La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS ET CŒUR

Présentations similaires


Présentation au sujet: "SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS ET CŒUR"— Transcription de la présentation:

1 SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS ET CŒUR
IMPLICATIONS PRATIQUES CHEZ LE DIABETIQUE DE TYPE 2 CORONARIEN Les diabétiques constituent une proportion de + en + importante des patients vus par les cardiologues. Actuellement environ ¼ des patients hospitalisés pour infarctus en France sont des diabétiques reconnus . A ceux ci il faut ajouter tous les patients ayant une ITG. Donc prés de la moitié des patients coronariens présentent des anomalies du métabolisme glucidique Ils ont un pronostic plus sévère que les patients non diabétiques et il apparaît donc essentiel de tout mettre en œuvre pour offrir à ces malades à risque une prise en charge thérapeutique optimale . Celle ci passe bien entendu par l’utilisation des traitements cardiologiques recommandés mais aussi par une prise en charge spécifique du diabète lui même Dans cette prise en charge il est important au vu d’études récentes de revisiter la place des SU

2 Etiologie et pathogénie du diabète de type 2
Défaut génétique de la cellule : anomalies de l’insulinosécrétion glucotoxicité Retard de croissance intra utérin Diabète de type 2 Insulino résistance + obésité androïde Intolérance au glucose Gènes de résistance à l’insuline Gènes de l’obésité Avant de parler de traitement , il est bon de rappeler quelques éléments de physiopathologie du diabète de type 2 Il est maintenant établi que les anomalies de l ’insulinosécrétion sont nécessaires pour passer de l ’état prédisposant de résistance à l ’action de l ’insuline aux phases d ’intolérance au glucose et de diabète de type 2 . Sans anomalie de l’insulinosécrétion , on n’est que insulinorésistant … Mode de vie occidental Durée du diabète (années)

3 Physiopathologie du diabète de type 2
Glycémie post prandiale Glycémie (mg/dl) Glycémie à jeun HOMA (%) Indice Insulinorésistance Le diabète de type 2 est un état d’hyperglycémie chronique résultant de l’association d’une diminution de l’insulino sécrétion , traduction de la perte de la fonction cellulaire  Et d’une diminution de l’action de l’insuline sur ses tissus périphériques ou insulino résistance Face à l’insulinorésistance , la cellule  augmente sa production d’insuline et la glycémie reste normale . Mais chez le diabétique , la fonction pancréatique est insuffisante pour assurer cette compensation . La glycémie s’élève d’abord en post prandiale puis à jeun définissant le diabète L’insulinorésistance est stable à partir de l’apparition du diabète , donc l’aggravation de la maladie n’est pas due à la majoration de cette insulino résistance mais à la seule perte progressive des capacités sécrétoires . Insulinémie normale Fonction cellulaire  Années de diabète Adapté de LeRoith D. Am J Med 2002;113:3S-10S

4 Evolution de la fonction cellulaire  Fonction cellulaire  (HOMA)
dans le diabète de type 2 Fonction cellulaire  (HOMA) Le diabète de type 2 est donc caractérisé par une dégradation progressive de la fonction cellulaire  pancréatique, qui commence des années avant le diagnostic clinique, comme cela a été montré dans une des étude du groupe UKPDS. Au moment du diagnostic clinique, la fonction cellulaire  est déjà diminuée de 50% et environ 6 ans après le diagnostic, il est seulement de 25% par rapport à sa valeur basale. Années après le diagnostic

5 Déclin de la cellule  pancréatique
Fonction des cellules  (%) Intolérance au glucose 100 75 50 25 années Glycémie post-prandiale altérée Glycémie à jeun élevée Il est possible de corréler cette observation physiopathologique à l’évolution de la dégradation du contrôle glycémique observée en clinique Dans les 10 années qui précèdent le diagnostic se constitue progressivement une intolérance au glucose , qui se manifeste tout d’abord par l’altération de la réponse insulino sécrétrice au glucose (glycémie post-prandiale) , puis la détérioration devient manifeste sur l’insulinosécrétion basale , avec l’apparition d’une hyperglycémie à jeun élevée . Donc , le trouble de l’insulino sécrétion est un trait physiopathologique essentiel du diabète de type 2 . Comment peut on remédier à cette perte de fonction  ? Avant diagnostic Diagnostic

6 Sulfamides et fonction  pancréatique dans le diabète de type 2
Comparaison 1 Comparaison 2 : obèses 100 100 Sulfonylurées Sulfonylurées 75 75 Fonction cellulaire  50 50 Régime Régime 25 25 Metformine Ces graphiques montrent la diminution de la fonction cellulaire  pancréatique, évaluée par HOMA (Homeostasis model assessment), pour les différents schémas de traitement dans l’étude UKPDS. Il est frappant de constater que, sur la période d’étude de 6 ans, les sulfonylurées semblent mieux préserver la fonction cellulaire  pancréatique que le régime ou les biguanides. Il est évident que la stimulation de la sécrétion d’insuline par les sulfonylurées aide au maintien de la fonction cellulaire  pancréatique dans le temps et n’entraîne pas une accélération de l’insuffisance cellulaire . 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 Années Années UKPDS 16. Diabetes 1995;44:

7 Traitement antidiabétique et fonction  pancréatique dans le diabète de type 2
Fonction cellule  (%) 100 80 60 SU 40 Metf 20 Régime Cette figure présentée récemment par S. Del Prato à Athènes intègre les données précédentes et montre bien que les sulfonylurées permettent de retarder la dégradation de la fonction cellulaire  -12 -12 -10 -8 -6 -4 -2 2 4 6 Années du diagnostic Adapté de l’UKPDS 16. Diabetes 1995

