins un doigt ou un orteil], hémorragie du vitré, rétinopathie nécessitant une photocoagulation, cécité d'un œil et extraction de cataracte. Références : Zoungas S, Chalmers J, Ninomiya T, et coll. Association of HbA1c levels with vascular complications and death in patients with type 2 diabetes: evidence of glycaemic thresholds. Diabetologia 2012; 55(3): Ismail-Beigi F, Craven T, Banerji MA, et coll. Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial. Lancet 2010; 376(9739): Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352(9131): Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352(9131): Microalbuminurie * Metforminea UKPDS 7,0 % vs 7,9 % Insuline/SUa * 10 20 30 40 50 60 70 80 Pourcentage de réduction par rapport au groupe témoin aLes résultats de l’étude UKPDS sont présentés pour les critères d'évaluation combinés microvasculaires (insuffisance rénale ou décès; hémorragie du corps vitré; photocoagulation rétinale) dans les groupes de traitement respectifs de l’étude sur le contrôle de la glycémie. *Statistiquement significatif.

Preuves contradictoires : maîtrise de la glycémie et réductions du risque de MCV
Preuve de bienfaits Suivi à long terme de l’étude UKPDS Bienfait avec la metformine > SU/insuline Méta-analyses d’études individuelles Les données probantes démontrant que l’atteinte d’une bonne maîtrise de la glycémie avec le traitement antihyperglycémiant est associée à des réductions de morbidité et mortalité cardiovasculaires sont contradictoires1-7. Plusieurs études à répartition aléatoire à long terme (UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT) ont individuellement été incapables de démontrer une réduction de l’ensemble des événements cardiovasculaires avec un traitement diabétique traditionnel visant un abaissement rigoureux du taux d’HbA1C1-4. Cependant, le suivi à long terme de l’étude UKPDS a démontré une réduction significative de 15 à 33 % de l’incidence d’IM dans le groupe assigné au traitement glycémique rigoureux5. De récentes méta-analyses suggèrent qu’un abaissement rigoureux de la glycémie n’a pas d’effets significatifs sur la mortalité toutes causes confondues ou sur la mortalité d’origine cardiovasculaire, mais qu’il pourrait toutefois être associé à des réductions au niveau du risque d’IM non mortel6,7. Références : UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: The ACCORD Study Group. Long-term effects of intensive glucose lowering on cardiovascular outcomes. N Engl J Med 2011; 364: The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358: Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et coll; VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360: Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et coll. 10-Year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: Boussageon R, Bejan-Angoulvant T, Saadatian-Elahi M, et coll. Effect of intensive glucose lowering treatment on all cause mortality, cardiovascular death, and microvascular events in type 2 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2011;343:d4169. Hemmingsen B, Lund SS, Gluud C, et coll. Intensive glycaemic control for patients with type 2 diabetes: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis of randomised clinical trials. BMJ 2011; 343:d6898. Aucune preuve de bienfaits Étude UKPDS originale ACCORD ADVANCE VADT MCV = maladie cardiovasculaire 1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2011; 364: The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358: Duckworth W, et coll. N Engl J Med 2009; 360: Holman RR, et coll. N Engl J Med 2008; 359: Boussageon R, et coll. BMJ 2011; 343:d Hemmingsen B, et coll. BMJ 2011; 343:d6898.

Incidence d’une maîtrise plus vs moins rigoureuse de la glycémie sur les résultats CV et les décès chez les patients diabétiques : une méta-analyse d’études contrôlées à répartition aléatoire Nbre d’événements (taux annuel d’événements, %) Plus rigoureuse Moins rigoureuse Δ HBA1C (%) Favorise la plus intensive Favorise la moins intensive Études Risque relatif (IC à 95 %) Événement CV majeur ACCORD ADVANCE UKPDS VADT Total 352 (2,11) 557 (2,15) 169 (1,30) 116 (2,68) 1194 371 (2,29) 590 (2,28) 87 (1,60) 128 (2,98) 1176 -1,01 -0,72 -0,66 -1,16 -0,88 0,90 (0,78 – 1,04) 0,94 (0,84 – 1,06) 0,80 (0,62 – 1,04) 0,90 (0,70 – 1,16) 0,91 (0,84 – 0,99) (Q = 1,32, p = 0,72, I2 = 0,0 %) Infarctus du myocarde ACCORD ADVANCE UKPDS VADT Total 198 (1,18) 310 (1,18) 150 (1,20) 72 (1,65) 730 245 (1,51) 337 (1,28) 76 (1,40) 87 (1,99) 745 -1,01 -0,72 -0,66 -1,16 -0,88 0,77 (0,64 – 0,93) 0,92 (0,79 – 1,07) 0,81 (0,62 – 1,07) 0,83 (0,61 – 1,13) 0,85 (0,76 – 0,94) (Q = 2,25, p = 0,52,I2 = 0,0 %) Cette méta-analyse a été entreprise dans le but d’estimer avec plus de précision les effets d’une maîtrise plus rigoureuse de la glycémie par rapport à une maîtrise moins rigoureuse sur le risque d’événements CV majeurs chez des patients atteints de DT2. Les quatre principales études contrôlées à répartition aléatoire ayant étudié ces effets dans cette population (ACCORD, ADVANCE, UKPDS et VADT) étaient incluses. Un total de participants et événements ont été inclus dans la méta-analyse. Comparativement à la maîtrise glycémique moins rigoureuse, la maîtrise plus rigoureuse était associée à une réduction de 9 % du risque d’événements CV (RR de 0,91; IC à 95 % : 0,84-0,99). Ceci a été principalement attribué à une réduction du risque d’infarctus du myocarde (RRR de 15 %; RR de 0,85; IC à 95 % : 0,76-0,94). Le taux de mortalité n’était pas significativement différent entre les deux groupes. Ainsi, la hausse du taux de mortalité associée à la maîtrise plus rigoureuse de la glycémie observée dans l’étude ACCORD n’a pas été confirmée par cette méta-analyse. Référence : Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, et coll. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia 2009; 52(11): Mortalité toutes causes confondues ACCORD ADVANCE UKPDS VADT Total 257 (1,41) 498 (1,86) 123 (0,13) 102 (2,22) 980 203 (1,14) 533 (1,99) 53 (0,25) 95 (2,06) 884 -1,01 -0,72 -0,66 -1,16 -0,88 1,22 (1,01 – 1,46) 0,93 (0,83 – 1,06) 0,96 (0,70 – 1,33) 1,07 (0,81 – 1,42) 1,04 (0,90 – 1,20) (Q = 5,71, p = 0,13,I2 = 47,5 %) 0,5 1,0 2,0 Risque relatif (IC à 95 %) Adapted from: Turnbull FM, et coll. Diabetologia 2009; 52(11):

Quelles sont les caractéristiques clés que vous examineriez si vous aviez à évaluer la signification des études sur les résultats CV menés chez des patients atteints de DT2? Commentaire du Dr Honos : Depuis l'ère de l'étude HOPE, qui a commencé vers la fin de l'année 1999, les cardiologues sont devenus familiers avec les essais cliniques prospectifs multicentriques et multinationaux, menés à large échelle auprès de dizaines de milliers de patients répartis aléatoirement et portant sur des paramètres cliniques objectifs de morbidité et de mortalité, dont les infarctus du myocarde, les AVC et la mortalité d'origine CV. Il se déroule actuellement plus de 10 essais cliniques multicentriques, contrôlés par placebo et de grande envergure sur des incrétines, les nouveaux antihyperglycémiants, comprenant divers critères d'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité qui permettront d'examiner adéquatement la prévention macrovasculaire chez les patients atteints de diabète de type 2. Les résultats de ces essais indiqueront probablement si les cardiologues doivent porter un plus grand intérêt au traitement antihyperglycémiant comme moyen d'optimiser la prévention des maladies CV, tel qu'ils l'ont fait avec les statines au cours des 20 dernières années après qu'on a prouvé que ces agents réduisaient remarquablement les complications CV. Commentaire du Dr Leiter : La réponse à cette question a évolué au fil des années. Nous reconnaissons dorénavant que la seule façon significative d'évaluer le risque cardiovasculaire d'un agent donné est de l'étudier dans le cadre d'un essai bien conçu, contrôlé et à répartition aléatoire dont les critères d'évaluation ont été établis à l'insu et dont le nombre d'événements est suffisant pour pouvoir tirer des conclusions appropriées. Commentaire du Dr Ward : De toute évidence, le résultat souhaité est un médicament efficace pour abaisser la glycémie et améliorer les résultats « objectifs », tels que la mortalité CV, et ce, avec une bonne tolérabilité. Et, bien sûr, pour couronner le tout, être assorti d'une bonne couverture d'assurance! Chez nos patients au portrait médical complexe, les interactions médicamenteuses sont un autre facteur à prendre en considération.

