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SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS ET CŒUR IMPLICATIONS PRATIQUES CHEZ LE DIABETIQUE DE TYPE 2 CORONARIEN.

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1 SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS ET CŒUR IMPLICATIONS PRATIQUES CHEZ LE DIABETIQUE DE TYPE 2 CORONARIEN

2 Etiologie et pathogénie du diabète de type Durée du diabète (années) Défaut génétique de la cellule : anomalies de linsulinosécrétion Retard de croissance intra utérin Gènes de résistance à linsuline Gènes de lobésité Insulino résistance + obésité androïde Intolérance au glucose Mode de vie occidental Diabète de type 2 glucotoxicité

3 Glycémie post prandiale Glycémie à jeun Insulinorésistance Fonction cellulaire Insulinémie normale Glycémie (mg/dl) Indice HOMA (%) Années de diabète Adapté de LeRoith D. Am J Med 2002;113:3S-10S Physiopathologie du diabète de type 2

4 Evolution de la fonction cellulaire dans le diabète de type 2 Années après le diagnostic Fonction cellulaire (HOMA)

5 années Avant diagnostic Diagnostic Intolérance au glucose Glycémie post-prandiale altérée Glycémie à jeun élevée Fonction des cellules (%) Déclin de la cellule pancréatique

6 UKPDS 16. Diabetes 1995;44: Sulfamides et fonction pancréatique dans le diabète de type 2 Régime Sulfonylurées Années Sulfonylurées Régime Metformine Années Fonction cellulaire Comparaison 1 Comparaison 2 : obèses

7 Traitement antidiabétique et fonction pancréatique dans le diabète de type Régime Metf SU Fonction cellule (%) Années du diagnostic Adapté de lUKPDS 16. Diabetes 1995

8 Recommandations : place des sulfamides dans la stratégie thérapeutique du diabète de type 2 IndicationsNICE 02ADA 04IDF 05 1ère ligne monothérapie Obèse ++ Non obèse +++ Contre indication metformine +++ Association autres ADO +++ Association avec insuline +++

9 Diabète de type 2 et risque cardiovasculaire Lathérosclérose explique la plus grande partie de lexcès de mortalité chez les diabétiques de type 2 Le risque daccidents coronaires et dAVC est 2 à 5 fois plus élevé Donnelly et al, Science Photo Library

10 Les sulfamides hypoglycémiants restent un des piliers du traitement du diabète de type 2 Le diabète de type 2 est avant tout une maladie cardiovasculaire Linnocuité cardiovasculaire est un facteur essentiel du choix dun sulfamide hypoglycémiant

11 Sulfamides hypoglycémiants et coeur 1930 – Les sulfonamides la glycémie 1940 – Les dérivés thiadiazolés hypoglycémies (Janbon) par action sur la cellule (Loubatières) 1950 – Introduction en pratique clinique Résultats de lUGDP : Sulfamides coupables ! 1980 – Début UKPDS Canaux K ATP / Préconditionnement myocardique à lischémie Résultats de lUKPDS : Sulfamides innocents ! Résultats de DIGAMI 2. Les registres USIC

12 Sulfamides et canaux potassiques ATP dépendants

13 Linsulinosécrétion physiologique ATP ADP Canaux K ATP ouverts - 70 mV Canaux Ca 2+ fermés K+K+ Cellule pancréatique au repos Pas dinsulinosécrétion Polarisation

14 glucose métabolisme ATP ADP Canaux K ATP fermés Dépolarisation Canaux Ca 2+ ouverts Ca 2+ Insulinosécrétion Linsulinosécrétion physiologique Cellule pancréatique normale stimulée par glycémie Modifications métaboliques Activité électrique Fonction cellulaire

15 glucose métabolisme ATP ADP Canaux K ATP fermés Dépolarisation Canaux Ca 2+ ouverts Ca 2+ Insulinosécrétion insuffisante Linsulinosécrétion chez le diabétique Cellule pancréatique diabétique