8 Recommandations : place des sulfamides dans la stratégie thérapeutique du diabète de type 2
Indications NICE 02 ADA 04 IDF 05 1ère ligne monothérapie Obèse + Non obèse Contre indication metformine Association autres ADO Association avec insuline C’est sur ces différentes constatations que se sont appuyées les différentes recommandations internationales pour définir la place des sulfamides dans la stratégie thérapeutique du diabète de type 2 , place qui reste prépondérante que ce soit en monothérapie ou en association

9 Diabète de type 2 et risque cardiovasculaire
L’athérosclérose explique la plus grande partie de l’excès de mortalité chez les diabétiques de type 2 Le risque d’accidents coronaires et d’AVC est 2 à 5 fois plus élevé Deuxième constat , il est aujourd’hui courant de dire que le diabète de type 2 est une maladie cardiovasculaire dans la mesure où …. Donnelly et al, 2000 . Science Photo Library

10 L’innocuité cardiovasculaire est un facteur
Les sulfamides hypoglycémiants restent un des piliers du traitement du diabète de type 2 Le diabète de type 2 est avant tout une maladie cardiovasculaire Donc … L’innocuité cardiovasculaire est un facteur essentiel du choix d’un sulfamide hypoglycémiant

11 Sulfamides hypoglycémiants et coeur
1930 – Les sulfonamides  la glycémie 1940 – Les dérivés thiadiazolés  hypoglycémies (Janbon) par action sur la cellule  (Loubatières) 1950 – Introduction en pratique clinique Résultats de l’UGDP : Sulfamides coupables ! 1980 – Début UKPDS Canaux KATP / Préconditionnement myocardique à l’ischémie Résultats de l’UKPDS : Sulfamides innocents ! 2004- Résultats de DIGAMI 2 . Les registres USIC L’histoire des sulfamides hypoglycémiants et du cœur du diabétique a été émaillée de plusieurs épisodes conflictuels … L’University Group Diabetes Program donne des résultats décevants : pas de réduction des complications coronaires et vasculaires ni de la mortalité dans les différents groupes de traitement (insuline dose fixe, insuline dose variable, tolbutamide) comparés au groupe témoin (régime seul), excès de mortalité dans le groupe phenformine A la fin des années 1970, subsistait de nombreuses questions :Fallait-il chercher à « normaliser » la glycémie ?Pouvait-on utiliser des antidiabétiques oraux ? L’insuline était-elle dépourvue de risque coronaire et vasculaire ? l’UKPDS fut conçue pour apporter réponse à ces questions Parallèlement 2nouveaux concepts importants apparaissaient qui allaient influencer de façon considérable la recherche sur les sulfamides : les canaux potassiques et la notion de préconditionnement La publication dans les années 90 des résultats de l’UKPDS innocentait définitivement les ADO , et mettaient l’accent sur l’effet bénéfique des sulfamides sur la fonction  Enfin depuis peu de temps , on dispose de preuves cliniques positionnant les sulfamides dans le post infarctus Je vais donc envisager ces différents éléments qui ont fait évoluer la vision de la communauté médicale sur l’effet des SU sur la fonction myocardique

12 Sulfamides et canaux potassiques ATP dépendants

13 L’insulinosécrétion physiologique Cellule  pancréatique
au repos Pas d’insulinosécrétion Canaux KATP ouverts  ATP  ADP K+ Pour comprendre le mode d’action des insulino sécréteurs , il est bon de rappeler la physiologie de l’insulinosécrétion On sait que la cellule pancréatique comporte 2 types de canaux ioniques les canaux potassiques et les canaux calciques Les canaux potassiques sont dits ATP dépendant parce qu’ils sont sensibles à la concentration d’ATP dans la cellule . Les canaux calciques sont voltages dépendants Quand la cellule est au repos , c’est à dire non stimulée par le glucose , le taux ATP intracellulaire est bas les canaux potassiques sont ouverts , les canaux calciques fermés . Le K sort de la cellule et si on enregistre le courant électrique à l’extérieur de ce canal , on obtient un courant sortant de ce type (figure) - 70 mV Canaux Ca2+ fermés Polarisation

14 L’insulinosécrétion physiologique Cellule  pancréatique
 glucose Cellule  pancréatique normale stimulée par  glycémie Insulinosécrétion métabolisme Canaux KATP fermés  ATP  ADP Ca2+ Quand la cellule pancréatique normale est stimulée par l’augmentation du glucose , le taux d’ATP augmente et entraîne la fermeture du canal K ATP , le courant à l’extérieur de la cellule diminue d’intensité La membrane cellulaire change de polarité et un courant circule à sa surface entraînant l’ouverture des canaux calciques d’où entrée de calcium dans la cellule qui va permettre d’enclencher l’insulino sécrétion Canaux Ca2+ ouverts Dépolarisation Modifications métaboliques  Activité électrique  Fonction cellulaire

15 L’insulinosécrétion chez le diabétique
 glucose Cellule  pancréatique diabétique Insulinosécrétion insuffisante métabolisme Canaux KATP  fermés  ATP  ADP Ca2+ Chez le sujet diabétique , plusieurs mécanismes expliquent que le métabolisme du glucose intra cellulaire est altéré , l’augmentation d’ATP moins nette , donc moins de fermeture des canaux potassiques , moins d’ouverture des canaux calciques et au final , une insulinosécrétion insuffisante . Canaux Ca2+  ouverts Dépolarisation