Récentes directives de la FDA pour les études de phase 2/3 sur le DT2 à l’étape de la planification
Instaurer un comité indépendant pour statuer prospectivement sur les événements CV en insu Inclure les événements majeurs (mortalité CV, IM, AVC) Penser à inclure aussi les hospitalisations pour SCA, les revascularisations urgentes, etc. Concevoir et mener les études en vue de méta-analyses futures Inclure des patients plus à risque pour les événements CV Les essais en phase 3 doivent fournir des données sur le risque CV à plus long terme (p. ex. : minimum de 2 ans) Recueillir des données sur les résultats CV préspécifiés pour exclure une hausse de 80 % du risque relatif du nouvel agent Les directives de 2008 de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis à l’égard de l’évaluation du risque CV associé aux nouveaux agents antihyperglycémiants stipulent que les essais cliniques devraient prévoir un comité indépendant pour statuer prospectivement sur les événements CV en insu. Les événements CV majeurs comprennent la mortalité d’origine CV, les infarctus du myocarde (IM) et les AVC. Les événements CV peuvent également inclure les hospitalisations pour un syndrome coronarien aigu (SCA), les revascularisations d’urgence et d’autres paramètres. De plus, les directives de la FDA stipulent que les études devraient être conçues et menées de façon à permettre d’éventuelles méta-analyses. Les études devraient également inclure des patients plus à risque pour les événements CV (p. ex., les patients dont la maladie est à un stade relativement avancé, d’un âge plus avancé ou présentant un certain degré d’insuffisance rénale). Selon la FDA, les essais en phase 3 devraient se prolonger sur une période plus longue que la période de 3 à 6 mois qu’on voit généralement (p. ex., un minimum de 2 ans) pour fournir des données sur le risque CV à plus long terme. Les études devraient également recueillir des données sur des résultats CV préspécifiés de façon à exclure la hausse de 80 % du risque relatif associé au nouvel agent (la limite supérieure de l’intervalle bilatéral de confiance de 95 % pour le risque relatif estimé est inférieure à 1,8) avant l’approbation. De plus, des essais post-commercialisation pour exclure une hausse de 30 % sont aussi généralement requis. Référence : FDA. Guidance for Industry: Diabetes Mellitus — Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. Décembre Disponible à l’adresse : pdf. FDA. Guidance for Industry: Diabetes Mellitus — Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. Décembre Disponible à l’adresse :

Publication de deux nouveaux essais : SAVOR et EXAMINE
Les diapositives supplémentaires présentent un aperçu de ces deux essais.

SAVOR : Médicaments de référence
SAVOR : n = patients (âgés en moyenne de 65 ans) atteints de diabète de type 2 (durée moyenne de 10,3 ans) et d’une MCV établie (78-79 %) ou de facteurs de risque multiples (21-22 %). Durée moyenne du suivi : 2,1 ans. Placebo (n = 8 212) Saxagliptine (n = 8 280) Médicaments CV (%) Aspirine 75 76 Statine 78 IECA 55 54 BRA 28 Bêtabloquant 62 Médicaments antidiabétiques (%) Insuline 41 42 Sulfonylurée 40 TZD 6 Metformine 69 70 Aucun 5 4 Le fondement et la conception de l’étude SAVOR ont été publiés en Les résultats ont été publiés en Cette étude incluait des patients atteints de diabète de type 2 documenté ayant une HbA1C ≥ 6,5 % et ≤ 12 %, n’ayant jamais reçu de traitement ou qui prenaient un traitement antihyperglycémiant de fond (excepté le traitement à base d’incrétines) et qui avaient des antécédents de MCV établie ou de nombreux facteurs de risque sans MCV établie. Afin de répondre au critère de MCV établie, les patients devaient être âgés de 40 ans et plus et devaient avoir des antécédents documentés d’athérosclérose atteignant les systèmes coronarien, cérébrovasculaire ou vasculaire périphérique. Pour répondre au critère des facteurs de risque multiples, les patients devaient être âgés de 55 ans et plus pour les hommes ou de 60 ans et plus pour les femmes et être atteints d’au moins un des facteurs de risque suivants : dyslipidémie, hypertension ou tabagisme actif. La proportion de patients avec des facteurs de risque multiples seulement était limitée de manière à ne pas dépasser 25 % de la population totale de l’étude afin de s’assurer que la population de l’étude soit exposée à un risque suffisamment élevé pour atteindre les objectifs de l’étude. Les critères d’inclusion et d’exclusion complets sont présents dans la version en ligne de l’Annexe A du document de conception de l’étude1. Ces patients ont été repartis aléatoirement, en parts égales, à double insu, afin de recevoir la saxagliptine (Onglyza) à 5 mg/jour (2,5 mg pour les patients avec des troubles rénaux modérés à graves) ou le placebo correspondant. La répartition aléatoire des patients s’est faite selon la prévention primaire ou secondaire et selon la fonction rénale. Les chercheurs de l’étude ont recruté 16 492 patients atteints de diabète de type 2. Après la répartition aléatoire, les patients revenaient tous les six mois pour des visites d’étude. La durée de l’étude était fondée sur un total de événements comptabilisés. Le suivi a duré en moyenne 2,1 ans. L’âge moyen de la population de l’étude SAVOR était de 65 ans, et 33 % des participants étaient des femmes. La majorité de la population de l’étude était atteinte de dyslipidémie (71 % dans chacun des groupes placebo et sitagliptine) et d’hypertension (82 % dans le groupe placebo et 81 % dans le groupe saxagliptine). Trente-huit pour cent (38 %) des patients dans chaque groupe avaient des antécédents d’IM, 43 % dans chaque groupe avaient subi une revascularisation coronarienne et 13 % dans chaque groupe avaient des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive. Références : 1. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et coll. The design and rationale of the saxagliptin assessment of vascular outcomes recorded in patients with diabetes mellitus-thrombolysis in myocardial infarction (SAVOR- TIMI) 53 study. Am Heart J 2011; 162(5): 2. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et coll. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2013; 369(14): Scirica BM, et coll. N Engl J Med 2013; 369(14):

SAVOR : Principaux résultats d’efficacité*
14 12 RR 1,00 IC à 95 % 0,89-1,12 p (non-infériorité) < 0,001 p (supériorité) = 0,99 10 Saxagliptine 8 % de patients 6 L’essai a rencontré les critères de la FDA en matière de sécurité CV bien que la supériorité n'a pas été démontrée. Référence : Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et coll. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2013; 369(14): Placebo 4 2 6 12 18 24 Mois Paramètre primaire : échantillon mixte de mortalité d’origine CV, d’IM non fatal ou d’AVC ischémique non fatal. Scirica BM, et coll. N Engl J Med 2013; 369(14):

SAVOR : Paramètres individuels
Taux de survie à 2 ans (%) RR Valeur p montrant la supériorité Placebo (n = 8 212) Saxagliptine (n = 8 280) Mort CV 2,9 3,2 1,03 (0,87-1,22) 0,72 Infarctus du myocarde 3,4 0,95 (0,80-1,12) 0,52 AVC ischémique 1,7 1,9 1,11 (0,88-1,39) 0,38 Hosp. pour revas. cor. 5,6 5,2 0,91 (0,80-1,04) 0,18 Hosp. pour AI 1,0 1,2 1,19 (0,89-1,60) 0,24 Hosp. pour IC 2,8 3,5 1,27 (1,07-1,51) 0,007 Mortalité toutes causes 4,2 4,9 1,11 (0,96-1,27) 0,15 Aucun des éléments du paramètre secondaire majeur élargi, incluant les complications cardiaques majeures (ou critères MACE, pour Major Adverse Cardiac Endpoints), ne s'est révélé significativement différent selon que les participants recevaient la saxagliptine ou le placebo, à l'exception des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Étonnamment, ce paramètre était de 27 % supérieur chez les sujets sous saxagliptine. On n'a noté aucune augmentation significative du paramètre principal, du paramètre secondaire ni de la mortalité chez les patients qui ont développé une insuffisance cardiaque et on ignore pour l'instant si cette augmentation est bien réelle ou si elle correspond à un résultat faux positif par suite des tests répétés. L'augmentation absolue du risque a été faible, soit 0,7 % (c.-à-d., si l'effet est réel, le nombre nécessaire pour observer un effet nocif [ou NNH, pour number needed to harm] a été de 143). D'autres analyses sont en cours pour mieux comprendre le phénomène. Référence : Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et coll. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med, 2 sept. 2013; 369(14): Scirica BM, et coll. N Engl J Med 2013; 369(14):

