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1 Mémoire et Hormones Données expérimentales Emmanuelle Duron Hôpital Broca AFEM 26/11/10.

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1 1 Mémoire et Hormones Données expérimentales Emmanuelle Duron Hôpital Broca AFEM 26/11/10

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3 3 AXE GONADOTROPE Œstrogènes

4 4 In Vitro: effets des œstrogènes sur les neurones hippocampiques

5 5 In vitro: effet préventif des œstrogènes // toxicité β-amyloïde mais pas d effet thérapeutique OE avant β OE=β OE après β Zhao L et al, 2005 % survie neuronale

6 6 In vivo: taux d Aβ des chez cochons d inde ovariectomisés Petanceska S et al, 2000

7 7 Pas deffet de lovariectomie sur le taux de plaques dans le cerveau Augmentation du taux de plaques chez les souris KO gène de laromatase

8 8 Rôle de la synthèse cérébrale dœstrogènes

9 9 Impact de l œstradiol sur les performances hippocampiques: Souris ovariectomisées WT ou KO récepteur β E Tache de reconnaissance: augmentation du temps dexploration dun objet connu // inconnu E2 E2Rβ selective modulator placebo Walf aa, 2008

10 10 Œstrogènes. Conclusion Effet bénéfique: Sur la toxicité de la protéine βamyloïde Sur les performances mnésiques Tout dépend du « timing » dadministration des œstrogènes La concentration dans le cerveau nest pas le reflet de la concentration dans le sang

11 11 Axe Corticotrope DHEA

12 12 Effets de la DHEA in vivo et in vitro DHEA et DHEA-S Concentration baisse avec lâge Synthèse périphérique et cérébrale: neurostéroide Anti-apoptotique Anti-inflammatoire in vivo: baisse TNF alfa Augmente la neurogenèse augmente la synaptogenèse in vitro Neurotoxique in vitro à haute concentration (neurones hippocampiques) Neuroprotection // ischémie // toxicité Aβ et NMDA Daprès Maninger M, Frontiers in neuro-endocrinology 2008 Antioxydant in vitro

13 13 DHEA et mémoire. Synthèse Plutôt bénéfique in vitro et in vivo mais Effet dose dépendant Effet « time dependant » (comme œstrogènes) Chez lhumain: DHEA diminue dans le sang des patients MA et DHEAS diminue dans sang, LCR, cerveau Controverses lien taux DHEA/ déclin cognitif lié à lâge Supplemention ??? Effet positif dans études observationnelles Ns en RCT mais faible effectif (Wolkowitz OM, Neurology 2003)

14 14 Axe Corticotrope Glucocorticoïdes

15 15 Glucocorticoïdes: Stress AIGU Mémoire de consolidation + Rats Tâche de reconnaissance dobjets Injection de corticoïdes Performances à 24H Roozendal B, 2006

16 16 Glucocorticoïdes: Stress AIGU Mémoire de rappel - Test reconnaissance Spatiale Stress Choc électrique Test de reconnaiss ance Spatiale 2min24 H 30 min performances Niveau corticostérone De Quervain, Nature 1998

17 17 Glucocorticoïdes: Stress AIGU Effet variable selon les systèmes mnésiques

18 18 Immobilisation 6H jours /21 jours Rats stressés: plus de destruction de la zone CA3 Hippocampique neurotoxine Exemples chez lhomme: Hippocampes plus petits chez les sujets ayant sd de Cushing Hippocampes plus petits chez les sujets ayant MMD et syndrome de stress post traumatique (et niv cortisol plus élevé) Conrad C, Rev neurosci 2008 Conrad C, Neuroscience 2004

19 19 Glucocorticoïdes et maladie d Alzheimer Stress pdt 3 semaines après la naissance: séparation 3H/J de la mère - Moins bonnes performances cognitives (Piscine de Morritz) et comportements dépressifs - Plus de plaques amyloïdes dans le cerveau Solas M, Neuropsychopharmacology 2010

20 20 Glucocorticoïdes et mémoire. Synthèse Effet variable selon les systèmes mnésiques Mauvais pour la mémoire Exposition chronique administration aigue

21 21 INSULINE Maladie DAlzheimer: diabète de Type 3? De la Monte S, 2005

22 22 Epidémiologie: liens entre diabète de type 2 et MA

23 23 Etudes anatomo-pathologiques Sujets atteints de MA (45)// témoins: Taux dinsuline bas dans le cerveau Faible nombre de récepteurs à linsuline et défaut de liaison de linsuline à son récepteur insulinorésistance Amélioration de la mémoire verbale par administration dinsuline intra- nasale chez sujets MA (21j). Reger MA, neurology 2008 Riviera EJ, 2005 Insulino resistance Diabète de type 3

24 24 Mécanismes explicatifs Atteinte micro-vasculaire Stress oxydatif Production de produits de glycation avancée Diabète Maladie dAlzheimer Amyloid β derived Diffusible Ligand (ADDL) Compétition ADDL/ insuline au niveau récepteur insulino-résitance Forme neurologique de diabète?