16 Canaux K ATP fermés Dépolarisation Canaux Ca 2+ ouverts Ca 2+ Insulinosécrétion Action pharmacologique Activité électrique Fonction cellulaire Cellule pancréatique diabétique Mode daction des insulinosécréteurs + Insulinosécréteurs S U R glucose métabolisme ATP ADP

17 Récepteur aux Sulfonylurées SUR SUR P ore du canal K + Kir 6.2 Kir 6.2 Site des Nucleotides ATP/ADP Site des bloqueurs Sites des ouvreurs Structure des canaux K + ATP dépendants

18 Pharmacologie des canaux K + ATP / SUR Tissu Stimulus physiologique glucose O 2 SUR 1 SUR 2A SUR2B

19 Profil de fixation aux récepteurs SUR 1 pancréatiques - Song DK, Ashcroft FM. Glimepiride block of cloned cell, cardiac and smooth muscle K ATP channels. BJ Pharmacol 2001;133: Ashcroft FM, Gribble FM. ATP sensitive K+ channels and insulin secretion : their role in health and disease. Diabetologia 1999;42: Dabrowsky M, Ashcroft FM. Effect of repaglinide on cloned beta cell, cardiac and smooth muscle types of ATP-sensitive K channels. Diabetologia 2001;44:

20 Kir6.2 - SU.R 2AKir6.2 - SUR 2B Profil de fixation aux récepteurs SUR 2 cardiaques et vasculaires - Ashcroft FM, Gribble FM. ATP sensitive K+ channels and insulin secretion : their role in health and disease. Diabetologia 1999;42: Song DK, Ashcroft FM. Glimepiride block of cloned cell, cardiac and smooth muscle K ATP channels. BJ Pharmacol 2001;133: Dabrowsky M, Ashcroft FM. Effect of repaglinide on cloned beta cell, cardiac and smooth muscle types of ATP-sensitive K channels. Diabetologia 2001;44: umol/l repaglinide Profil de fixation aux récepteurs SUR 2 cardiaques et vasculaires

21 Sulfamides et préconditionnement à lischémie

22 Préconditionnement myocardique à lischémie Absence dischémie préalable Ischémie préalable Des épisodes répétés de courte périodes dischémie protègent le myocarde contre une agression ischémique ultérieure plus prolongée

23 Sulfamides et préconditionnement ischémique Le phénomène de préconditionnement ischémique est médié par louverture des canaux K ATP myocardiques, et reproduit par les agents qui ouvrent les canaux K ATP comme lanti angineux Nicorandil Le blocage des canaux K ATP par certains sulfamides peut entraîner une perte du préconditionnement

24 Sulfamides et préconditionnement ischémique Scognamiglio R et al Diabetes 2002 ; 51: Effects of treatment with Sulfonylurea drugs or insulin on ischemia-induced myocardial dysfunction in type 2 diabetes

25 Sulfamides et préconditionnement ischémique 19 diabétiques type 2 avec insuffisance coronaire étude randomisée, croisée, 2 périodes de 12 semaines traitements: insuline (15-45 UI x 2 ou 3/j) vs glibenclamide (5-15 mg/j) Scognamiglio R et al Diabetes 2002 ; 51:808-12) S 0, S 12 : test à la persantine + échodoppler bidimensionnel Insuline Glibenclamide J-7 S 0 S 12 Wash out S 0 S 12 S 0

26 Coronaire sténosée Coronaires dilatées par le dipyridamole Zone ischémique : en situation de vol coronaire AVANTPENDANT Principe du test au dipyridamole Le sang est dérivé vers les coronaires saines qui sont dilatées par le dipyridamole

27 Résultats hémodynamiques S0S12 % NS (Scognamiglio R et al Diabetes 2002 ; 51:808-12) 1,4 0 0,5 1 1,5 2 S0S12 NS 1,6 Fraction éjection du VG Score de mobilité du VG A équilibre glycémique équivalent chez les patients traités par insuline –