16 Mode d’action des insulinosécréteurs
 glucose Cellule  pancréatique diabétique Insulinosécrétion + Insulinosécréteurs métabolisme S U R Canaux KATP fermés  ATP  ADP Ca2+ Les insulinosécréteurs vont agir en se fixant sur les canaux potassiques et en les rendant plus sensibles au signal glucose , entraînant donc leur fermeture , visible sur le tracé électrique pendant le temps que dure la fixation du produit , et réversible ensuite La fermeture des canaux entraîne la cascade d’événements transformant donc l’action pharmacologique en une activité électrique et une action cellulaire Canaux Ca2+ ouverts Dépolarisation Action pharmacologique  Activité électrique  Fonction cellulaire

17 Structure des canaux K+ATP dépendants
Récepteur aux Sulfonylurées SUR Pore du canal K+ Kir 6.2 Site des bloqueurs On a découvert que ces canaux potassiques ATP dépendants ont (vus du dessus)une structure concentrique autour du pore qui troue la membrane cellulaire et par lequel passe spécifiquement le K Cette structure mise à plat comporte 2 types de sous unités les Kir 6.2 centrales Les SUR périphériques ainsi nommés car identifiées comme récepteurs des sulfonylurées Site des Nucleotides ATP/ADP Sites des ouvreurs

18 Pharmacologie des canaux K+ATP / SUR
Cellule  pancréatique Muscle cardiaque Cellule musculaire lisse Fermeture des canaux Ouverture des Action pharmacologique Réponse thérapeutique Vasodilatation Insulinosécrétion Travail Cardiaque Stimulus physiologique Tissu  glucose SUR 1  O 2 SUR 2A La pharmacologie des canaux ATP dépendants présente des finalités très différentes selon leur localisation , et reproduit leur activation physiologique Ainsi la fermeture des SUR 1 entraîne l’insulinosécrétion . Elle est stimulée par les insulinosécréteurs . A l’inverse , les canaux ATP associés aux sous unités SUR 2 A situés dans les cellules musculaires du myocarde sont physiologiquement fermés mais s’ouvrent en situation d ’ischémie , pour répondre au stress métabolique , ce qui participe aux mécanismes de protection du cœur en diminuant le travail myocardique et la demande en oxygène . Certains produits cardiologiques comme le nicorandil agissent de la même façon Les canaux ATP associés aux sous unités SUR 2 B situés dans les cellules musculaires lisses des parois vasculaires sont fermés en situation physiologique pour maintenir le tonus vasculaire.Ils s’ouvrent en réponse au stress métabolique en cas d’ischémie , ce qui entraîne une relaxation des cellules musculaires et une vasodilatation qui augmente l’apport d’oxygène au cœur . On conçoit que des bloqueurs des canaux ATP utilisés pour stimuler l’insulinosécrétion puissent , s’ils agissent aussi en fermant les canaux cardiaques et vasculaires s’opposer aux mécanismes bénéfiques de cardioprotection et de vasorégulation . Il est donc intéressant de connaître les caractéristiques de la fixation des modulateurs des canaux sur leurs récepteurs SUR  O 2 SUR2B

19 Profil de fixation aux récepteurs SUR1 pancréatiques
L’enregistrement par patch clamp de la fixation , à des concentrations équivalentes à celles observées dans le plasma de patients traités , de différents sécrétagogues sur les récepteurs montre que tous ces produits se fixent sur le récepteur SUR1 pancréatique puisqu’ils ferment le canal potassique correspondant On voit que cette liaison est rapidement réversible avec retour à l’état électrique initial dès l ’arrêt de l ’application du diamicron puisqu ’immédiatement , le potassium recommence à sortir de la cellule , témoignant de la réouverture du canal . Par contre la fixation importante sur ces récepteurs n’est pas réversible au temps de l’expérience avec le glibenclamide et les autres produits On peut donc en déduire que pour les produits caractérisés par une réversibilité de fixation , il n ’y a pas de risque de surstimulation du pancréas puisque cette action est strictement limitée à la durée de la prise . Le risque potentiel d’hypoglycémie est donc moins important pour ce type de produit Song DK, Ashcroft FM. Glimepiride block of cloned  cell, cardiac and smooth muscle KATP channels. BJ Pharmacol 2001;133:193-9. Ashcroft FM, Gribble FM. ATP sensitive K+ channels and insulin secretion : their role in health and disease. Diabetologia 1999;42: - Dabrowsky M, Ashcroft FM. Effect of repaglinide on cloned beta cell, cardiac and smooth muscle types of ATP-sensitive K channels. Diabetologia 2001;44:

20 Profil de fixation aux récepteurs SUR2 cardiaques et vasculaires
1 umol/l repaglinide Kir6.2 - SU.R 2A Kir6.2 - SUR 2B Une expérience identique pratiquée cette fois au niveau des récepteurs SUR 2 cardiaques et vasculaires montre que l’affinité du Diamicron 30 pour ces récepteurs est faible, voire nulle puisqu’il n’y a pratiquement pas de modification des courants ioniques traduisant l’absence de fermeture de ces canaux potassiques cardiaques et vasculaires On peut donc affirmer que Diamicron 30 se fixe avec une grande sélectivité sur les SUR 1 pancréatiques, ce qui garantit sa sécurité cardiovasculaire. En comparaison, le glibenclamide exerce un effet indéniable sur les SUR2. Des résultats du même type sont retrouvés pour le glimépiride et le méglitinide. Nous avons vu l’effet néfaste potentiel de cette fermeture des canaux potassiques cardiaques et vasculaires sur les mécanismes de protection contre l’ischémie or, s’il y a un patient qui nécessite d ’être protégé au plan cardiovasculaire, c’est bien le diabétique, malade fragilisé par ses multiples atteintes macroangiopathiques souvent silencieuses. - Ashcroft FM, Gribble FM. ATP sensitive K+ channels and insulin secretion : their role in health and disease. Diabetologia 1999;42: - Song DK, Ashcroft FM. Glimepiride block of cloned  cell, cardiac and smooth muscle KATP channels. BJ Pharmacol 2001;133:193-9. - Dabrowsky M, Ashcroft FM. Effect of repaglinide on cloned beta cell, cardiac and smooth muscle types of ATP-sensitive K channels. Diabetologia 2001;44:

21 Sulfamides et préconditionnement à l’ischémie

22 Préconditionnement myocardique à l’ischémie
Absence d’ischémie préalable Ischémie préalable Des épisodes répétés de courte périodes d’ischémie protègent le myocarde contre une agression ischémique ultérieure plus prolongée Les canaux K ATP dépendant interviennent aussi dans le phénomène du préconditionnement : en situation d’ischémie de courte durée , les canaux SUR 2 myocardiques (fermés à l’état normal) s’ouvrent permettant au niveau du cœur de diminuer la contraction myocardique , au niveau des vaisseaux d’augmenter l’apport en 02 par vasodilatation . La répétition de ces phénomènes permet au myocarde d’être mieux protégé contre les agressions ultérieures

23 Sulfamides et préconditionnement ischémique
Le phénomène de préconditionnement ischémique est médié par l’ouverture des canaux KATP myocardiques, et reproduit par les agents qui ouvrent les canaux KATP comme l’anti angineux Nicorandil Le blocage des canaux KATP par certains sulfamides peut entraîner une perte du préconditionnement C’est également par ce phénomène qu’agit l’anti angineux Nicorandil On comprend que des produits qui bloquent ce phénomène rendent le myocarde plus vulnérable face à l’ischémie , or c’est une situation fréquente chez le diabétique macroangiopathique

24 Sulfamides et préconditionnement ischémique
Effects of treatment with Sulfonylurea drugs or insulin on ischemia-induced myocardial dysfunction in type 2 diabetes C’était le rationnel de cette étude qui a comparé les effets d’un SU , en l’occurrence le Daonil et ceux de l’insuline sur les modifications de certains paramètres myocardiques induites par une ischémie fonctionnelle Scognamiglio R et al Diabetes 2002 ; 51:808-12

25 Sulfamides et préconditionnement ischémique
19 diabétiques type 2 avec insuffisance coronaire étude randomisée, croisée , 2 périodes de 12 semaines traitements: insuline (15-45 UI x 2 ou 3/j) vs glibenclamide (5-15 mg/j) Insuline Glibenclamide J-7 S 0 S 12 Wash out A la fin de chaque période de traitement , évaluation de la fonction VG par écho bidimensionnelle au repos et au cours d ’un test de provocation de l’ischémie myocardique par infusion de dipyridamole S 0, S 12 : test à la persantine + échodoppler bidimensionnel Scognamiglio R et al Diabetes 2002 ; 51:808-12)

26 Principe du test au dipyridamole
AVANT PENDANT Coronaires dilatées par le dipyridamole Zone ischémique : en situation de vol coronaire Rationnel En augmentant le débit de la perfusion de dipyridamole, on observe un excès de vasodilatation des artères saines qui aboutit à phénomène de vol coronaire aux dépens des coronaires sténosées. Le dipyridamole crée donc une ischémie myocardique fonctionnelle qui peut être observée par echodoppler bidimensionnel. Coronaire sténosée Le sang est dérivé vers les coronaires saines qui sont dilatées par le dipyridamole

27 Résultats hémodynamiques
A équilibre glycémique équivalent chez les patients traités par insuline Fraction éjection du VG Score de mobilité du VG 46 45 10 20 30 40 50 S0 S12 % NS 2 NS 1,5 1,4 1,6 1 Au repos , sous glibenclamide et sous insuline , les valeurs de la fraction d’éjection VG ainsi que d’un score de mobilité de la paroi VG prenant en compte les segments atteints d’akinésie ou de dyskinésie étaient comparables Les résultats présentés ici sont ceux obtenus avant et aprés 12 semaines de traitement lors du test à la persantine : Chez les malades sous insuline le test au dypiridamole n’entraîne aucune modification des 2 paramètres 0,5 S0 S12 (Scognamiglio R et al Diabetes 2002 ; 51:808-12)

28 Résultats hémodynamiques
A équilibre glycémique équivalent chez les patients traités par glibenclamide Fraction éjection du VG Score de mobilité du VG % p < 0,005 p < 0,001 50 2,5 40 2 43 1,98 37 30 1,5 1,4 Chez les patients sous glibenclamide le dipyrmidamole entraînait une diminution significative de la fraction d’éjection et une augmentation du score de la mobilité de la paroi VG par rapport aux valeurs basales Donc chez un diabétique de type 2 coronarien , les conséquences fonctionnelles d’une ischémie myocardique sont moins sévères sous insuline que sous glibenclamide La question s’est ensuite posée de savoir si ces altérations fonctionnelles observées sous glibenclamide relevaient d’un effet de classe , ou de molécule . Différents protocoles expérimentaux ont tenté d’y répondre 20 1 10 0,5 S0 S12 S0 S12 (Scognamiglio R et al Diabetes 2002 ; 51:808-12)