25 25 Insuline et mémoire Maladie dAlzheimer: diabète de type 3? Efficacité traitement par insuline?

26 26 Système GH/IGF-1 IGF-1

27 27 IGF-1 et IGFBP3 IGF1 Hormone de croissance, insuline effet anti-apoptotique stimule la prolifération et la différenciation cellulaire Augmente la croissance et le métabolisme anabolisant, lipogénetique et hypoglycemiant IGFBP 3: Protéine de transport de lIGF1 Régule la biodisponibilité de lIGF1 Rôle direct sur la survie cellulaire (Ikonen, 2003)

28 28 Insuline/IGF et longévité chez les mammifères Longo et al Ligands Récepteurs Second messagers Serine/ threonine kinase Facteurs de transcription Protéines de résistance au stress Stockage de lénergie Nematode Insulin/ IGF-1 like Daf-2 AGE-1 Akt/ PKB Daf-16 SOD, Catalase, HSP (Croissance) Longévité Masse grasse Glycogene Drosophila Insulin/ IGF-1 like Ins-R PI3K Akt/ PKB ? SOD (Croissance) Longévité Masse grasse Mouse Insulin / IGF-1 Ins-R / IGF-1 R PI3K Akt/ PKB ? SOD, Catalase, HSP Croissance)) Longévité Masse grasse

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30 30 IGF-1 – Etudes In Vitro LIGF-1 est capable de protéger les neurones contre la toxicité du peptide amyloïde (Dore et al, 1997) LIGF-1 réduit la phosphorylation de tau (inhibition glycogene- synthase kinase 3) (Hong et Lee, 1997), suggérant un effet double: Aβ cérébral and tau. (Carro et Torres, 2004)

31 31 Etudes In Vivo Souris âgées présentant un déficit génétique en IGF-1: Taux d'A cérébral sont très élevés (Carro et al., 2002) Administration d'IGF-1 exogène chez des souris sur exprimant la protéine A, réduit les taux d'A cérébral. (Carro et al., 2002) Mécanisme explicatif supposé: Implication de lIGF-1 dans la clairance de lAβ cérébral (Carro et Torres, 2004)

32 32 IGF-1 et clairance de l Aβ 1) IGF-1 stimule lexcrétion neuronale de lAβ: Par stimulation du récepteur à linsuline? (Gasparini, 2001) Par augmentation de lexcitabilité neuronale qui augmente lexcrétion neuronale dAβ? (kamentez et al, 2003) 2) Augmentation de lexcrétion cérébrale IGF-1 augmente le taux de protéines (albumine, transthyretin, apoJ) favorisant le passage de lAβ via la barrière hémato-encéphalique (Carro et al, 2002) Carro et al

33 33 Études chez l humain Taux dIGF-1 plus bas quand MA (Murialdo et al, 2001), (Mustafa et al,1999), (Obermayer et al, 2005), (Tei et al, 2007) mais effectifs faibles Controversé ( Vardy ER, J Alzheimers Dis ) Growth hormone secretagogue MK-677: no clinical effect on AD progression in a randomized trial (Sevigny JJ, Neurology 2008)

34 34 Mais aussi… Testosterone Leptine jama 2009 Grhelin Adiponectine

35 35 Conclusion Le taux périphérique de nombreuses hormones diminue avec lâge qui est le principal facteur de risque de troubles cognitifs. Le taux périphérique hormonal ne reflète pas toujours le taux « central » Modèles expérimentaux # humain Question de leffet dune supplémentation hormonale: Sur les fonctions cognitives lors du vieillissement normal Dans la maladie dAlzheimer DHEA? Œstrogènes? DHEA? Œstrogènes? Testostérone? Insuline? IGF-1? ….. Insuline? IGF-1? ….. La fontaine de Jouvence. Paul Gervais. 1908


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