28 1,4 1,98 0 0,5 1 1,5 2 2,5 S0S12 p < 0, S0S12 p < 0,005 % Résultats hémodynamiques (Scognamiglio R et al Diabetes 2002 ; 51:808-12) Fraction éjection du VG Score de mobilité du VG A équilibre glycémique équivalent chez les patients traités par glibenclamide

29 Daprès Murry, et al Contrôle Ischémies brèves et répétées (PCI) Ou NICORANDIL 40 min 5 min 40 min % nécrose / zone à risque Ischémie nécrosante Le préconditionnement ischémique expérimental

30 Yellon DM. Cardiovas Drugs Ther 2004;18: Sulfamides et préconditionnement ischémique Comparaison de leffet de deux sulfamides sur le PCI ou la cardioprotection induite par le nicorandil dans un modèle dischémie/reperfusion chez le rat nicorandil 50 g/kg/min /- sulfamides Myocardial protection from either ischaemic preconditioning or Nicorandil is not blocked by gliclazide

31 ContrôlesPC GLIBENCLAMIDE + PC DIAMICRON 30 mg +PC * P<0.005 * * Yellon DM. Cardiovas Drugs Ther 2004;18:113-9 Sulfamides et préconditionnement ischémique Nécrose développée dans la zone à risque sur des cœur de rats préconditionnés (PC) en présence de Glibenclamide ou de Diamicron 30 mg % nécrose/zone à risque

32 Sulfamides et préconditionnement ischémique ControlNicorandil GLIBENCLAMIDE + Nicorandil DIAMICRON MR + Nicorandil * P<0.005 * * Yellon DM. Cardiovas Drugs Ther 2004;18:113-9 Nécrose développée dans la zone à risque sur des cœur de rats prétraités par Nicorandil en présence de Glibenclamide ou de Diamicron 30 mg % nécrose/zone à risque

33 Sulfamides et préconditionnement ischémique The effect of gliclazide and glibenclamide on preconditioning of the human myocardium Loubani M et al Eur J of Pharmacology, 2005, in press Comparaison des effets d une ischémie-reperfusion sur des fragments dauricule humain - sans traitement -Après pré conditionnement ischémique -après pré conditionnement ischémique et incubation en présence de gliclazide ou glibenclamide Critères : - CK ( = nécrose cellulaire) - MTT ( = viabilité cellulaire)

34 Sulfamides et préconditionnement ischémique 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 * * Contrôleischémie Seul reperfusion Glibenclamide µMGliclazide µM CK (U/g wet wt) Préconditionnement ischémique

35 Sulfamides et préconditionnement ischémique Préconditionnement ischémique Contrôle Ischémie Seul reperfusion Glibenclamide µMGliclazide µM * * Dimnution MTT mM/g wet wt)

36 M.C. Riddle

37 Données cliniques Les études DIGAMI

38 DIGAMI 1 Diabetes mellitus Insulin-Glucose infusion in Acute Myocardial Infarction Traitement conventionnel versus Perfusion Glucose – insuline précoce puis insuline SC prolongée HbA1C 1,2% vs 0,5% mortalité 11 % à 3,5 ans par rapport relais par ADO - perfusion initiale insuline - insuline SC au long cours - arrêt des ADO ? Malmberg K, J, DIGAMI group, BMJ, 1997 ; 314: Patients diabétiques

39 DIGAMI 2 Protocole 1253 patients, 48 centres, 2 ans en moyenne –Groupe protocole DIGAMI 1 (n=474) –Perfusion insuline – glucose puis relais ADO (n=473) –Conventionnel (ADO) (n= 306) HbA1C identique à lentrée : 7,2% dans les 3 groupes Malmberg K, Eur Heart Journ 2005, 26, 650

40 DIGAMI 2 Résultats Aucune différence significative entre les 3 groupes pour mortalité et morbidité (nouveaux IDM non mortels, AVC) Donc les hypothèses : mortalité et morbidité par - perfusion initiale insuline - insuline SC au long cour - arrêt des ADO Mais –Mortalité globale 18,4% à 2 ans < mortalité attendue 22,3% –Pas de différence des 3 groupes sur le contrôle métabolique (- 0,5% HbA1c) Non confirmées Malmberg K, Eur Heart Journ 2005, 26, 650

