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Réunion du CORP – 13 février Prise en charge des cancers oropharyngés

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Présentation au sujet: "Réunion du CORP – 13 février Prise en charge des cancers oropharyngés"— Transcription de la présentation:

1 Réunion du CORP – 13 février 2014 Prise en charge des cancers oropharyngés
Dr Blanchard Pierre Canova Charles-Henry (interne) Département de Radiothérapie Gustave Roussy, Villejuif

2 Les messages de la soirée
HPV ne fait pas tout : attention en cas d’OH/tabac associé Attention à la méthode de détection HPV Toutes les tumeurs HPV+ n’ont pas un bon pronostic : pas de déflation thérapeutique hors essai La chimiothérapie d’induction n’est pas un standard Préférer des chimio concomitantes validées… La chirurgie de l’oropharynx garde une place, à discuter systématiquement (T4a, lésions infiltrantes, SAG/cavité buccale post) Attention à éviter de cumuler les thérapeutiques Traitement unilatéral des tumeurs latéralisées…

3 Motif de consultation:
Patient âgé de 49 ans adressé par son médecin traitant pour probable tumeur oropharyngée gauche avec adénopathie cervicale.

4 Antécédents : - Médicaux :
Pas de comorbidité significative simplement un notion d'hypercholestérolémie traitée par Crestor. - chirurgicaux : Appendicectomie et amygdalectomie dans l'enfance. Pas d'antécédent familial de cancer.

5 Mode de vie : Marié 4 enfants de 22 à 37 ans.
Travaille dans l'audiovisuel Tabagisme non sevré depuis l’âge de 17 ans estimé à environ 20 PA. Pas de notion d'alcoolisme chronique. Pas d'exposition à des toxiques professionnels.

6 Histoire de la maladie :
Asthénie depuis six mois. Episode d'angine en septembre 2013, évolution favorable sous antibiotique. Apparition mi-octobre d'une tuméfaction sous digastrique gauche rapide et stable depuis, indolore.

7 Examen clinique du 09/12/13: Patient OMS 0
Examen endobuccal: retrouve une lésion bourgeonnante de la partie basse de l'amygdale gauche débordant sur la base de la langue bien latéralisée ne s'étendant pas vers l'avant vers la cavité buccale et ne remontant pas sur le voile.

8 Nasofibroscopie: La tumeur descend sur la partie latérale de la base de la langue, elle est bourgeonnante avec ulcération centrale en feuillet de livre, restant à distance de la ligne médiane ainsi qu'à distance de la vallécule et du carrefour gauche. Pharyngolarynx sous jacent libre et parfaitement mobile.

9 Quel Bilan initial et d’extension dans ce contexte ?
TDM cervico-thoracique sans et avec injection IRM cervico-faciale Tomographie par émissions de positons Panendoscopie sous AG Fibroscopie bronchique Fibroscopie oesophagienne

10 Quel Bilan initial et d’extension dans ce contexte ?
TDM cervico-thoracique sans et avec injection IRM cervico-faciale (lésion sus-hyoïdienne) Tomographie par émissions de positons (III/IV) Panendoscopie sous AG : TOUJOURS Fibroscopie bronchique : uniquement si lésion TDM Fibroscopie oesophagienne : si OH chronique Réf : Recommandations SFORL 2013

11 Echographie cervicale 4/11/13 : adénopathies cervicales multiples dont la plus volumineuse est mésurée à 49 x 29 x 26 jugulo-carotidienne gauche.

12 Scanner cervico-thoracique le 25/11/2013:
aspect hypertrophique diffus des amygdales linguales avec prise de contraste diffuse. Asymétrie en revanche de la région amygdalienne dans sa partie basse sans infiltration basi-linguale ni de l'espace parapharyngé. Pas d'adénopathie rétro-pharyngée. Volumineuse adénopathie à centre nécrotique sous digastrique mesurée à près de 4 cm. Une petite adénopathie sous jacente à 2 cm. Pas d'adénopathie contro-latérale.

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51 Examen TEP Données apportées par la TEP: Fixation de l'ensemble de la base de langue de manière Bilatérale qui n’était pas retrouvé cliniquement jusqu’au niveau valléculaire. Adénopathie controlatérale fixante.