29 Le préconditionnement ischémique expérimental
40 min 30 Contrôle 25 % nécrose / zone à risque 20 Ischémie nécrosante 15 5 min 40 min 10 5 Ils ont utilisé le modèle du préconditionnement ischémique expérimental utilisant l’animal entier , ou du tissu myocardique avec un groupe contrôle naïf subissant une ischémie nécrosante par clamp artériel un groupe préconditionné par une série d’ischémie brèves et répétées suivie de la même procédure d’ischémie nécrosante . On peut remplacer le préconditionnement par l’exposition au Nicorandil Le critère d’évaluation est en général le pourcentage de zone nécrosée par rapport à l’ensemble de la zone vascularisé par l’artère considérée Ischémies brèves et répétées (PCI) Ou NICORANDIL D’après Murry, et al. 1986

30 Sulfamides et préconditionnement ischémique
Comparaison de l’effet de deux sulfamides sur le PCI ou la cardioprotection induite par le nicorandil dans un modèle d’ischémie/reperfusion chez le rat 5 25 120 nicorandil 50 g/kg/min +/- sulfamides Très récemment l’équipe De Yellon à Londres a étudié ce phénomène sur des rats chez lesquels on réalise in vivo une ischémie –reperfusion par occlusion réversible d’une artère coronaire . Avant l’occlusion, les animaux sont répartis en 4 groupes : - témoins, - préconditionnés par répétition de courtes périodes d’ischémie avant l’occlusion, - préconditionnés et ayant reçu du glibenclamide, - préconditionnés et ayant reçu DIAMICRON 30 mg. Myocardial protection from either ischaemic preconditioning or Nicorandil is not blocked by gliclazide Yellon DM. Cardiovas Drugs Ther 2004;18:113-9 9

31 préconditionnement ischémique
Sulfamides et préconditionnement ischémique Nécrose développée dans la zone à risque sur des cœur de rats préconditionnés (PC) en présence de Glibenclamide ou de Diamicron 30 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Contrôles PC GLIBENCLAMIDE + PC DIAMICRON 30 mg +PC * P<0.005 * % nécrose/zone à risque Les résultats sont appréciés sur la taille de la zone nécrosée par rapport à la zone à risque d’ischémie définie par le territoire de l’artère clampée . On voit que les rats non préconditionnés présentent une zone nécrotique étendue par rapport aux animaux préconditionnés . D’autre part , il apparaît que le glibenclamide abolit l’effet protecteur du préconditionnement sur la taille de l’infarctus alors que le Diamicron n’a pas d’effet Yellon DM. Cardiovas Drugs Ther 2004;18:113-9

32 Sulfamides et préconditionnement ischémique GLIBENCLAMIDE + Nicorandil
Nécrose développée dans la zone à risque sur des cœur de rats prétraités par Nicorandil en présence de Glibenclamide ou de Diamicron 30 mg 45 * P<0.005 40 35 30 % nécrose/zone à risque * 25 * 20 15 10 Le même protocole est appliqué en remplaçant le préconditionnement par une perfusion de Nicorandil pendant la période d’ischémie reperfusion .On voit que le Nicorandil diminue aussi la taille de la nécrose par rapport au groupe contrôle. Ce bénéfice disparaît chez les animaux ayant reçu du glibenclamide , mais pas chez ceux traités par Diamicron 30 mg Ces résultats sont très importants car ils montrent que l’abolition du phénomène de préconditionnement , et celle de la protection moyocardique apportée par le Nicorandil ne sont pas un effet de classe des sulfonylurées , mais spécifiques de certains d’entre eux , en tous cas pas du Diamicron qui présente donc une grande sécurité cardiovasculaire . 5 Control Nicorandil GLIBENCLAMIDE + Nicorandil DIAMICRON MR + Nicorandil Yellon DM. Cardiovas Drugs Ther 2004;18:113-9

33 Sulfamides et préconditionnement ischémique
The effect of gliclazide and glibenclamide on preconditioning of the human myocardium Loubani M et al Eur J of Pharmacology , 2005 , in press Comparaison des effets d’ une ischémie-reperfusion sur des fragments d’auricule humain - sans traitement Après pré conditionnement ischémique après pré conditionnement ischémique et incubation en présence de gliclazide ou glibenclamide Une autre étude va bientôt paraître avec le même rationnel , utilisant cette fois des fragments d’auricule humain et des marqueurs biologiques de la viabilité cellulaire créatine kinase comme index de nécrose cellulaire Diméthylthiazol comme index de bonne viabilité cellulaire Critères : - CK (  = nécrose cellulaire) - MTT ( = viabilité cellulaire)

34 Sulfamides et préconditionnement ischémique
4 3,5 * 3 2,5 2 CK (U/g wet wt) 1,5 1 Ici le marqueur de nécrose cellulaire augmenté par l’ischémie perfusion seule Diminué par le préconditionnement ischémique Cette protection est abolie par le glibenclamide Elle est mieux conservée avec le gliclazide 0,5 Contrôle ischémie Seul reperfusion Glibenclamide µM Gliclazide µM Préconditionnement ischémique

35 Sulfamides et préconditionnement ischémique
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 Contrôle Ischémie Seul reperfusion Glibenclamide µM Gliclazide µM * Dimnution MTT mM/g wet wt) Ici le marqueur de viabilité cellulaire apprécié par la diminution du taux de MTT (donc plus cette diminution est importante meilleure est la viabilité cellulaire) diminuée après ischémie Améliorée par le préconditionnement Protection là encore abolie par le glibenclamide Mais préservée sous gliclazide Préconditionnement ischémique

