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Cohorte AHAI / syndromes dEvans / PTI chroniques Actualités 7 ème réunion CEREVANCE, 11 Mars 2011, CNIT la Défense, Paris Centre de référence national.

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1 Cohorte AHAI / syndromes dEvans / PTI chroniques Actualités 7 ème réunion CEREVANCE, 11 Mars 2011, CNIT la Défense, Paris Centre de référence national des cytopénies auto-immunes de lenfant Société dHématologie et dImmunologie Pédiatrique (SHIP)

2 Cohorte CEREVANCE 2003 – patients signalés au 7 Mars 2011 – AHAI isoléesn = 268 – Syndrome dEvansn = 119 – PTI chroniquesn = patients inclus du 1 er Juin 2008 au 7 Mars 2011 TotalAHAI isoléesSd dEvansPTI chronique Rétrospectifs Prospectifs Total

3 Cohorte CEREVANCE Patients signalés et inclus au 7 Mars 2011 PATIENTS INCLUS Bordeaux27 Lyon26 Paris-Trousseau 23 Marseille21 Nancy21 Nantes21 Toulouse14 Besançon8 Reims7 Rennes5 Montpellier5 Lille4 Nice3 Tours3 Amiens2 Brest2 Caen2 Limoges2 Paris-Kremlin Bicêtre2 Paris – Necker2 Clermont-Ferrand1 Dijon1 Grenoble1 Poitiers1 Quimper1 Inclusions PHRC 2005 jusquen Juin 2011, et après ? …

4 Cohorte prospective de suivi des cytopénies auto-immunes Patients signalés au 07/03/2011N = 701 AHAI isolée n = 268 Syndrome dEvans n = 119 PTI chronique (> 12 m) n = 314 Prévalence (/ ) Poursuivre le suivi au minimum annuel chez les correspondants adultes en cas de formes chroniques +++ (Apparition secondaire éventuelle de lupus, DICV…)

5 Cohorte CEREVANCE Mortalité AHAI / Evans 3% Patients signalés N = 701 AHAI isolées N = 268 Décédés 4/268 1% Syndrome dEvans N = 119 Décédés 9/119 8% PTIC N = 314 Décédés 1/ % G, 20 mois DCD 2006 hémorragie cérébro-méningée (réa) Evans simultané à 18 mois, PTI constant au premier plan Ttt : IgIV, CT, Velbé < plaquettes constant G, 12 ans DCD 2010 hémorragie digestive (centre rééducation) Tétraplégie syndromique, RGO PTI à 2 ans, Evans à 4 ans, PTI constant au premier plan Ttt : IgIV, CT, Imurel, Ciclosporine, MMF < plaquettes intermittent

6 Cohorte CEREVANCE Etat aux dernières nouvelles RCD = guéri ? Hb > 11 g/l ET réticulocytes < , sans poussée ni traitement spécifique depuis plus de 1 an Patients signalés N = 547 (Dates et statut renseignés) AHAI isolées N = 239 Suivi médian 2 a (0.1 à 24.3) RCD AHAI (60/239) 25 % Relai adulte 4% (10 patients +5) Syndrome dEvans N = 115 Suivi médian 5.3 a (0.2 à 26) RCD AHAI seul (5/115) 4.5 % RCD PTI seul (0/115) 0% RCD AHAI+PTI (18/115) 15.6 % Relai adulte 15% (17 patients) PTIC N = 193 Suivi médian 3.8 a (0.4 à 18.6) RCD PTI (9/193) 5 % Relai adulte 4% (4 patients+44) Délai médian entre les 2 cytopénies 2.4 ans (0.1 à 11.3)

7 2 études épidémiologiques

8 Incidence moyenne sur 8 ans : 0.78 cas / habitants < 18 ans AHAI de lenfant Childhood autoimmune hemolytic anemia: first epidemiological data Cyrielle Beaubois, Julie Larre-Brusset, Holder Fernandes, Gaelle Coureau, Marthe-Aline Jutand, Véronique Gilleron, Aude Kostrzewa, Pierre Lauroua, Michel Jeanne, Anne Notz, Nathalie Aladjidi, Geneviève Chêne, Yves Perel Soumission Paediatrics Exploitation de 3 sources de données 5 départements

9 PTI de lenfant : étude cas-témoin, PGRX Société LA-SER – Pr L. ABENHAIM, Cochin Date de la première inclusion Nombre total de cas inclus Nombre total de cas entièrement documentés Nombre de cas mineurs inclus Nombre de cas mineurs entièrement documentés Démyélinisation centrale08/11/ Lupus10/04/ Arthrites inflammatoires02/04/ Connectivites indifférenciées et suspicion de sclérodermie 22/04/ Myosites/ Dermatomyosites22/04/ Syndrome de Guillain-Barré11/02/ Diabète de type 108/04/ Thyroïdites auto-immune22/04/ Maladie de Basedow22/04/ Purpura thrombopénique idiopathique 01/04/ Total par des centres de pédiatrie : Angers, Bordeaux, Evry, Grenoble, Lyon, Nantes, Rennes, St Etienne, Toulouse, Trousseau, Vandoeuvre-les-Nancy 9 par des centres dadultes : Bordeaux, Brest, Créteil, Paris, Toulouse