Hospitalisation pour IC (%)
SAVOR : Taux de risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque au fil du temps 8 RR global 1,27 (1,07 – 1,51) p = 0,007 6 RR 1,48 (1,14 – 1,87) p = 0,003 Saxagliptine Hospitalisation pour IC (%) RR 1,80 (1,29 – 2,54) p = 0,001 4 3,5 % Placebo n = 1,9 % 2 2,8 % 1,1 % RR = rapport de risque 1,3 % 0,6 % 180 360 540 720 900 Ce graphique montre les taux de risque d'hospitalisation Kaplan-Meier (KM) pour IC au fil du temps. Comparativement au placebo, la saxagliptine a été associée à un risque accru d'hospitalisation pour IC (3,5 % contre 2,8 % à 720 jours, RR global de 1,27 [IC à 95 % 1,07 à 1,51], p = 0,007). La saxagliptine, par rapport au placebo, a augmenté le risque d'hospitalisation pour IC, en particulier au cours des six premiers mois de traitement. Référence : Scirica BM, et coll. Présenté à l’AHA 2013, Dallas. Jours La saxagliptine n’a ni augmenté ni diminué le risque des premier et second paramètres dans ces populations à haut risque. Il n’y avait pas de sous-groupes spécifiques dans lesquelles le RR associé à la saxagliptine était particulièrement élevé ou faible. Le risque absolu avec la saxagliptine était plus faible chez les patients à faible risque d’IC et proportionnellement plus important chez les patients à haut risque. Scirica BM, et coll. Présenté à l’AHA 2013, Dallas.

Comment les données sur les hospitalisations pour cause d’ICC dans l'essai SAVOR peuvent-elles être mises en contexte en tenant compte également de l’innocuité CV globale démontrée dans cet essai? Commentaire du Dr Honos : Les médecins s'appliquent d'abord et avant tout à ne pas causer de tort (« primum non nocere »). À cet égard, une augmentation des hospitalisations pour cause d'ICC, bien que faible par rapport à celle associée aux TZD, peut décourager bon nombre de cardiologues de jouer un rôle plus actif dans le traitement de l'hypoglycémie avec les nouveaux inhibiteurs de la DPP-4. Les endocrinologues seront cependant rassurés par l'innocuité CV globale de ces nouveaux outils importants pour la prise en charge de leurs patients atteints de diabète. La faible augmentation des cas d'insuffisance cardiaque suggérée par l'essai SAVOR, malgré l'absence d'un fondement biologique clair ou d'un quelconque effet sur la mortalité CV, nécessitera une analyse plus poussée, mais ne devrait pas entraîner de répercussions majeures sur l'utilisation clinique de ces agents. Commentaire du Dr Leiter : Les observations de l'essai SAVOR sur l'insuffisance cardiaque étaient certes surprenantes et inattendues, mais je crois qu'il est très important de les mettre dans le contexte de l'ensemble des résultats de l'essai, qui ont démontré l'innocuité cardiovasculaire de la saxagliptine. Même si le risque potentiel d'insuffisance cardiaque était légèrement accru, un fait important et rassurant à considérer est que les résultats chez ces patients qui ont présenté une insuffisance cardiaque n'étaient pas différents de ceux observés chez les patients qui n'en ont pas présenté. La réalité est que nous n'avons pas beaucoup d'autres options pour abaisser la glycémie chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque. Les sulfonylurées ne sont certainement pas une bonne option, car le risque d'hypoglycémie peut être particulièrement inquiétant chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. Il est évident que nous ne pouvons pas utiliser les thiazolidinédiones, car elles entraînent un risque nettement supérieur d'insuffisance cardiaque. L'insuline, évidemment, est toujours une option, mais les injections d'insuline ne sont pas toujours acceptées par nos patients. Par conséquent, dans ma pratique, je ne serais pas porté à cesser l'inhibiteur de la DPP-4 si mon patient ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque se porte bien. Par contre, je le surveillerais probablement de façon un peu plus étroite. Commentaire du Dr Ward : Je préfère m'en remettre à mes confrères spécialistes pour ce qui est de l'analyse plus approfondie de ces données. Cependant, j'aimerais souligner deux éléments du point de vue du contexte des « soins primaires » : Parmi tous les critères d'évaluation énumérés, l'ICC est probablement celui qui est le plus subjectif et le plus « flou ». Deuxièmement, nous sommes vraiment sur nos gardes lorsque nous observons certains signes d'ICC associés aux antihyperglycémiants.

EXAMINE : Médicaments de référence
EXAMINE : n = patients (âge moyen de 61 ans) atteints de diabète de type 2 (depuis en moyenne 7,1 à 7,3 ans) ayant subi un syndrome coronarien aigu dans les 15 à 90 jours précédent la répartition aléatoire. Durée moyenne du suivi : 18 mois. Placebo (n = 2 679) Alogliptine (n = 2 701) Médicaments CV (%) Aspirine 91 Thiénopyridine 81 80 Bêtabloquant 82 Statine 90 Anticalciques 23 22 Agents SRA 83 Médicaments antidiabétiques (%) Insuline 30 29 Metformine 67 65 TZD 2 3 Sulfonylurée 46 47 L’objectif de l’essai EXAMINE était de démontrer que l’alogliptine n’est pas inférieure au placebo en ce qui concerne le traitement des événements cardiovasculaires majeurs (ÉCM) chez les patients atteints de diabète de type 2 ayant subi un récent syndrome coronarien aigu. Pour être admis dans l’étude, les patients devaient être atteints de diabète de type 2 et suivre un traitement antihyperglycémiant (monothérapie ou traitement combiné). Les critères définissant le syndrome coronarien aigu était un infarctus du myocarde aigu (IAM) ou une angine instable ayant nécessité une hospitalisation dans les 15 à 90 jours avant la répartition aléatoire. Les patients recevaient des soins pour le diabète de type 2 selon les normes locales et des soins CV en prévention secondaire. Les patients prenant des inhibiteurs de la DPP-4 ou des agonistes du GLP-1 ont été exclus, tout comme ceux souffrant de conditions CV instables ou ceux traités par dialyse dans les 14 jours avant la répartition aléatoire. Les patients ont été répartis aléatoirement à parts égales pour recevoir l’alogliptine (dosée selon la fonction rénale de base). Le paramètre primaire était le temps entre la répartition aléatoire et la première occurrence de tout événement relevant de la catégorie des ÉCM (mortalité CV, IM non fatal, AVC non fatal), alors que le paramètre mixte secondaire concernait les éléments du paramètre primaire ainsi que la revascularisation urgente en raison d’angine instable. Un total de patients ont été recrutés, puis répartis à parts égales dans les groupes alogliptine et placebo. La durée moyenne du diabète des sujets de l’essai EXAMINE était de 7,1 ans dans le groupe alogliptine et de 7,3 ans dans le groupe placebo. L’IMC moyen était de 28,7 dans les deux groupes et le taux d’HbA1C moyen était de 8,0 % dans les deux groupes. La durée moyenne entre le SCA et la répartition aléatoire était de 44 jours pour le groupe alogliptine et de 46 jours dans le groupe placebo. EXAMINE = EXamination of cArdiovascular outcoMes: alogliptIN vs. standard of carE in patients with type 2 diabetes mellitus and acute coronary syndrome; ÉCM = événements cardiovasculaires majeurs; SCA = syndrome coronarien aigu; CV = cardiovasculaire; IM = infarctus du myocarde. Références : White WB, Bakris GL, Bergenstal RM, et coll. EXamination of cArdiovascular outcoMes with alogliptIN versus standard of carE in patients with type 2 diabetes mellitus and acute coronary syndrome (EXAMINE): a cardiovascular safety study of the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes with acute coronary syndrome. Am Heart J 2011; 162(4):620-6. White WB, Cannon CP, Heller SR, et coll. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2013; 369(14): White WB, et coll. N Engl J Med 2013; 369(14):

EXAMINE : Paramètre primaire d’efficacité*
24 RR 0,96 (limite supérieure de l’IC unilatéral régulier : 1,16) 18 Incidence cumulative des événements du paramètre primaire (%) Placebo 12 Alogliptine L’essai a rencontré les critères de la FDA en matière de sécurité CV bien que la supériorité n'a pas été démontrée. Référence : White WB, Cannon CP, Heller SR, et coll. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2013; 369(14): 6 6 12 18 24 30 Mois *Paramètre primaire : échantillon mixte de mortalité d’origine CV, d’IM non fatal ou d’AVC ischémique non fatal. White WB, et coll. N Engl J Med 2013; 369(14):