36 M.C. Riddle C’est l’ensemble de ces études qui a amené certains auteurs à s’interroger , comme Riddle ici dans un éditorial du JCEM sur la légitimité du maintien sur le marché du glibenclamide

37 Données cliniques Les études DIGAMI

38 DIGAMI 1 Diabetes mellitus Insulin-Glucose infusion in Acute Myocardial Infarction
Traitement conventionnel versus Perfusion Glucose – insuline précoce puis insuline SC prolongée  HbA1C 1,2% vs 0,5%  mortalité 11 % à 3,5 ans par rapport relais par ADO - perfusion initiale insuline - insuline SC au long cours - arrêt des ADO 600 Patients diabétiques Il y a une dizaine d’années , l’étude DIGAMI avait suscité beaucoup d’intérêt et d’espoir . Dans cette étude ouverte ayant inclus environ 600 patients diabétiques en majorité de type 2 , le traitement par insuline mis en route dés la phase aigue et poursuivi pendant au moins 3 mois avait été associé à une diminution significative de la mortalité On s’était alors posé la question de savoir à quoi revenait ce bénéfice … C’est pour répondre à ces questions que DIGAMI 2 a été mise en place ? Malmberg K , J , DIGAMI group , BMJ , 1997 ; 314:

39 DIGAMI 2 Protocole 1253 patients , 48 centres , 2 ans en moyenne
Groupe protocole DIGAMI 1 (n=474) Perfusion insuline – glucose puis relais ADO (n=473) Conventionnel (ADO) (n= 306) HbA1C identique à l’entrée : 7,2% dans les 3 groupes Son but était de comparer 3 types de prise en charge : intensive comme dans DIGAMI - insuline limitée à la phase aiguë Et ADO avec insuline si déséquilibre trop aigu L’utilisation des traitements de reperfusion a été équivalente dans les 3 groupes (1 patient sur 2) . A la sortie de l’hopital les traitement cardiologiques de prévention secondaire ont été prescrits chez la plupart des patients , indépendamment du bras thérapeutique Malmberg K, Eur Heart Journ 2005 , 26, 650

40 DIGAMI Résultats Aucune différence significative entre les 3 groupes pour mortalité et morbidité (nouveaux IDM non mortels, AVC) Donc les hypothèses :  mortalité et morbidité par - perfusion initiale insuline - insuline SC au long cour - arrêt des ADO Mais Mortalité globale 18,4% à 2 ans < mortalité attendue 22,3% Pas de différence des 3 groupes sur le contrôle métabolique (- 0,5% HbA1c) Non confirmées Au terme du suivi la mortalité a été nettement moins importante qu’attendue et surtout il n’y a pas eu de différence entre les 3 groupes Malmberg K, Eur Heart Journ 2005 , 26, 650

41 DIGAMI Conclusion Chez le diabétique coronarien la glycémie est un facteur prédictif indépendant et puissant de la mortalité à long terme après infarctus . Peu importe les moyens d’équilibration glycémique , seule compte l’atteinte des objectifs L’insulinothérapie dans les conditions de DIGAMI 2 (aigu + long terme) n’améliore pas le pronostic par rapport au traitement ADO La conclusion de l’étude est que le traitement par insuline à la phase aiguë et a fortiori de façon prolongée ne semble plus aussi indispensable qu’on pouvait le penser Et en tous cas , cela permet de dire que l’utilisation d’ADO ne semble pas un facteur pronostique péjoratif pour ces patients . Ces résultats sont tout à fait en accord avec ceux d’un registre français publiés récemment : USIC 2000 Malmberg K, Eur Heart Journ 2005 , 26, 650

42 Données cliniques Le registre des USIC 2000

43 USIC 2000 Caractéristiques à l’inclusion
SU - SU + âge * Femmes 38 35 ST IDM ant.I 38 38 f. cardiaque 84 84 PAS (mmHg) *** insuline *** metformine ** antiagg 34 35 IEC beta statines ** ARA Registre 369 USIC Novembre 2000 2320 patients 487 diabétiques (21 %) 215 sous SU (44 %) 35 % revascularisation Ce registre a répertorié  durant le mois de novembre 2000 tous les cas d’infarctus admis dans 369 USIC français : 2320 patients 21% de ces patients étaient connus comme diabétiques , et 44% d’entre eux sous SU . Ici les caractéristiques à l’entrée des patients qui ne prenaient pas de SU , ou qui en prenaient Les points qui les différencient de façon significative sont noté par les astérisques Les patients sous SU étaient plus vieux étaient plus souvent hypertendus , étaient plus souvent traités par metformine et statines Diab Metab Res Rev 2005, 21:143

44 USIC 2000: Traitements hospitaliers
SU - SU + Revascularisation (%) . Thrombolyse pré-hop . Thrombolyse hop . Angioplastie Traitements 48 premières h (%) . insuline . GP IIb/IIIa . Antiagg plaquettaires . Beta . IEC . statines Les traitements hospitaliers la revascularisation a été pratiquée dans le même nombre de cas dans les 2 groupes Les traitements médicamenteux sont identiques dans les 2 groupes