41 DIGAMI 2 Conclusion Chez le diabétique coronarien la glycémie est un facteur prédictif indépendant et puissant de la mortalité à long terme après infarctus. Peu importe les moyens déquilibration glycémique, seule compte latteinte des objectifs Linsulinothérapie dans les conditions de DIGAMI 2 (aigu + long terme) naméliore pas le pronostic par rapport au traitement ADO Malmberg K, Eur Heart Journ 2005, 26, 650

42 Données cliniques Le registre des USIC 2000

43 USIC 2000 Caractéristiques à linclusion Registre 369 USIC Novembre patients 487 diabétiques (21 %) 215 sous SU (44 %) 35 % revascularisation SU -SU + - âge6871* - Femmes ST IDM ant.I f. cardiaque PAS (mmHg)133144*** - insuline34 6*** - metformine1829** - antiagg IEC beta statines1627** - ARA Diab Metab Res Rev 2005, 21:143

44 USIC 2000: Traitements hospitaliers SU -SU + - Revascularisation (%)3535. Thrombolyse pré-hop 4 6. Thrombolyse hop1210. Angioplastie Traitements 48 premières h (%). insuline6451. GP IIb/IIIa1918. Antiagg plaquettaires9293. Beta IEC4451. statines3845

45 USIC 2000 : Evolution hospitalière SU -SU SU -SU SU -SU + Mortalité hospitalière Mortalité hospitalière + AVC Fibrillation ventriculaire p = 0.035p < 0.05 p = 0.05 % % %

46 USIC 2000 : Mortalité hospitalière en fonction de la glycémie à ladmission et du traitement par SU 4,7 16,3 27,3 3,1 12,7 12, < > 2.69 SU - SU + % g/l

47 USIC 2000: mortalité en fonction du traitement (%) Angioplastie SU -SU + Angioplastie primaire257.1 < 0.05 Toute angioplastie 11,85.2 < 0.07 Insulinothérapie Chez les patients sous SU à ladmission, la mortalité hospitalière = 10.0 % si insulinothérapie dans les 48 premières heures 10.2 % sans insulinothérapie

48 USIC 2000: mortalité intra hospitalière, facteurs prédictifs indépendants (analyse multivariée) Risque relatif 95 % CIp Age > 70 ans Insuffisance rénale SU avant admission Sus décalage ST

49 USIC 2000 Conclusions Chez le diabétique présentant un syndrome coronarien aigu, il ny a aucun élément fort pour penser que les SU sont délétères La prise de SU avant ladmission est un facteur de protection vis à vis de la mortalité hospitalière et de la fibrillation ventriculaire

50 Données cliniques Le registre Danois

51 Antidiabétiques oraux et infarctus The risk of myocardial infarction and case fatality in users of antidiabetic L.G. Sondergard, Aarhus, DANEMARK Etude cas contrôle –6738 cas de 1ère hospitalisation pour IDM / contrôles (registre de santé danois entre 1991 – 2002) –Identification de toutes les prescriptions dantidiabétiques avant lhospitalisation 4 groupes : nouveaux sulfamides (glimépiride, gliclazide), anciens sulfamides (glibenclamide, glipizide), non sulfamides (metformine), autres antidiabétiques (insuline) –Appréciation Du risque dIDM par rapport aux contrôles dans les différents groupes De la mortalité dans le mois suivant lhospitalisation

52 Sulfamides et risque dinfarctus du myocarde (odd ratio) Johnsen SP, Monster TBM, Olsen ML, et al. Am J Ther In press « Anciens » SUSU « modernes » * p=0.01 * -35%

53 Sulfamide et infarctus du myocarde – Mortalité à 1 mois Johnsen SP, Monster TBM, Olsen ML, et al. Am J Ther In press Glimepiride n=35 Tous les autres traitements n=867 Diamicron n=21 Taux de mortalité à 1 mois 30% 34,3% 9,5%