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54 PAN ENDOSCOPIE Lésion bourgeonnante de la loge amygdalienne gauche en totalité. Il ne semble pas y avoir d'extension importante au niveau du sillon amygdalo-glosse mais le bourgeonnement surplombe la base de langue.    La palpation sous anesthésie confirme l'absence d'infiltration en profondeur, ainsi que la liberté du sillon glosso-amygdalien. Biopsie amygdalienne: Carcinome épidermoide peu à moyennement différencié non kératinisant. Immunomarquage par l'anti-p16 et recherche d'HPV16 en cours

55 Quel est le stade de la maladie ? Choisissez la bonne réponse
T1N2bM0 soit stade III T2N2aM0 soit stade III T2N2bM0 soit stade III T2N2bM0 soit stade IVA T3N2cM0 soit stade IVB

56 Quel est le stade de la maladie ? Choisissez la bonne réponse
T1N2bM0 soit stade III T2N2aM0 soit stade III T2N2bM0 soit stade III T2N2bM0 soit stade IVA : classification clinique T3N2cM0 soit stade IVB

57 Au total : Carcinome oropharyngé glosso-amygdalien gauche T2N2bMo, bourgeonnant, superficiel avec adénopathies cervicales homolatérales nécrotiques mais mobiles chez un patient de 49 ans sans comorbidité.

58 Propositions thérapeutiques
Chimiothérapie d’induction par TPF suivi de RTCT concomitante. Chimiothérapie d’induction par TPF suivi de RT seule. Radiochimiothérapie concomitante. Radiothérapie seule. Curage ganglionnaire puis radiochimiothérapie concomittante.

59 Propositions thérapeutiques
Chimiothérapie d’induction par TPF suivi de RTCT concomitante. Chimiothérapie d’induction par TPF suivi de RT seule. Radiochimiothérapie concomitante. Radiothérapie seule. Curage ganglionnaire puis radiochimiothérapie concomittante.

60 MACH-NC2 : 17 436 patients – 5.6 years follow up Overall survival
> HR 0.81 [ ] HR 0.96 [ ] Pignon, Bourhis, Radiother Oncol 2009

61 Local and distant control
> ~ Pignon, Bourhis, Radiother Oncol 2009

62 Local and distant control: 5FU-CDDP
> > ~ Pignon, Bourhis, Radiother Oncol 2009

63 R Inclusion Criteria 5 trials & 1 815 patients
Randomized trials, accrual ended before 2007 CT induction Taxane/cisPlatine/5-Fu (Tax-PF) R CT induction cisPlatine/5-Fu (PF) 5 trials & patients one 3 arms-trial (PF, TPF, no induction) individual patient data for all trials

64 Trial description Trial Spain1998 EORTC 24971 TAX 324 GORTEC 2000-01
CT conco n Comparison Spain1998 Oui 387 (-5) TPF vs. PF EORTC 24971 Non 358 TAX 324 539 (-38) GORTEC 220 SHNCG 2002 439 TPF vs. PF vs. nil 100 patients initialement excluded from their trial analysis were recovered for the meta-analysis

65 Description of the patients
TPF n = 889 PF n = 883 p Sex Male 90 % 0,84 Performance Status 43 % 41 % 0,63 1 58% 56% Age Median [range] 56 [30 – 82] 55 [30 – 85] 0,70

66 Description of the patients
TPF n = 889 PF n = 883 p T Stage T1 2% 2 % 0,24 T2 11 % 14 % T3 31 % T4 55 % 53 % N Stage N0 19 % 0,38 N1 N2 50 % 49 % N3 12 %

67 Laryngeal Preservation
Primary tumour EORTC 24971 GORTEC TAX 324 Spain 1998 SHNCG 2002 Primary Oral cavity 18 % 0 % 14 % 13% 21% Oropharynx 46 % 53 % 35% 43% Larynx 7 % 45 % 30% 18% Hypopharynx 29 % 54 % 15 % 22% Primary endpoint PFS Laryngeal Preservation OS TTF