EXAMINE : Autres paramètres
Placebo (n = 2 679) Alogliptine (n = 2 701) RR (IC à 95 %) Valeur p (supériorité) Éléments du paramètre primaire Mortalité CV 4,1 3,3 0,79 (0,6-1,04) 0,10 IM non fatal 6,5 6,9 1,08 (0,88-1,33) 0,47 AVC non fatal 1,2 1,1 0,91 (0,55-1,50) 0,71 Paramètre secondaire principal* 13,4 12,7 0,95 (≤ 1,14)† 0,26 Mortalité toutes causes 5,7 0,88 (0,71–1,09) 0,23 Il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes de l’étude en ce qui a trait aux paramètres CV ou dans le taux de mortalité global. Référence : White WB, Cannon CP, Heller SR, et coll. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2013; 369(14): *Paramètre secondaire : échantillon mixte de mortalité d’origine CV, d’IM non fatal ou d’AVC non fatal ou de revascularisation d’urgence en raison d’angine instable dans les 24 heures suivant l’admission à l’hôpital. † Limite supérieure de l’IC unilatéral régulier, à un niveau alpha de 0,01. White WB, et coll. N Engl J Med 2013; 369(14):

SAVOR et EXAMINE : Paramètres d’innocuité d’intérêt particulier1,2
Événement majeur % de patients SAVOR EXAMINE Placebo (n = 8 212) Saxagliptine (n = 8 280) Valeur p Placebo (n = 2 679) Alogliptine (n = 2 701) Pancréatite aiguë 0,2* 0,3* 0,77 0,3 0,4 0,50 Pancréatite chronique 0,1 < 0,1 0,18 0,2 1,00 Cancer du pancréas 0,06 0,095 - Hypoglycémie 13,4 15,3 < 0,001 6,5 6,7 0,74 Tant dans l'étude SAVOR1 que dans EXAMINE2, l'incidence des cas de pancréatite et de cancer du pancréas attribués aux traitements a été faible et similaire chez les participants traités par inhibiteur de la DPP-4 (saxagliptine ou alogliptine) et sous placebo, ce qui est très rassurant. L'hypoglycémie a été significativement plus fréquente chez les participants traités par saxagliptine dans l'étude SAVOR, mais non chez les participants traités par alogliptine dans l'étude EXAMINE. Cet écart témoigne probablement de différences quant aux méthodes de contrôle. Dans l'étude SAVOR, les épisodes d'hypoglycémie ont été colligés de manière prospective à partir des carnets de bord des patients et l'hypoglycémie se définissait soit comme un épisode symptomatique confirmé par une glycémie < 3,0, soit comme un épisode avec une glycémie inférieure à 3 ou soit comme un épisode symptomatique sans contrôle de la glycémie; pour sa part, la définition de l'hypoglycémie dans l'étude EXAMINE se fondait sur les événements indésirables signalés. De ce fait, l'incidence des cas d'hypoglycémie signalés a été à peu près deux fois plus élevée dans les groupes sous inhibiteur de la DPP-4 et sous placebo de l'étude SAVOR que lors de l'étude EXAMINE. Selon des analyses plus poussées, qui ont été présentées au Congrès 2013 de l'EASD3, l'augmentation de l'hypoglycémie chez les patients traités par saxagliptine n'est survenue que chez les sujets qui prenaient concomitamment des sulfonylurées. Références : Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et coll. The design and rationale of the saxagliptin assessment of vascular outcomes recorded in patients with diabetes mellitus-thrombolysis in myocardial infarction (SAVOR-TIMI) 53 study. Am Heart J. 2011; 162(5): White WB, Cannon CP, Heller SR, et coll. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2013; 369(14): Raz I. Présenté à l’EASD 2013, Barcelone, 26 septembre. Commentaire Dr Leiter : Au cours de l'essai SAVOR, chez les patients traités par la saxagliptine comme chez ceux recevant le placebo, les cas de pancréatite étaient peu nombreux et leur fréquence est demeurée stable tout au long de la période de traitement. Ces chiffres sont rassurants du point de vue de l'innocuité, car ils suggèrent certainement que les cas de pancréatite étaient uniquement des cas d'origine naturelle. En outre, nous n'observons aucune augmentation précoce, qui pourrait être attribuable à un médicament très toxique, ni aucune augmentation tardive, qui pourrait être associée à un effet indésirable chronique du médicament en cause. L'incidence de pancréatite aiguë et chronique était similaire entre les groupes sous traitement et sous placebo dans ces études1, 2. Une analyse plus poussée des résultats de l’étude SAVOR3 a montré que la fréquence de la pancréatite est resté stable pendant la période entière de traitement, ce qui suggère que les cas observés étaient d’origine naturelle. *Déterminé ou possible. 1. Scirica BM, et coll. N Engl J Med 2013; 369(14): 2. White WB, et coll. N Engl J Med 2013; 369(14): 3. Raz I, Bhatt DL. Présenté à l’EASD 2013, Barcelone.

En ce qui concerne l'efficacité, le taux d'HbA1c était-il adéquatement maîtrisé dans les études SAVOR et EXAMINE? Commentaire du Dr Honos : Il est important de se rappeler que la saxagliptine et l'alogliptine étaient utilisées comme traitement d'appoint à d'autres antihyperglycémiants dans les essais SAVOR et EXAMINE, respectivement. En conséquence, l'effet réducteur additionnel sur le taux d'HbA1c était plutôt faible, soit d'environ 0,5 %. Commentaire du Dr Leiter : Dans les deux essais SAVOR et EXAMINE, les investigateurs étaient encouragés à abaisser la glycémie selon les lignes directrices locales, lesquelles recommandent un taux cible d'HbA1c de 7 % dans la plupart des régions du monde. Malheureusement, dans les deux études, le taux moyen d'HbA1c à la fin de l'étude était significativement plus élevé que 7 %. Nous ne comprenons pas totalement pourquoi la glycémie n'a pas été mieux maîtrisée, à part le problème déplorable d'inertie clinique. Ceci étant dit, je ne crois pas que cela a un effet sur l'intégrité de ces essais, ces derniers n'ayant pas été conçus pour évaluer la réduction de la glycémie. En fait, ils ont été conçus de façon à réduire au minimum les différences glycémiques entre les deux groupes. Commentaire du Dr Ward : Une fois de plus, je m'en remets aux spécialistes pour des commentaires plus approfondis. En revanche, j'aimerais faire observer du point de vue des soins primaires qu'aucune des populations de patients n'a atteint les valeurs cibles selon les lignes directrices canadiennes. La signification n'est pas claire pour ce qui est des résultats. Ce qui EST clair cependant est que ces études mettent de nouveau en évidence la difficulté à laquelle font face les cliniciens : même avec des algorithmes de traitement intensif fondés sur les protocoles des essais cliniques, les taux cibles d'HbA1c étaient difficiles à atteindre. Dans nos cabinets, cela se révèle encore plus difficile.

Question 2 Quelles sont les répercussions de l’hypoglycémie sur le risque CV? Nous considérons du point de vue clinique que l'hypoglycémie est un événement qui entraîne de la détresse chez les patients et qui peut perturber leurs activités quotidiennes. Mais existe-t-il d'autres risques associés à l'hypoglycémie?

Lien entre l’hypoglycémie et les événements CV aigus en contexte de DT2
Étude observationnelle rétrospective évaluant le lien entre les événements hypoglycémiques et les événements CV aigus. 3,1 % patients ont présenté des événements hypoglycémiques durant la période d’évaluation. Les patients avec des événements hypoglycémiques avaient une probabilité 79 % plus élevée d’événements CV aigus par rapport aux patients sans hypoglycémie. Il s’agissait ici d’une étude rétrospective examinant le lien entre les événements d’hypoglycémie en clinique externe et les événements CV (infarctus du myocarde aigu, pontage aorto-coronarien, revascularisation, intervention coronarienne percutanée et nouveau cas d’angine de poitrine instable) chez des patients atteints de DT2. Les données ont été tirées des réclamations liées aux soins de santé pour des personnes bénéficiant de prestations de soins primaires offertes par l’employeur ou de prestations complémentaires d’assurance maladie aux États-Unis. Sur les patients inclus dans l’analyse, (3,1 %) ont présenté des épisodes d’hypoglycémie durant la période d’évaluation. Les patients avec des événements hypoglycémiques avaient une probabilité 79 % plus élevée d’événements CV aigus (rapport de cotes de 1,79; IC à 95 % : 1,69-1,89) par rapport aux patients sans hypoglycémie Référence : Johnston SS, Conner C, Aagren M, et coll. Evidence linking hypoglycemic events to an increased risk of acute cardiovascular events in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2011; 34(5): Johnston SS, et coll. Diabetes Care 2011; 34:

L’hypoglycémie pourrait avoir une incidence sur les événements CV
CRP VEGF IL-6 Activation des neutrophiles Inflammation Activation plaquettaire Anomalies de coagu-lation sanguine Dysfonction endothéliale Hypoglycémie Facteur VII Le message clé dans cette diapositive est que l’hypoglycémie cause des anomalies physiologiques qui pourraient accroître le risque d’événements CV chez les patients diabétiques. L’hypoglycémie pourrait avoir une incidence sur les événements CV par une hausse de l’inflammation, de la dysfonction endothéliale, les réponses sympatho-adrénergiques anormales et les anomalies de coagulation sanguine. Les réponses inflammatoires déclenchent la sécrétion de multiples marqueurs inflammatoires (protéine C-réactive [CRP], facteur de croissance de l’endothélium vasculaire [VEGF] et interleukine-6 [IL-6]) et augmentent les concentrations globales de cytokines inflammatoires qui peuvent causer des lésions endothéliales et des anomalies sur le plan de la coagulation. L’activation du système fibrinolytique et la hausse des concentrations d’épinéphrine peuvent aussi entraîner des anomalies sur le plan de la coagulation sanguine par une hausse de l’activation des neutrophiles, de l’activation plaquettaire et du facteur VII. La réponse sympatho-adrénergique mène à une hausse de la sécrétion de catécholamine, ce qui augmente la contractilité myocardique, la charge de travail et le débit cardiaque. La dysfonction endothéliale peut entraîner une baisse de la vasodilatation qui imposera un effort accru au système cardiovasculaire et perpétuer l’inaptitude à répondre aux demandes en oxygène. Référence : Desouza CV, Bolli GB, Fonseca V. Hypoglycemia, diabetes, and cardiovascular events. Diabetes Care 2010; 33(6): Vasodilation Réponse sympatho-adrénergique Anomalies du rythme Changements hémodynamiques Variabilité de la fréquence cardiaque Adrénaline Consommation d’oxygène Contractilité Charge de travail du coeur Desouza CV, et coll. Diabetes Care 2010; 33(6):

Complications aiguës et effets d’une hypoglycémie grave
Faible niveau de glycémie plasmatique : Risque accru d’arythmie cardiaque1 Repolarisation cardiaque prolongée anormale – QTc Décès soudain? Neuroglycopénie progressive2 Plusieurs complications ont été associées à l’hypoglycémie grave. Landstedt-Hallin et ses collègues ont étudié 13 patients atteints de DT2, traités par de l’insuline et une sulfonylurée, en période d’hypoglycémie; ils ont observé que des changements significatifs étaient visibles sur le plan de la repolarisation du cœur (hausses significatives de l’intervalle QT moyen et de la dispersion du QT), suggérant un risque accru d’arythmie, laquelle est une complication majeure de l’hypoglycémie1. Dans un article de revue, le Dr Philip Cryer a décrit la neuroglycopénie progressive2. En se basant sur les publications portant sur des études menées auprès d’êtres humains et de primates, il suggère qu’une insuffisance apparente de la fonction cérébrale peut progresser de troubles cognitifs mesurables (seuil de 2,8 mmol/L) aux comportements aberrants, crises épileptiques et coma (2,3 à 2,7 mmol/L). La mort cérébrale nécessite une hypoglycémie profonde et prolongée qui, chez les primates, survenait à des concentrations de glucose plasmatiques inférieures à 1,1 mmol/L pendant 5 à 6 heures. Références : Landstedt-Hallin L, Englund A, et coll. Increased QT dispersion during hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus. J Intern Med 1999; 246(3): Cryer PE. Hypoglycemia, functional brain failure, and brain death. J Clin Invest 2007; 117(4): Trouble cognitif Comportement inhabituel Crise épileptique Coma Mort cérébrale? 1. Landstedt-Hallin L, et coll. J Intern Med 1999; 246: 2. Cryer PE. J Clin Invest 2007; 117(4):

Question 3 Quel serait un taux cible d'HbA1c approprié chez Richard?
Quelles classes d'antihyperglycémiants peuvent avoir des effets CV nuisibles? Quels sont les effets des différentes classes d'antihyperglycémiants sur le risque CV? (tableau à remplir)

Quel serait un taux cible d'HbA1c approprié chez Richard?
Commentaire du Dr Honos : Selon les lignes directrices 2013 de l'ACD, le taux cible d'hémoglobine A1c de Richard devrait être < 7,0 %. Il devrait être en mesure d'atteindre ce taux facilement au moyen d'une alimentation saine combinée à une réduction de poids et à l'ajout d'un inhibiteur de la DPP-4 à son schéma antihyperglycémiant. Commentaire du Dr Leiter : Richard est âgé de 64 ans, il est atteint de diabète de type 2 depuis 10 ans, et il a des antécédents d'infarctus du myocarde. Même si nos lignes directrices recommandent de fixer le taux cible en fonction de chaque patient, je favoriserais dans le cas présent un taux cible d'HbA1c de moins de 7 %, ce qui est préconisé chez la plupart des patients atteints de diabète, pour autant que nous puissions le faire sans causer de problèmes d'hypoglycémie. Commentaire du Dr Ward : Selon les renseignements dont nous disposons, Richard est un type de patient que nous rencontrons passablement fréquemment dans notre pratique. Il ne donne pas l'impression d'être fragile, de présenter une maladie cardiaque établie qui l'expose à un risque élevé ou d'avoir une espérance de vie limitée. Un taux cible d'HbA1c de 7 % semblerait approprié.

La plupart des patients atteints de diabète de type 1 et 2
Lignes directrices 2013 de l’ACD : Personnalisation des taux cibles d’HbA1c La plupart des patients atteints de diabète de type 1 et 2 > 7 % ≤ 7 % 7 % Un taux cible d'HbA1c ≤ 6,5 % peut être envisagé chez certains patients atteints de DT2 afin de réduire davantage le risque de néphropathie et de rétinopathie, ce qui doit être soupesé en fonction du risque d'hypoglycémie Envisager un taux cible d'HbA1c de 7,1-8,5 % si : Espérance de vie limitée Dépendance fonctionnelle élevée Coronaropathie étendue à risque élevé d'accidents ischémiques Multiples maladies concomitantes Antécédents d'épisodes d'hypoglycémie graves récurrents Mauvaise perception de l'hypoglycémie Diabète de longue date et difficulté à atteindre un taux d'HbA1c ≤ 7 en dépit de doses efficaces de multiples antihyperglycémiants, y compris une insulinothérapie composée d'insuline basale avec insuline en bolus Nous avons le sentiment que nous devons améliorer la maîtrise du diabète de type 2 de Richard, mais nous voulons aussi éviter le risque d'hypoglycémie. Ceci fournit une bonne occasion de faire le lien avec la prochaine diapositive, où l'on demande aux participants de remplir le tableau déterminant le risque CV. ACD : Association canadienne du diabète. Lignes directrices de pratique clinique 2013 pour la prévention et le traitement du diabète au Canada. Can J Diabetes 2013; 37(suppl 1):S1-S212.

Quelles classes d'antihyperglycémiants pourraient augmenter le risque CV?
Commentaire du Dr Honos : Les sulfonylurées sont connues pour entraîner un gain de poids et favoriser la survenue d'épisodes d'hypoglycémie. Elles ne sont donc pas un choix de deuxième intention idéal pour Richard dans le cas présent. Les TZD peuvent favoriser la rétention liquidienne et il a été démontré qu'elles augmentent le risque d'insuffisance cardiaque. Commentaire du Dr Leiter : On a laissé entendre que les sulfonylurées pourraient augmenter le risque cardiovasculaire. Ce phénomène pourrait découler de l'hypoglycémie ou d'effets indésirables plus directs sur le cœur. Nous savons que les sulfonylurées peuvent se lier aux récepteurs des sulfonylurées dans le cœur, ce qui peut altérer le préconditionnement ischémique. Ceci étant dit, il existe des différences parmi les sulfonylurées, et il semble que le gliclazide a probablement moins d'effets indésirables sur le cœur que les autres agents. Les thiazolidinédiones, tant la pioglitazone que la rosiglitazone, ont été associées à une rétention liquidienne, ce qui augmente le risque d'insuffisance cardiaque congestive. Commentaire du Dr Ward : Tout agent qui accroît le risque d'hypoglycémie doit certainement être utilisé avec prudence. Nous marchons encore une fois sur une corde raide en matière de soins primaires : il faut atteindre les valeurs cibles tout en évitant de trop réduire la glycémie. En outre, nous avons souvent les mains liées par les contraintes des régimes d'assurance qui nous obligent à prescrire des médicaments moins chers et plus vieux souvent associés à un risque réel d'hypoglycémie.

