Services de Pharmacologie & Néphrologie – CHU Rouen

Présentation au sujet: "Services de Pharmacologie & Néphrologie – CHU Rouen"— Transcription de la présentation:

1 Services de Pharmacologie & Néphrologie – CHU Rouen
Transplant-EETs Etude du rôle des EETs dans l’ischémie-reperfusion rénale et la dysfonction chronique d’allogreffe Services de Pharmacologie & Néphrologie – CHU Rouen Unité INSERM 1096

2 Il faut faire mieux ! Agence de Biomédecine

3 Dysfonction multifactorielle
Inflammation Microvasculaire Humorale Conséquences de l’Ischémie-Reperfusion Dysfonction Chronique d’Allogreffe Toxicité des Immunosuppresseurs FDRCV

4 Acides Epoxyeicosatriénoïques (EETs)
Arachidonic acid CYP450 epoxygenases (CYP2C, CYP2J) CYP450 w-hydroxylases (CYP4A, CYP4F) 19-, 20-HETEs 5,6-EET 8,9-EET Effets CV et Immunomodulateurs : - Vasodilatation Anti-inflammatoires MC/Mf LB Antiprolifératifs / VSMC - Proangiogéniques COOH O O COOH EETs analogs 11,12-EET 14,15-EET O COOH O COOH sEH inhibitors | Soluble époxide hydrolase DHETs

5 EETs & Ischémie-Reperfusion
Rôle bénéfique des EETs: I-R cardiaque I-R cérébrale I-R pulmonaire Motoki A et al. AJP Heart 2008 Zhang W et al. Stroke 2008 Townsley MI et al. Microcirculation 2010 I-R rénale ? Transplantation rénale ?

6 Conséquences des EETs ? Greffe EETs ? Ischémie-reperfusion CT LT
Dysfonction chronique d’allogreffe

7 Etude du rôle des EETs dans les conséquences rénales et CV de l’ischémie-reperfusion en transplantation rénale Etude Clinique Suivi patients TR SNPs: CYP 2C CYP 2J sEH (EPHX2) Dosage EETs Explo fct endothéliales Fonction rénale Etude Fondamentale I/R sur souris C57/Bl6J Ttt PO chronique Groupes: I/R Inhibiteur sEH (t-AUCB) I/R Vehicle Sham Explorations: Rein Endothélium Coeur

8 Recrutement des patients
Patients suivis régulièrement au CHU Faisabilité ++

9 Critères d’inclusion Age 18-75 ans Origine caucasienne
TR1, réalisée après 2000, suivie depuis >12 mois Consentement Contraception Assurance maladie

10 Critères de non-inclusion
Greffon non fonctionnel à 12 mois ATCD de FAV aux 2 bras CI Trinitrine Incapacité à comprendre / à donner son consentement Tutelle / curatelle Femme enceinte ou sans contraception si applicable Participation à un autre essai clinique

11 Objectif Primaire SNPs Greffe DFGe selon MDRD 3 mois 6 mois 12 mois
Différence de DFG entre les 2 groupes définis selon le polymorphisme Lys55Arg 3 mois 6 mois SNPs DFGe selon MDRD 12 mois Lys55Arg EPHX2 CYP2J2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 36 mois

12 Objectifs Secondaires
Greffe Différence de DFG entre les 2 groupes définis selon le polymorphisme d’intérêt 3 mois 6 mois SNPs DFGe selon MDRD 12 mois Lys55Arg EPHX2 CYP2J2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 36 mois

13 Objectifs Secondaires
Variation de la concentration plasmatique des EETs (basal / chauffage cutané distal): Différence selon les SNPs ( = validation ) Association avec la dilatation débit-dépendante radiale ( = rôle des EETs dans la fonction endothéliale en greffe )

14 Intérêts complémentaires +++
Excellente base de données locale fonction endothéliale patients transplantés. Fonction endothéliale selon : Durée greffe Traitement IS DFG, … Analyses fct endothéliale / humoralité / MAT / fct du greffon Analyses prélalables SCR / fct du greffon / fct endothéliale / FAV

15 Schéma de l’Etude Cs suivi habituelle

16 Visite d’Exploration

17 Calendrier Prévisionnel
CPP / ANSM / Financements : OK Période d’inclusion : 23 mois Première inclusion mars 2014 10 inclusions à ce jour (patients CL + DG) Elargir aux patients PBG MAT ?