68 Results are all in favour of Tax-PF
OS PFS + 7,4% + 7,1% LR failure Distant failure - 6,4% - 7,4%

69 Cancer/non-cancer deaths
- 9,3 % +1,8 %

70 Forest Plots: Overall and Event free survival
Overall survival Event free survival HR (95%CI) HR (95%CI) 0,70 [0,51 ; 0,97] 0,71 [0,56 ; 0,89] 0,74 [0,58 ; 0,94] 0,75 [0,52 ; 1,09] 1,14 [0,86 ; 1,51] 0,72 [0,55 ; 0,95] 0,71 [0,57 ; 0,89] 0,75 [0,60 ; 0,94] 0,77 [0,54 ; 1,08] 1,00 [0,77 ; 1,31] Total 0,79 [0,70 ; 0,89] 0,78 [0,69 ; 0,87] Heterogeneity : p=0,08 I2=51% Heterogeneity : p=0,35 I2=9%

71 Forest Plots: Locoregional and distant control
Locoregional control HR (95%CI) HR (95%CI) 0,74 [0,56 ; 0,99] 0,71 [0,52 ; 0,95] 0,81 [0,50 ; 1,30] 1,09 [0,72 ; 1,65] 0,78 [0,39 ; 1,58] 0,58 [0,31 ; 1,09] 0,60 [0,28 ; 1,29] 0,59 [0,29 ; 1,17] Total 0,79 [0,66 ; 0,94] 0,63 [0,45 ; 0,89] Heterogeneity : p=0,38 I2=2% Heterogeneity : p=0,92 I2=0%

72 Forest Plots: Cancer/Non-cancer deaths
HR (95%CI) HR (95%CI) 0,71 [0,51 ; 0,90] 0,65 [0,50 ; 0,83] 0,76 [0,58 ; 0,98] 0,74 [0,49 ; 1,11] 0,91 [0,66 ; 1,26] 0,59 [0,15 ; 2,37] 1,08 [0,63 ; 1,84] 0,64 [0,33 ; 1,24] 0,83 [0,37 ; 1,89] 2,28 [1,29 ; 4,04] Total 0,74 [0,65 ; 0,84] 1,12 [0,82 ; 1,51] Heterogeneity : p=0,59 I2=0% Heterogeneity : p=0,04 I2=60%

73 Death within 120 days post randomization
2,53 [1,15 ; 5,54] Heterogeneity : p=0,03 I2=64%

74 Death within 120 days post randomization
4,34 [1,76 ; 10,7] 0,46 [0,09 ; 2,27] Heterogeneity : p=0,05 – I2=70% Disappears after exclusion of early trial phase

75 Tax-PF meta-analysis: conclusion
Superiority of Tax-PF over PF Overall survival Event free survival Locoregional and distant control Cancer specific survival Identification of the main source (and reason) of heterogeneity Major limitation: control arm not standard (PF induction)…

76 What is expected with induction TPF
TPF : gain 7% TPF : gain 5%

77 TPF before CT-RT … ? - Most of the patients of the TPF trials < 50 years old - TPF compromises the RT-CT phase Compliance to concomitant cisplatine after TPF x 3 cycles = 43% in TREMPLIN randomized study (JCO 2013)

78 Induction TPF before concomitant CT-RT: A new standard?
Group Regimen TPF (or PF) x 3  CRT (Cisplatin) TTCC (Sp) Ann Oncol 2013 CRT (cisplatin) TPF x 3  CRT (carboplatin) Paradigm(US) Lancet Oncol 2012 CRT (cisplatin) TPF x 2  THFX Decide(US) ASCO 2012 THFX XRT (cetuximab) TPF x 3 XRT (PF) GCTCC (It) XRT (cetuximab) ASCO2013 XRT (PF) NS

79 Induction TPF before concomitant CT-RT: A new standard?
not yet ! Group Regimen TPF (or PF) x 3  CRT (Cisplatin) TTCC (Sp) Ann Oncol 2013 CRT (cisplatin) TPF x 3  CRT (carboplatin) Paradigm(US) Lancet Oncol 2012 CRT (cisplatin) TPF x 2  THFX Decide(US) ASCO 2012 THFX XRT (cetuximab) TPF x 3 XRT (PF) GCTCC (It) XRT (cetuximab) ASCO2013 XRT (PF)