45 USIC 2000 : Evolution hospitalière
% % 18 17 p = p < 0.05 20 18 16 18 14 16 12 14 10 12 11 10 10 8 8 6 6 4 4 2 2 SU - SU + SU - SU + Mortalité hospitalière Mortalité hospitalière + AVC 7 % La mortalité hospitalière est de 10% chez les patients sous SU versus 17% chez ceux sans SU (la différence se marquant surtout dans les premiers jours de l’hospitalisation) On note une tendance à un moindre taux de FV (5,9 versus 2,3%) ns Le critère composite mortalité hospitalière et AVC est aussi à l’avantage du groupe SU 6 p = 0.05 6 5 4 3 2 2 1 SU - SU + Fibrillation ventriculaire

46 USIC 2000 : Mortalité hospitalière en fonction de la glycémie à l’admission et du traitement par SU
% 30 27,3 25 20 16,3 SU - 15 12,7 12,9 SU + La glycémie à l’admission est un facteur significatif de mortalité dans les deux groupes , et on voit ici que cet effet est surtout noté pour les patients qui ne recevaient pas de SU 10 4,7 5 3,1 g/l < 1.88 > 2.69

47 USIC 2000: mortalité en fonction du traitement (%)
 Angioplastie SU - SU + Angioplastie primaire < 0.05 Toute angioplastie 11, < 0.07 Insulinothérapie Chez les patients sous SU à l’admission , la mortalité hospitalière = 10.0 % si insulinothérapie dans les 48 premières heures 10.2 % sans insulinothérapie La mortalité chez les patients ayant subi une angioplastie , quel qu’en soit le délai , est plus élevée chez les patients du groupe sans SU Chez les patients sous SU , la mortalité était identique qu’ils aient ou non reçu une insulinothérapie dans les 48 premières heures .

48 USIC 2000: mortalité intra hospitalière, facteurs prédictifs indépendants (analyse multivariée)
Risque relatif 95 % CI p Age > 70 ans 2.84 0.002 Insuffisance rénale 3.61 SU avant admission 0.44 0.012 Sus décalage ST 3.77 0.016 L’analyse multivariée montre que l’âge > 70 ans , une histoire d’insuffisance rénale et le sus décalage de ST sont des prédicteurs indépendants d’augmentation de la mortalité intra hospitalière , alors que l’utilisation de SU était associée à une diminution du risque

49 USIC Conclusions Chez le diabétique présentant un syndrome coronarien aigu , il n’y a aucun élément fort pour penser que les SU sont délétères La prise de SU avant l’admission est un facteur de protection vis à vis de la mortalité hospitalière et de la fibrillation ventriculaire En conclusion …

50 Données cliniques Le registre Danois Donc
DIGAMI 2 a prouvé que les SU n’étaient pas spécialement délétères et pouvaient être utilisés en post IDM Le registre USIC 2000 montre même qu’ils sont cardioprotecteurs Mais nous avons montré précédemment que la classe des SU n’était pas homogènes et que certains SU peuvent inhiber le phénomène de préconditionnement ischémique Un autre registre a apporté des données plus spécifiques en spérant les sujets selon leur traitement anti diabétique

51 Antidiabétiques oraux et infarctus The risk of myocardial infarction and case fatality in users of antidiabetic L.G. Sondergard, Aarhus, DANEMARK Etude cas contrôle 6738 cas de 1ère hospitalisation pour IDM / contrôles (registre de santé danois entre 1991 – 2002) Identification de toutes les prescriptions d’antidiabétiques avant l’hospitalisation 4 groupes : nouveaux sulfamides (glimépiride, gliclazide), anciens sulfamides (glibenclamide, glipizide), non sulfamides (metformine), autres antidiabétiques (insuline) Appréciation Du risque d’IDM par rapport aux contrôles dans les différents groupes De la mortalité dans le mois suivant l’hospitalisation Dans cette enquête rétrospective danoise on a étudié ….

52 Sulfamides et risque d’infarctus du myocarde (odd ratio)
* p=0.01 207 -35% * Risque d’IDM par rapport aux contrôles : Groupe anciens SU, OR = 2,07 Groupe nouveaux SU, OR = 1,36 136 « Anciens » SU SU « modernes » Johnsen SP, Monster TBM, Olsen ML, et al. Am J Ther In press

53 Sulfamide et infarctus du myocarde – Mortalité à 1 mois
Taux de mortalité à 1 mois 34,3% 30% Mortalité à 30 jours Globale = 24,6% Groupe gliclazide = 9,5% Groupe non SU = 22,6% Groupe « autres » = 30 à 37% Conclusion : L’utilisation des nouveaux SU est associée à un risque d’IDM plus faible que celui lié aux anciens SU. La mortalité est diminuée chez les patients sous gliclazide et ADO non SU 9,5% Glimepiride n=35 Tous les autres traitements n=867 Diamicron n=21 Johnsen SP, Monster TBM, Olsen ML, et al. Am J Ther In press

54 Pourquoi existe t-il des différences des sulfonylurées vis à vis de la fonction cardio vasculaire ?
Quelles différences de structure peuvent expliquer l’hétérogénéité de la classe des sulfonylurées vis à vis de la fonction cardiovasculaire ? C’est l’absence ou la présence d’un groupe “benzamide like” qui semble déterminer la sélectivité et la réversibilité de la fixation pancréatique

55 Profils de fixation des insulino sécréteurs :
Bases moléculaires GLICLAZIDE 0CH3 N H S CI GLIBENCLAMIDE H3C CH3 GLIMEPIRIDE O NH OH REPAGLINIDE Noyau amino-azabicyclo-octane L’explication de ces différences réside dans la particularité chimique du gliclazide qui est constitué , comme tous les sulfamides , de ce groupement spécifique mais uniquement de celui là , contrairement au glibenclamide et au glimépiride qui possèdent également un groupement benzamide , constituant exclusif de plusieurs glinides . Le gliclazide possède en outre un hétérocycle azoté particulier qui lui confère des propriétés vasculaires spécifiques B S GROUPEMENT BENZAMIDE Et DERIVES GROUPEMENT SULFAMIDE