Certains traitements antihyperglycémiants pourraient causer des effets CV indésirables
Les données suggèrent une hausse du risque CV avec certains agents antihyperglycémiants oraux Certaines sulfonylurées1,2 — possiblement médiées par : La hausse des risques CV associés à l’hypoglycémie Les effets sur les canaux cardiaques de potassium sensibles à l’ATP (perte du préconditionnement ischémique bénéfique) Les thiazolidinédiones3-6 Risque accru d’œdème, ICC Certains traitements antihyperglycémiants sont associés à des effets secondaires qui neutraliseront tout bienfait CV qui pourrait être obtenu grâce à l’abaissement de la glycémie. Par exemple, certaines sulfonylurées sont associées à des effets néfastes sur les canaux cardiaques du potassium sensibles à l’ATP (perte du préconditionnement ischémique bénéfique) et à des taux élevés d’hypoglycémie qui ont, pour leur part, été associés à une hausse du risque CV1,2. Les deux thiazolidinédiones, la rosiglitazone et la pioglitazone, ont été associées à un risque accru de défaillance cardiaque et d’œdème3-6. Et la question de savoir si la rosiglitazone pourrait augmenter le risque d’événements CV demeure un sujet de controverse7. Références : Tzoulaki I, Molokhia M, Curcin V, et coll. Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database. BMJ 2009; 339:b4731. Schramm TK, Gislason GH, Køber L, et coll. Diabetes patients requiring glucose-lowering therapy and nondiabetics with a prior myocardial infarction carry the same cardiovascular risk: a population study of 3.3 million people. Circulation 2008; 117(15): Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356(24): Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et coll. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet 2009; 373(9681): Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et coll. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366(9493): Wilcox R, Kupfer S, Erdmann E, et coll. Effects of pioglitazone on major adverse cardiovascular events in high-risk patients with type 2 diabetes: results from PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macro Vascular Events (PROactive 10). Am Heart J 2008; 155(4):712-7. Schernthaner G, Chilton RJ. Cardiovascular risk and thiazolidinediones--what do meta-analyses really tell us? Diabetes Obes Metab 2010; 12(12): 1. Tzoulaki I, et coll. BMJ 2009; 339:b Schramm TK, et coll. Circulation 2008; 117: Nissen SE, Wolski K. N Engl J Med 2007; 356: Home PD, et coll. Lancet 2009; 373: Dormandy JA, et coll. Lancet 2005; 366: Wilcox R, et coll. Am Heart J 2008; 155:

Que savons-nous sur les sulfonylurées et leur innocuité CV?
Commentaire du Dr Honos : Les sulfonylurées augmentent le risque d'épisodes d'hypoglycémie pouvant entraîner une prolongation de l'intervalle QT, ainsi que le risque d'arythmies graves et de mort subite d'origine cardiaque. Les épisodes d'hypoglycémie peuvent également entraver le préconditionnement ischémique, ce qui entraîne des lésions plus graves aux myocytes lors d'un infarctus du myocarde ainsi qu'un risque accru d'insuffisance cardiaque subséquente. Commentaire du Dr Leiter : Les données sur les sulfonylurées et leur innocuité CV sont contradictoires. Il existe certains mécanismes présumés par lesquels les sulfonylurées augmenteraient le risque cardiovasculaire, à cause de l'hypoglycémie ou d'effets plus directs sur le cœur, et entraveraient le préconditionnement ischémique. Quelques analyses rétrospectives de grandes bases de données semblent indiquer que les patients recevant une sulfonylurée présentent bel et bien une issue plus défavorable que les patients traités par d'autres antihyperglycémiants. Cependant, il faut user de prudence lorsqu'on interprète ces analyses, car des caractéristiques différentes chez les patients peuvent avoir mené à la prescription d'un médicament plutôt qu'à celle d'un autre. Si nous examinons les essais contrôlés à répartition aléatoire, les résultats nous apparaissent encore une fois discordants. Certaines études n'ont montré aucune différence de risque. Par contre, une étude chinoise publiée relativement récemment, comparant une sulfonylurée à la metformine, a montré une réduction du risque cardiovasculaire chez les patients traités par la metformine. Bien entendu, dans cette situation, on ne sait pas si c'était à cause du bon profil de la metformine ou du mauvais profil de la sulfonylurée. Finalement, nous avons les résultats de l'essai de grande envergure ADVANCE, dans lequel on a comparé un traitement hypoglycémiant intensifié à base de gliclazide à son pendant standard, qui semble avoir démontré l'innocuité cardiovasculaire du gliclazide, même si l'essai n'était pas conçu pour évaluer ce paramètre. Commentaire du Dr Ward : Il est important de noter que les effets CV de ces médicaments ne seront pas aussi scrutés que ceux des nouveaux agents. Si une hypoglycémie équivaut à un risque CV accru, du moins théoriquement, ces médicaments pourraient se révéler un choix moins sûr que les autres classes.

Personnalisation du traitement antihyperglycémiant après l'instauration de la metformine (2)
Classe thérapeutique Exemples de médicaments Effet réducteur sur le taux d'HbA1c Effet sur le poids Risque d'hypoglycémie Innocuité CV Agonistes du GLP-1 Biguanides Inhibiteurs de la DPP-4 Inhibiteur des alphaglucosidases Insuline Sécrétagogues de l'insuline TZD Comme dans l'étude de cas no 1, on peut demander aux participants de travailler par deux afin de remplir le tableau. Comme il a été mentionné précédemment, la section « laisser la case vide » est devenue « Innocuité CV », que les patients sont invités à évaluer pour chaque classe de médicaments.

Question 4 Quels changements apporteriez-vous au schéma thérapeutique de Richard? Cette diapositive doit être utilisée pour stimuler la discussion, en demandant aux participants ce qu'ils feraient à la lumière des données présentées.

Quels changements apporteriez- vous au schéma thérapeutique de Richard?
Commentaire du Dr Honos : J'envisagerais d'ajouter un inhibiteur de la DPP-4, telle la sitagliptine ou la saxagliptine, en prévoyant une éventuelle association fixe avec la metformine, afin d'améliorer l'observance du traitement à long terme. Commentaire du Dr Leiter : Nous savons que son taux d'HbA1c est de 7,5 %, mais nous aimerions qu'il soit inférieur à 7 %. Voilà pourquoi j'ajouterais certainement un autre antihyperglycémiant. Je préférerais un agent qui n'est pas associé à l'hypoglycémie. Tant qu'il n'y a pas de problème de coût, mon agent préféré est un inhibiteur de la DPP-4 ou un agoniste du récepteur du GLP-1. En ce qui concerne ses taux de lipides, il prend 40 mg de simvastatine par jour. Nous ne savons pas quel est son taux de LDL, mais habituellement, nous voulons une statine produisant une réduction plus efficace du taux de LDL, telle l'atorvastatine ou la rosuvastatine à dose modérée ou élevée, étant donné que nos lignes directrices recommandent un taux de LDL inférieur à 2,0 ou une réduction de 50 %. Commentaire du Dr Ward : Je vais ici examiner la situation d'ensemble de Richard : Il a subi un IM silencieux, ce qui fait que son risque CV est considérable. On est donc maintenant en mode de prévention secondaire. Je retournerais aux principes de base : confirmer son statut tabagique, et s'assurer qu'il fait régulièrement de l'activité physique et qu'il mange sainement. Il ne faut pas oublier d'orienter ce patient vers un service de réadaptation cardiaque où les questions relatives au mode de vie peuvent être renforcées. J'aimerais ajouter en parallèle que les patients dont un ancien IM a été découvert fortuitement sont souvent oubliés dans le cadre de la réadaptation cardiaque. La dose de statine de notre patient devra probablement être augmentée et la maîtrise de sa glycémie améliorée. J'utiliserais un traitement d'appoint à base d'incrétine. Finalement, tout bon médecin de soins primaires vérifierait la présence d'une éventuelle dépression. Cette importante maladie chronique concomitante constitue un important facteur de risque additionnel de futurs accidents cardiaques et problèmes d'observance thérapeutique.

Messages clés Évaluer le risque vasculaire chez tous les patients atteints de diabète. Éviter les antihyperglycémiants qui augmentent le risque d'hypoglycémie chez les patients atteints d'une maladie CV établie. Personnaliser le choix des antihyperglycémiants selon les caractéristiques du patient. Les récentes données sur la saxagliptine et l'alogliptine – les premiers médicaments répondant au nouveau critère de la FDA pour l’innocuité CV – corroborent l'innocuité CV des inhibiteurs de la DPP-4.

Diapositives de soutien
Ressources additionnelles pour les animateurs du programme

Mise à jour des lignes directrices 2012 de la SCC sur la prise en charge des dyslipidémies
Estimation du risque de MCV totales sur 10 ans chez les hommes (étude coronarienne de Framingham ) Points Âge C-HDL Cholestérol total TAS non traitée TAS traitée Tabagisme Diabète -2 > 1,6 < 120 -1 1,3-1,6 30-34 ans 1,2-1,3 < 4,1 Non 1 0,9-1,2 4,1-5,2 2 35-39 ans < 0,9 5,2-6,2 3 6,2-7,2 160+ Oui 4 > 7,2 5 40-44 ans 6 7 45-49 ans 8 50-54 ans 9 10 55-59 ans 11 60-64 ans 12 13 65-69 ans 14 70-74 ans 15 75 ans et plus Total des points alloués Société canadienne de cardiologie, 2013.