10 4 études cliniques Les données de cette cohorte sont à votre disposition pour toute étude dont vous auriez lidée

11 CEREVANCE : 4 études cliniques en cours PTI et syndrome de Kabuki : 2 observations, séquençage du gène MLL2 – Helder Fernandes (Bordeaux), David Geneviève (Montpellier), soumission Mars 2011 Syndrome dEvans de lenfant : 91 observations de la cohorte, – Amélie Vareliette (Bordeaux), Capucine Picard (Necker), mémoire DIU HP 2011, manuscrit en cours AHAI de lenfant de moins de 1 an : 52 observations de la cohorte – Audrey Derouet (Bordeaux), mémoire de DES pédiatrie 2011, manuscrit en cours AHAI post infectieuses : 62 observations (18 EBV, 14 mycoplasmes, 10 CMV, 4 varicelle, 15 parvovirus, 1 tuberculose) – Maher Eldoukoussy (Lyon), mémoire de DIU HP 2011, manuscrit en cours

12 3 études biologiques Pour tous renseignements, merci de contacter le CEREVANCE

13 GENEVANS : prédisposition génétique AHAI / SE / PTI F. Rieux-Laucat, B. Neven, A. Fischer, U 768, Necker Parents consanguins N = 27 (4%) DIP n=7 HLA Cl2, SCID, LTR6, HIGM, ALPS, non étiqueté, DIC Maghreb 5 Turquie 2 Auto-Immunité n=4 Entéropathie AI (3), lupus Maghreb 2 Afrique 1 Caucase 1 Anom. Dvt n = 7 Neuro (3), ORL/OPH (2), foie Arthrogripose, coeur Turquie 4 Maghreb 2 Afrique 1 Isolé n = 9 Maghreb 8 Turquie 1 Etude en cours depuis Septembre 2008 Si parents consanguins, ou cas multiplex de maladies autoimmunes Prélever lenfant et ses parents, consentement génétique Necker Lille / Lyon / Nancy Necker / Strasbourg R.Debré / Marseille Trousseau Angers / Lyon Nancy Bicêtre / Bordeaux / Lyon Marseille / Reims / Trousseau AHAI 6 SE 1 AHAI 1 SE 3 AHAI 3 PTI 1 SE 3 AHAI 1 PTI 3 SE 5

14 CEREDOR : mécanismes de destruction des GR dg dAHAI France NOIZAT Pirenne, Philippe CHADEBECH, EFS Henri Mondor 2 tubes EDTA (4 mL) 1 tube hépariné (5 mL) EFS hôpital préleveur (Ile de France, Lyon): – RAI – TDA IgG, IgA, IgM, C 3 +/- IgG 1, IgG 3 – Elution EFS Henri Mondor: – Spécificité Ac, optimum thermique – Etude CD47, CD55, CD59, CD71, CD36, PS – Trogocytose – Etude des polymorphismes FcR – Si myélogramme : adresser lames + cellules – Congélation PBMC, ADN, ARN, plasma, éluat Dg dAHAI, âge < 18 ans Ile de France, Lyon Inclusion CEREVANCE Au diagnostic avant transfusion ou le plus tôt possible Consentement spécifique, OK CPP Mondor Fiche renseignements cliniques Adresser le prélèvement à lEFS du site, qui transmet à lEFS Mondor Début de létude Avril 2011

15 CEREDOR : effecteurs du système immunitaire Frédéric BALEYDIER, Christophe MALCUS, Lyon Niveau dIL10 corrélé à une gravité moindre de lanémie 17 prélèvements de 5 patients Labsence dIFN prévient la survenue dAIHA chez la souris Les lymphocytes T régulateurs sécréteurs dIL10 des patients AIHA ont un phénotype particulier : CD4+CD25 low FOXP3+ avec expression constitutive de LAG-3 et T-bet Laboratoire dImmunologie, IHOP Lyon: – 2 tubes EDTA (1 à congeler) – Dosage dIFN et dIL10, au diagnostic (avant corticothérapie) puis à J8 et à J30 – Phénotypage lymphocytaire complet au diagnostic incluant les Treg Début de létude Avril 2011

16 IMMUNOTI Patrick Blanco, Paquita Nurden, Jean François Viallard, Nathalie Aladjidi AOI CHU Bordeaux Objectif Déterminer les paramètres hémato-immunologiques prédictifs de lévolution dun PTI vers la chronicité et identifier des différences entre lenfant et ladulte. Critères dinclusion Patient âgé de 2 à 18 ans PTI aigu au diagnostic initial AVANT TRAITEMENT PAR IG OU CORTICOIDES Méthode Au diagnostic initial de PTI : dosages cytokines, sous populations lymphocytaires, CD40 ligand soluble, AC anti plaquettes, TPO Corrélation de ces paramètres avec le statut à 1 an : PTI-A/PTI-P versus PTI-C Comparaison enfants (20) / adultes (20) Début de létude Mars 2011