56 Profils de fixation des insulino sécréteurs :
Bases moléculaires La connaissance récente des récepteurs au sulfonylurées a montré que , si les récepteurs SUR1 présentent des site de fixation pour les 2 types de groupement benzamide et sulfamides , les récepteurs SUR2 ne présentent que des sites de fixation benzamide Ceci explique que le gliclazide avec son seul groupement sulfamide se fixe uniquement et de façon plus réversible sur les SUR1 pancréatiques alors que les autres substances qui possèdent un groupe benzamide se fixent sur les 2 types de récepteurs . On peut imaginer que cette sélectivité pancréatique permet au gliclazide de ne pas interférer avec les canaux cardiaque et vasculaires ce qui est particulièrement intéressant quand ces patients souvent polyvasculaires sont traités en même temps par des vasodilatateurs qui agissent en ouvrant les canaux potassiques

57 Recommandations SFC/ALFEDIAM sur la prise en charge du patient diabétique vu par le diabétologue (à paraître) « Il existe un débat dans la littérature sur la reprise des sulfamides hypoglycémiants (post IDM) en particulier le glibenclamide qui abolit la phase de reconditionnement ischémique. Cette donnée est bien démontrée expérimentalement. D’autres sulfamides plus spécifiques du récepteur de la cellule , par exemple le gliclazide, n’ont pas cet effet expérimental …/… Dans le doute, on préfèrera dans le post infarctus les sulfamides spécifiques du récepteur de la cellule  et ne se liant pas au récepteur myocardique des sulfamides. » Ces notions expliquent d’une part la prise en compte de la sélectivité pancréatique des SU dans les dernières recommandations SFC / Alfediam

58 La logique du choix de DIAMICRON 30 mg pour
Ceci explique aussi pourquoi le gliclazide a été choisi comme produit de référence dans une grand étude de morbi mortalité dont les résultats sont attendus pour 2007 PreterAx and DiamicroN MR in a Controlled Evaluation Étude indépendante Coordonnateurs Prs Chalmers et Mac Mahon (Australie), Pr Marre(France) Co-sponsorisée par SERVIER et l’INSERM Australien

59 ADVANCE : le rationnel Forte présomption tirée des études antérieures en faveur du bénéfice cardiovasculaire obtenu chez les diabétiques grâce à un contrôle intensif de la glycémie et de la pression artérielle (UKPDS, Sténo 2). Pour confirmation , nécessité D’une étude à grande échelle, avec une méthodologie capable d’évaluer simultanément les bénéfices des 2 interventions. De résultats puissants et fiables généralisables à une majorité de diabétiques. Le rationnel de cette étude est original puisqu’il vise à évaluer les effets synergiques des interventions sur la glycémie et la TA dans une grande population de patients diabétiques de type 2

60 ADVANCE : plus de 200 centres pour 10 000 inclus
La plus grande étude prospective de morbi-mortalité dans le diabète de type 2 CANADA 500 (Pr. Hamet) UK / SCANDINAVIE 2250 (Pr. Poulter) CHINE 2500 (Pr. Liu) CHI GBR IRL DEN CAN FIN SWE EUROPE AUTRE 2250 (Pr. Grobbee) AUSTRALASIE 2500 (Pr. Harrap) AUS HKG MYS NLZ SGP THA FRA CZE DEU HUN ITA POL NLD SVK

61 ADVANCE : protocole Prévention (I et II) des complications cardiovasculaires chez diabétiques de type 2, suivis en moyenne 4,5 ans Double randomisation , plan factoriel 2 x 2 .Traitements : Contrôle glycémique strict : stratégie intensive + DIAMICRON 30 mg en ouvert versus stratégie habituelle Baisse de la PA : Périndopril 4 mg + indapamide 1,25 mg en double aveugle versus placebo patients suivis 4,5 ans Et qui ont été randomisés sur un plan factoriel en 4 groupes : 2 pour le contrôle tensionnel , 2 pour le contrôle glycémique , avec pour les groupes intensifiés respectivement le PRETERAX et le DIAMICRON 30

62 Randomisation Contrôle tensionnel 2500 2500 2500 2500
Contrôle glycémique Perindopril- Indapamide Diamicron 30 mg + Stratégie intensive 2500 Recommandations Standard Placebo 2500 2500 The design is fully factorial, with 2 independent randomizations for blood pressure and glucose-lowering intervention. The target for intensive glucose control will be 6.5% HbA1c. 2500

63 En conclusion Les insulinosécréteurs ne constituent pas une classe homogène : ils différent par leur profil de fixation au niveau des différents récepteurs pancréatiques, cardiaques et vasculaires Le choix d’un insulinosécréteur doit prendre en compte ces paramètres afin d’associer : Efficacité hypoglycémiante Tolérance Absence d’interaction avec les traitements des pathologies associées au diabète de type 2 et les mécanismes de cardioprotection Le gliclazide caractérisé par une fixation d’affinité élevée, réversible et hautement sélective sur les récepteurs SUR 1 pancréatiques répond à ces impératifs . C’est à ce titre qu’il a été choisi comme produit de référence dans l’étude ADVANCE


Télécharger ppt "SULFAMIDES HYPOGLYCEMIANTS ET CŒUR"

Présentations similaires


Annonces Google