Mise à jour des lignes directrices 2012 de la SCC sur la prise en charge des dyslipidémies
Estimation du risque de MCV totales sur 10 ans chez les hommes (étude coronarienne de Framingham ) Points Risque -3 ou moins < 1 % 5 3,9 % 13 15,6 % -2 1,1 % 6 4,7 % 14 18,4 % -1 1,4 % 7 5,6 % 15 21,6 % 1,6 % 8 6,7 % 16 25,3 % 1 1,9 % 9 7,9 % 17 29,4 % 2 2,3 % 10 9,4 % 18+ > 30 % 3 2,8 % 11 11,2 % 4 3,3 % 12 13,3 % Multiplication par 2 en présence d'antécédents familiaux de MCV prématurée Société canadienne de cardiologie, 2013.

Tableaux de l’âge cardiovasculaire : Patients de sexe masculin SANS diabète
Non-fumeurs Fumeurs Rapport cholestérol total:HDL 3 4 5 6 7 120/80 28,1 28,4 28,9 29,5 30,2 Âge 30 ans 33.1 33,7 34,7 35,7 36,8 130/85 29,1 29,4 30,0 30,8 31,5 34.2 34,9 36,0 37,1 38,3 140/90 30,4 31,2 32,0 32,9 35.3 37,3 38,5 39,7 150/95 31,0 31,4 32,3 33,2 34,2 36.4 37,2 39,8 41,1 37,6 38,1 38,8 39,5 40 ans 42.2 42,8 43,8 44,8 45,9 38,2 38,6 39,2 40,0 40,8 43,3 43,9 45,1 46,2 47,3 39,6 40,3 41,2 42,1 44,3 46,3 47,5 48,7 40,1 40,6 41,5 42,4 43,4 45,4 48,8 50,0 47,1 47,9 48,5 49,2 50 ans 51,7 52,3 53,2 54,2 55,1 48,3 48,9 49,6 50,4 52,7 53,3 54,4 55,4 56,4 50,8 53,7 55,5 56,6 57,6 49,7 50,2 51,0 51,9 52,9 54,6 57,7 58,7 57,4 58,1 58,6 59,2 60 ans 61,5 62,0 62,7 63,5 64,3 58,2 58,5 59,0 59,6 60,3 62,4 62,9 63,7 64,5 65,3 59,3 60,0 60,6 61,4 63,2 63,8 64,6 65,4 66,2 59,8 60,2 60,9 61,6 64,0 65,5 66,9 68,2 68,4 68,7 69,1 69,5 70 ans 71,4 71,7 72,2 72,7 73,2 68,8 69,0 69,4 69,9 70,3 72,1 72,4 72,9 73,4 73,9 69,7 70,1 70,6 71,1 73,0 73,6 74,0 74,4 70,4 70,8 71,3 71,8 73,3 74,1 74,5 74,9 Tension artérielle (mm Hg) Tension artérielle (mm Hg) Comme il a été mentionné précédemment dans ce programme, communiquer le risque CV au patient peut être facilité en lui parlant de son « âge cardiovasculaire », à savoir que les divers facteurs de risque qu'il présente lui font courir un risque CV équivalant à celui d'une personne plus âgée exempte de ces facteurs de risque. Ces tableaux tiennent compte du sexe, du statut du diabète, du statut tabagique, de la tension artérielle, du rapport CT:C-HDL et de l'âge réel du patient. La diapositive ci-dessus présente les tableaux pour les patients de sexe masculin exempts de diabète. Par exemple, un patient âgé de 30 ans exempt de diabète, qui fume et qui présente une tension artérielle de 150/95 mm Hg ainsi qu'un rapport CT:C-HDL de 5 a le même âge CV qu'un homme âgé de 38,5 ans ne présentant aucun de ces autres facteurs de risque.

Non-fumeurs Fumeurs Rapport cholestérol total:HDL 3 4 5 6 7 120/80 33,3 33,7 34,3 35,0 35,8 Âge 30 ans 38,4 39.1 40,1 41,1 42,1 130/85 34,7 35,4 36,2 37,1 39,5 40.2 41,3 42,4 43,4 140/90 35,3 35,7 36,6 37,5 40,6 41.3 42,5 43,6 44,7 150/95 36,8 37,7 38,7 39,7 41,6 44,8 45,9 42,3 42,7 43,3 44,1 40 ans 47,3 47,9 48,9 49,9 50,8 43,7 44,4 45,3 46,1 48,3 49,0 50,1 51,1 52,0 44,2 45,5 46,4 47,4 49,3 50,0 52,2 53,1 45,1 45,7 46,6 47,6 48,6 50,3 51,0 52,1 53,2 54,2 51,8 52,8 53,4 54,1 50 ans 56,3 56,9 57,8 58,6 59,4 52,7 53,8 54,5 55,3 57,3 57,9 58,8 59,6 60,3 53,5 54,0 54,8 55,6 56,4 58,2 59,7 60,5 61,3 54,4 54,9 55,8 56,6 57,5 59,0 61,4 62,2 61,6 61,9 62,4 62,9 63,5 60 ans 65,4 65,9 66,5 67,1 67,6 62,7 63,3 63,8 64,4 66,2 66,6 67,2 67,8 68,3 63,1 64,1 64,7 66,9 67,3 67,9 68,5 69,0 64,2 64,9 65,6 67,5 69,1 69,6 71,6 71,8 72,1 72,4 72,8 70 ans 74,4 74,6 75,0 75,3 75,6 72,7 73,1 73,5 74,9 75,1 75,5 75,8 76,1 72,9 73,3 73,7 74,1 75,9 76,2 76,5 73,2 73,9 74,3 74,7 75,7 76,0 76,3 76,6 76,9 Tension artérielle (mm Hg) Tension artérielle (mm Hg) La diapositive ci-dessus présente les tableaux pour les patients de sexe masculin atteints de diabète.

Non-fumeurs Fumeurs Rapport cholestérol total:HDL 3 4 5 6 7 120/80 33,3 33,7 34,3 35,0 35,8 Âge 30 ans 38,4 39,1 40,1 41,1 42,1 130/85 34,7 35,4 36,2 37,1 39,5 40,2 41,3 42,4 43,4 140/90 35,3 35,7 36,6 37,5 40,6 42,5 43,6 44,7 150/95 36,8 37,7 38,7 39,7 41,6 43.6 44,8 45,9 42,3 42,7 43,3 44,1 40 ans 47,3 47,9 48,9 49,9 50,8 43.3 43.7 44.4 45.3 46.1 48.3 49.0 50,1 51,1 52,0 44.2 44.7 45.5 46.4 47.4 49.3 50.0 52,2 53,1 45.1 45.7 46.6 47.6 48.6 50.3 51.0 52,1 53,2 54,2 51.8 52.2 52.8 53.4 54.1 50 ans 56.3 56.9 57,8 58,6 59,4 52.7 53.1 53.8 54.5 55.3 57.3 57.9 58,8 59,6 60,3 53.5 54.0 54.8 55.6 56.4 58.2 58.8 59,7 60,5 61,3 54.4 54.9 55.8 56.6 57.5 59.0 59.6 61,4 62,2 61.6 61.9 62.4 62.9 63.5 60 ans 65.4 65.9 66,5 67,1 67,6 62.7 63.3 63.8 64.4 66.2 66.6 67,2 67,8 68,3 63.1 64.1 64.7 66.9 67.3 67,9 68,5 69,0 63,8 64,2 64,9 65,6 66,2 67,5 69,1 69,6 71,6 71,8 72,1 72,4 72,8 70 ans 74,4 74,6 75,0 75,3 75,6 72,7 73,1 73,5 74,9 75,1 75,5 75,8 76,1 72,9 73,3 73,7 74,1 75,9 76,2 76,5 73,2 73,9 74,3 74,7 75,7 76,0 76,3 76,6 76,9 Exemple : homme âgé de 30 ans atteint de diabète, qui fume et qui présente une TA de 150/95 mm Hg ainsi qu'un rapport CT:C-HDL de 5 • Âge CV : 43,6 ans • Âge CV accru de 5 ans par rapport à un homme ayant le même profil mais exempt de diabète • Âge CV accru de 13,6 ans par rapport à un homme en bonne santé âgé de 30 ans 43,6 Tension artérielle (mm Hg) Tension artérielle (mm Hg) Nous voyons ici le même patient décrit à la diapositive précédente (homme de 30 ans, fumeur et dont la tension artérielle est de 150/95 mm Hg et le rapport CT:C-HDL de 5), mais cette fois-ci, avec un diabète en plus : son âge CV correspond maintenant à celui d'un homme âgé de 43,6 ans. L'ajout du diabète accroît son âge CV de 5 ans. Comparativement à un homme âgé de 30 ans exempt de tous ses facteurs de risque, son âge CV est accru de 13,6 ans.