80 Induction TPF better than the previous reference PF : = a real progress 1) Negative trials with low follow up and debatable designs: not superior to upfront CTRT – non inferior? (we don’t know…) and not a standard of care 2) One of the Standard approach in Larynx preservation

81 Quel protocole de chimiothérapie associé à la radiothérapie ?
Carboplatine 70 mg/m2 (J1=J21) avec 5-FU 600 mg/m2/j de J1 à J5 en continu (GORTEC) Cetuximab 250 mg/m2 hebdomadaire après dose de charge de 400 mg/m2. 5-FU et Hydrea selon le schéma VOKES. Cisplatine 100 mg/m2 avec J1=J21 pour 3 cures. Cisplatine 40 mg/m2 en schéma hebdomadaire.

82 Quel protocole de chimiothérapie associé à la radiothérapie ?
Carboplatine 70 mg/m2 (J1=J21) avec 5-FU 600 mg/m2/j de J1 à J5 en continu : POURQUOI PAS Cetuximab 250 mg/m2 hebdomadaire après dose de charge de 400 mg/m2 : CF APRES 5-FU et Hydrea selon le schéma VOKES. Cisplatine 100 mg/m2 avec J1=J21 pour 3 cures. Cisplatine 40 mg/m2 en schéma hebdomadaire : AUCUN ESSAI

83 RT-cetuximab : efficacité inconnue ?
Evaluation de l’efficacité (hazard ratio) : RT-Cisplatine : 0,74 [0,67 ; 0,82] : 93 essais pts (Pignon – Radiother Oncol 2009) RT-Cetuximab : 0,73 [0,56 ; 0,95] : 1 essai – 424 pts (Bonner – Lancet Oncol 2010) RT-cetuximab : Un seul essai IC large : risque important d’erreur dans l’estimation Cf l’exemple de la méta-analyse de fractionnement en radiothérapie ORL : Blanchard et al, ECCO 2013

84 Séries rétrospectives en faveur RT-CDDP
Caudell et al. (Bonner…) BRT: N=29; CRT: N=103 (CT variables) Mêmes résultats (NS) Koutcher et al. (MSKCC) N = 174 (125 CRT vs. 49 BRT) BRT : LRC et SG plus bas Que dire des séries rétrospectives ? SG LRC Caudell et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;71: Koutcher et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;811:

85 Séries rétrospectives : IGR
– 265 LAHNSCC CDDP (/3 semaines) vs cetuximab: 73% vs 27% Critères exclusion: CT induction, autres CT conco Suivi médian 29 mois – court mais OK pour CLR RT 70Gy/35f (IMRT 22%) Caractéristiques Pas de différence individuelles sauf âge (plus âgé dans le bras cetuximab : 60 vs 58) et comorbidités (Charlson 2+ : 42% vs 23%) Pas de différence tumorale sauf N (N2-3 62% CDDP vs 43% cetuximab) Pas de différence en compliance de la RT

86 Séries rétrospectives : IGR
Analyses multivariées – Cetuximab-RT vs CDDP-RT Survie globale : HR 1,6 (NS – p=0,054) Contrôle locorégional : HR 2,9 (p<0,001) Série rétrospective monocentrique en faveur d’une supériorité de l’association CDDP-RT Limites multiples Rétrospectif monocentrique Déséquilibre dans les caractéristiques individuelles (biais de confusion potentiel) Suivi encore limité Levy, Blanchard et al, accepté pour pub

87 Pas de sous-groupe bénéficiant plus de RT-cetuximab
HPV ? En Europe ? Fractionnement standard ? Les patients avec fonction rénale ou hépatique altérée n’étaient pas incluables… résultats non applicables Âgés, fatigués ?