54 Pourquoi existe t-il des différences des sulfonylurées vis à vis de la fonction cardio vasculaire ?

55 Profils de fixation des insulino sécréteurs : Bases moléculaires Noyau amino- azabicyclo-octane GROUPEMENT BENZAMIDE Et DERIVES GROUPEMENT SULFAMIDE BS GLICLAZIDE 0CH 3 NHNH NHNH S NHNH 0 CI GLIBENCLAMIDE H3CH3C CH 3 NHNH NHNH 000 S H3CH3C NHNH 0 N 0 GLIMEPIRIDE O H NH O OH NH CH3 N REPAGLINIDE H3CH3C N NHNH NHNH S

56 Profils de fixation des insulino sécréteurs : Bases moléculaires

57 « Il existe un débat dans la littérature sur la reprise des sulfamides hypoglycémiants (post IDM) en particulier le glibenclamide qui abolit la phase de reconditionnement ischémique. Cette donnée est bien démontrée expérimentalement. Dautres sulfamides plus spécifiques du récepteur de la cellule, par exemple le gliclazide, nont pas cet effet expérimental …/… Dans le doute, on préfèrera dans le post infarctus les sulfamides spécifiques du récepteur de la cellule et ne se liant pas au récepteur myocardique des sulfamides. » Recommandations SFC/ALFEDIAM 2004 sur la prise en charge du patient diabétique vu par le diabétologue (à paraître)

58 Preter A x and Diamicro N MR in a C ontrolled E valuation DIAMICRON 30 mg pour La logique du choix de DIAMICRON 30 mg pour Étude indépendante Coordonnateurs Prs Chalmers et Mac Mahon (Australie), Pr Marre(France) Co-sponsorisée par SERVIER et lINSERM Australien

59 ADVANCE : le rationnel Forte présomption tirée des études antérieures en faveur du bénéfice cardiovasculaire obtenu chez les diabétiques grâce à un contrôle intensif de la glycémie et de la pression artérielle (UKPDS, Sténo 2). Pour confirmation, nécessité Dune étude à grande échelle, avec une méthodologie capable dévaluer simultanément les bénéfices des 2 interventions. De résultats puissants et fiables généralisables à une majorité de diabétiques.

60 ADVANCE : plus de 200 centres pour inclus La plus grande étude prospective de morbi-mortalité dans le diabète de type 2 CAN CANADA 500 (Pr. Hamet ) HUN POL CZE DEU ITA SVKNLD FRA EUROPE AUTRE 2250 (Pr. Grobbee) CHINE 2500 (Pr. Liu) CHI UK / SCANDINAVIE 2250 (Pr. Poulter) IRLGBR FINSWE DEN AUSTRALASIE 2500 (Pr. Harrap) AUS HKG MYS NLZSGP THA

61 Prévention (I et II) des complications cardiovasculaires chez diabétiques de type 2, suivis en moyenne 4,5 ans Double randomisation, plan factoriel 2 x 2.Traitements : Contrôle glycémique strict : stratégie intensive + DIAMICRON 30 mg en ouvert versus stratégie habituelle Baisse de la PA : Périndopril 4 mg + indapamide 1,25 mg en double aveugle versus placebo ADVANCE : protocole

62 Perindopril-Indapamide Placebo Diamicron 30 mg + Stratégie intensive Recommandations Standard Randomisation Contrôle tensionnel Randomisation Contrôle glycémique

63 En conclusion Les insulinosécréteurs ne constituent pas une classe homogène : ils différent par leur profil de fixation au niveau des différents récepteurs pancréatiques, cardiaques et vasculaires Le choix dun insulinosécréteur doit prendre en compte ces paramètres afin dassocier : Efficacité hypoglycémiante Tolérance Absence dinteraction avec les traitements des pathologies associées au diabète de type 2 et les mécanismes de cardioprotection Le gliclazide caractérisé par une fixation daffinité élevée, réversible et hautement sélective sur les récepteurs SUR 1 pancréatiques répond à ces impératifs. Cest à ce titre quil a été choisi comme produit de référence dans létude ADVANCE


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