Tableaux de l’âge cardiovasculaire : Patientes EXEMPTES de diabète
Non-fumeuses Fumeuses Rapport cholestérol total:HDL 3 4 5 6 7 120/80 28,8 29,0 29,2 29,5 29,9 Âge 30 ans 32,6 33,1 33,7 34,4 35,2 130/85 29,7 30,0 30,4 30,8 33,4 34,0 34,7 35,6 36,6 140/90 30,2 30,5 31,3 31,8 34,2 34,9 35,8 36,9 38,0 150/95 30,9 31,2 31,7 32,2 32,8 35,0 35,9 38,1 39,4 38,2 38,5 38,8 39,1 40 ans 41,8 42,2 42,9 43,6 44,4 38,7 39,0 39,2 39,6 40,1 42,5 43,1 43,9 44,8 45,8 39,7 40,0 40,5 41,1 43,3 44,0 45,0 46,0 47,1 40,4 40,9 41,4 42,1 44,1 46,1 47,3 48,5 47,6 47,8 48,0 48,3 48,6 50 ans 51,2 51,6 52,2 52,8 53,6 48,8 49,1 49,5 51,9 52,4 53,1 53,9 54,8 48,9 49,2 50,0 50,5 52,6 53,3 54,1 55,0 56,0 49,6 49,9 50,3 50,8 51,4 53,4 55,1 56,1 57,2 57,6 57,7 57,9 58,1 58,4 60 ans 60,8 61,1 61,5 62,0 62,6 58,2 58,3 58,5 58,8 59,2 61,4 61,8 62,3 62,9 63,6 58,9 59,6 60,0 62,5 63,1 63,8 64,5 59,3 59,9 60,3 62,7 63,3 63,9 64,7 65,5 67,9 68,1 68,2 68,4 70 ans 70,5 70,7 71,0 71,3 71,6 68,5 68,6 68,8 69,0 72,0 72,3 68,9 69,2 69,4 69,6 71,5 71,8 72,2 72,6 73,0 69,5 69,7 70,0 70,3 72,1 72,4 72,8 73,2 73,7 Tension artérielle (mm Hg) Tension artérielle (mm Hg) La diapositive ci-dessus présente les tableaux pour les patientes exemptes de diabète.

Tableaux de l’âge cardiovasculaire : Patientes ATTEINTES de diabète
Non-fumeuses Fumeuses Rapport cholestérol total:HDL 3 4 5 6 7 120/80 38,2 38,7 39,2 39,9 40,6 Âge 30 ans 42,5 43,5 44,8 46,1 47,4 130/85 39,0 39,5 40,2 41,0 41,9 44,7 47,6 49,1 140/90 39,8 40,4 41,2 42,2 43,2 44,5 45,9 47,5 50,7 150/95 41,3 42,3 43,4 45,5 47,1 48,8 50,5 52,0 47,2 48,2 48,9 49,6 40 ans 51,3 52,4 53,6 54,8 56,2 47,9 48,5 49,2 50,0 50,9 52,3 53,5 54,9 56,3 57,7 48,7 49,4 50,2 51,1 52,1 53,2 54,6 59,3 49,5 51,2 53,4 54,2 55,8 57,5 59,1 60,5 56,7 57,2 57,8 58,4 50 ans 60,0 60,9 61,9 62,9 64,0 57,0 57,4 58,1 58,8 59,5 60,8 63,0 64,1 65,3 57,6 58,2 59,0 59,8 60,7 61,7 62,8 66,5 59,9 61,8 62,5 63,8 65,1 66,4 67,5 65,5 66,0 66,9 60 ans 68,4 69,0 69,6 70,3 71,0 65,9 66,2 66,7 67,2 67,8 69,7 70,4 71,1 71,8 67,4 68,0 68,6 71,2 71,9 72,6 67,1 67,6 68,1 68,8 69,4 73,3 74,3 74,4 74,6 74,9 75,2 70 ans 76,5 76,8 77,1 77,5 77,8 74,7 75,4 75,7 76,9 77,3 77,6 78,0 78,3 75,1 76,0 76,3 77,4 77,7 78,1 78,4 78,7 75,6 75,8 76,1 78,5 78,8 79,1 Tension artérielle (mm Hg) Tension artérielle (mm Hg) La diapositive ci-dessus présente les tableaux pour les patientes atteintes de diabète.

Essais de paramètres CV en cours : inhibiteurs de la DPP-4
Agents Nbre Population Paramètre primaire Fin EXAMINE Alogliptine/Pl acebo 5 400 SCA jours avant Non-infériorité : délai avant un premier EMIC PUBLIÉ SAVOR Saxagliptine/ Placebo 16 500 MCV ou ≥ 2 facteurs de risque Efficacité supérieure, innocuité non inférieure : décès CV groupés, IM non mortel, AVC non mortel CARMELINA Linagliptine/ Placebo 8 300 Haut risque d’événement CV Délai avant un premier signe du paramètre CV mixte Jan. 2018 CAROLINA Linagliptine/ Glimépiride 6 000 MCV ou ≥ 2 facteurs de risque Non-infériorité : délai avant tout premier événement du paramètre d’ECIM mixte Sept. 2018 TECOS Sitagliptine/ Placebo 14 000 MCV confirmée Non-infériorité : délai avant un premier signe du paramètre CV mixte Déc. 2014 Chacun des inhibiteurs de la DPP-4 inclus ici (alogliptine, linagliptine [Trajenta], saxagliptine [Onglyza] et sitagliptine [Januvia]) est présentement à l’étude dans un essai prospectif contrôlé à répartition aléatoire pour déterminer l’incidence de ces traitements sur les événements cardiovasculaires1-3. Comme on peut le voir dans ce tableau, il y a des différences entre ces études sur le plan des agents de comparaison, de la population et du paramètre primaire. Références : Golden SH. Emerging therapeutic approaches for the management of diabetes mellitus and macrovascular complications. Am J Cardiol 2011; 108(3 Suppl):59B-67B. Fonseca VA. Ongoing clinical trials evaluating the cardiovascular safety and efficacy of therapeutic approaches to diabetes mellitus. Am J Cardiol 2011; 108(3 Suppl):52B-8B. Clinicaltrials.gov Adapté de : 1. Golden SH. Am J Cardiol 2011; 108(Suppl):59B-67B.; 2. Fonseca V. Am J Cardiol 2011; 108(Supp):52B–58B.; 3.

Essais de paramètres CV en cours : agonistes du GLP-1
Agents Nbre Population Paramètre primaire Fin ELIXA Lixisénatide/ Placebo 6 000 CA menant à l’hospitalisation ≤ 180 jours avant Non-infériorité : Décès CV, IM non mortel, AVC non mortel, hospitalisation pour AI Jan. 2015 EXSCEL Exénatide LAR/ Placebo 9 500 DT2, HbA1C de 7,0-10,0 % Non-infériorité : Délai avant tout signe du paramètre CV primaire mixte Mars 2017 LEADER Liraglutide/ Placebo 8 754 MCV, MAP, MRC, ICC ou FR si âge > 60 ans Supériorité : Délai avant tout décès CV, IM non mortel, AVC non mortel Jan. 2016 REWIND Dulaglutide/ Placebo 9 622 MCV ou ≥ 2 FR si âge > 60 ans Supériorité : Délai avant tout signe du paramètre mixte de décès CV, IM non mortel, AVC non mortel Avril 2019 SUSTAIN 6 Sémaglutide/Placebo 3 260 DT2, MCV ou évidence sub-clinique de MCV si âge ≥ 60 ans Délai avant un premier signe d’ECIM Chacun des agonistes du GLP-1 inclus ici (dulaglutide, exénatide [Byetta], lixisénatide et liraglutide [Victoza]) est présentement à l’étude dans un essai prospectif contrôlé à répartition aléatoire pour déterminer l’incidence de ces traitements sur les événements cardiovasculaires1-3. Comme on peut le voir dans ce tableau, il y a des différences entre ces études sur le plan de la population et du paramètre primaire. Références: Golden SH. Emerging therapeutic approaches for the management of diabetes mellitus and macrovascular complications. Am J Cardiol 2011; 108(3 Suppl):59B-67B. Fonseca VA. Ongoing clinical trials evaluating the cardiovascular safety and efficacy of therapeutic approaches to diabetes mellitus. Am J Cardiol 2011; 108(3 Suppl):52B-8B. Clinicaltrials.gov Adapté de : 1. Golden SH. Am J Cardiol 2011; 108(Suppl):59B-67B.; 2. Fonseca V. Am J Cardiol 2011; 108(Supp):52B–58B.; 3.

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