88 Pas de sous-groupe bénéficiant plus de RT-cetuximab : HPV ?
En attente du RTOG 1016 (comparaison directe RT-CDDP vs RT-cetuximab chez les oropharynx HPV+) ASTRO 2013 (#191) : comparaison multicentrique oropharynx statut HPV connu Trois institutions 147 pts consécutifs En analyse multivariée, CLR et Survie sans maladie inférieurs pour RT-Cetuximab par rapport à RT-CDDP, qq soit le statut HPV…

89 La positivité HPV au niveau tumoral induit-elle un changement thérapeutique ou pronostic ?
Chimiothérapie d’induction suivi de radiothérapie seule en raison de la chimiosensibilité. Radiochimiothérapie avec cisplatine et une dose de 60 Gy au lieu de 70 Gy au niveau du PTV T. Une chimiothérapie par Cisplatine 75 mg/m2 au lieu de 100 mg/m2 toutes les 3 semaines. Un meilleur pronostic en terme de survie globale. Une moins bonne tolérance du cisplatine sur le plan des nausées-vomissements en comparaison à des patients alcoolo-tabagiques.

90 La positivité HPV au niveau tumoral induit-elle un changement thérapeutique ou pronostic ?
Chimiothérapie d’induction suivi de radiothérapie seule en raison de la chimiosensibilité. Radiochimiothérapie avec cisplatine et une dose de 60 Gy au lieu de 70 Gy au niveau du PTV T. Une chimiothérapie par Cisplatine 75 mg/m2 au lieu de 100 mg/m2 toutes les 3 semaines. Un meilleur pronostic en terme de survie globale. Une moins bonne tolérance du cisplatine sur le plan des nausées-vomissements en comparaison à des patients alcoolo-tabagiques.

91 Ang et al, 2010 RTOG 0129 Classification « post-hoc » de risque de décès (pertinent ?)

92 O Sullivan, JCO 2013

93 Bossi, Ann Oncol 2014

94 HPV actuellement Valeur pronostique certaine d’HPV+ (p16 pour l’oropharynx) Sauf chez les alcoolo-tabagique Moins de rechute loco-régionales Autant de rechute métastatique Aucune interaction avec l’effet traitement La meilleure radio/chimiosensibilité incite à privilégier un traitement unique Pas de déflation thérapeutique hors essai prospectif

95 Quel volume traité à 60 Grays ?
Amygdale controlatérale droite Voile du palais en totalité Aire ganglionnaire rétropharyngée homolatérale Aire rétrostylienne homolatérale Aire ganglionnaire III gauche Aire ganglionnaire IV gauche Aire ganglionnaire II droite

96 Quel volume traité à 60 Grays ?
Amygdale controlatérale droite Voile du palais en totalité Aire ganglionnaire rétropharyngée homolatérale Aire rétrostylienne homolatérale Aire ganglionnaire III gauche Aire ganglionnaire IV gauche Aire ganglionnaire II droite

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99 Quel suivi pour ce patient
Examen clinique tous les 2-3 mois après la fin du traitement pendant les 2 premières années. Examen clinique tous les 3 mois après la fin du traitement pendant les 2 premières années. Imagerie à 3 mois de la fin de la radiothérapie. Dosage de la TSH tous les 3 mois pendant les 3 premières années. Dosage de la TSH tous les 6 mois pendant les 3 premières années.

100 Quel suivi pour ce patient
Examen clinique tous les 2-3 mois après la fin du traitement pendant les 2 premières années. Examen clinique tous les 3 mois après la fin du traitement pendant les 2 premières années. Imagerie à 3 mois de la fin de la radiothérapie. Dosage de la TSH tous les 3 mois pendant les 3 premières années. Dosage de la TSH tous les 6 mois pendant les 3 premières années (minimum 1/an).

101 Les messages de la soirée
HPV ne fait pas tout : attention en cas d’OH/tabac associé Attention à la méthode de détection HPV Toutes les tumeurs HPV+ n’ont pas un bon pronostic : pas de déflation thérapeutique hors essai La chimiothérapie d’induction n’est pas un standard Préférer des chimio concomitantes validées… La chirurgie de l’oropharynx garde une place, à discuter systématiquement (T4a, lésions infiltrantes , SAG/cavité buccale post) Attention à éviter de cumuler les thérapeutiques Traitement unilatéral des tumeurs latéralisées…

102 Merci de votre attention


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