17 2 projets pour le traitement des AHAI de lenfant

18 Recommandations de traitement de 1 ère et 2 ème ligne Corinne PONDARRE, Guy LEVERGER, Nathalie ALADJIDI Modalités des transfusions Corticothérapie de première ligne 2 mg/kg/j Modalités de décroissance selon le type de Coombs Indications du traitement de seconde ligne = rituximab – Réponse initiale insuffisante à la corticothérapie Persistance de besoins transfusionnels au-delà de J14 de CT à 2 mg/kg/j Hb < 10g, quels que soient les réticulocytes, à J30-J45 de CT à 2 mg/kg/j – Echec de décroissance de la corticothérapie Au delà de 3 Mois de corticothérapie 1 mg/kg/j ou 30 mg chez les grands enfants – Rechute ou 2 ème poussée (réapparition de critères dAHAI sous CT) Rituximab systématique demblée, avec reprise de CT à 2 mg/kg/j ? Fiche à valider et diffuser en Mars

19 AHAI isolée : traitements de 2 ème ligne (n=56) Rituximab prescrit depuis 1999, de plus en plus précocément Substitution en Ig : 80% Complications : 3 neutropénies profondes, 1 décès Données rétrospectives en cours danalyse

20 AHAI isolée : traitements de 2 ème ligne (n=56) Nombre de patients Données rétrospectives en cours danalyse

21 Eléments de discussion

22 Autoévaluation à 3 ans rendue le 15 Décembre 2010 ? Cohorte RADICO (S. Amsellem) ? Nouveau Plan Maladies Rares ? AFSE ? Relai de financement en Juin 2011 pour poursuivre la cohorte ? Perspectives

23 Biothèque Réflexion sur les projets pour cette biothèque à concrétiser au 1 er semestre 2011

24 Actualités de la biothèque INTS : Mai 2004 – Mars 2011 N = 152 patients AHAI / Evans Enfant inclus dans la cohorte = consentement + anonymisation + fiche N=91 enfants inclus anonymisés ( 96 prélèvements) – Nombre de prélèvements par enfant : 1 (n=87), 2 (n=3) ou 3 (n=1) – Echecs techniques : 12 / 96 (hémolyse, prélèvement insuffisant) Etat des lieux des congélateurs, Décembre 2010 : sont congelés pour chaque patient (n=159) – Sang total : 2 x 350 l – Volume de plasma restant après le MAIPA indirect – Culot globulaire en PBS Penser aux consentements +++

25 MAIPA direct et indirect Juin 2008 – Mars 2011 C. Kaplan, INTS AHAI isolées : un MAIPA + est-il prédictif de la survenue dun Evans ? PTI isolés : un test de Coombs + est-il prédictif de la survenue dun Evans ? MAIPA direct +MAIPA sérique + AHAI isolées (n=44) MAIPA réalisé à lINTS 18/52 (34%) Pas dEvans, suivi médian 1 a ( ) 4/52 Coombs direct + PTI chroniques isolés ou associés à une neutropénie (n=114) Information « test de Coombs » disponible (n=50) 26/50 (52%) Pas dEvans, suivi médian 3.5 a ( ) PTI isolé ayant inauguré un syndrome dEvans (n=28) Information « test de Coombs » disponible (n=13) 8/13 (61%) Apparition dune AHAI = Evans pour les 8 Penser à chercher les autoanticorps devant une/des cytopénies chroniques, et poursuivre la surveillance

26 Quels projets pour cette biothèque AHAI / Evans de lenfant ? Anticorps anti plaquettes MAIPA C. KAPLAN, INTS, Paris Marqueurs membranaires des globules rouges Génotypage des groupes sanguins érythocytaires Megacaryocytopoièse Y. COLIN, Inserm U665, INTS, Paris BM PHAM, INTS/CNRGS, Paris C. JAMES, CRPP/INSERM, Bordeaux Génétique du DICV E. OKSENHENDLER, C. FIESCHI, Saint Louis, Paris Test de Coombs et mécanismmes dhémolyse P. LAUROUA, M. JEANNE, EFS Aquitaine Limousin, Bordeaux F. NOIZAT-PIRENNE, Philippe CHADEBECH, EFS H. Mondor Voies physiologiques et régulatrices du complément V. FREMEAUX-BACCHI, MA DRAGON-DUREY, HEGP, Paris Immunologie fonctionnelle et génétique F. RIEUX, C. PICARD, A. Fischer, laboratoire CEDI, Inserm U429, Necker, Paris Prédisposition HLA M. FORT, EFS Toulouse

27 Poser des questions génétiques avec les outils actuellement disponibles ? – Etudes de liaison familiales – GWAS – Gènes candidats – Pharmaco génomique Quels projets pour cette biothèque AHAI / Evans de lenfant ?

28 PTI chronique Intérêt dun registre national

29 PTI de lenfant PTI de ladulte Thrombopénie périphérique < Exclusion causes secondaires : médicaments, VIH/HP, Lupus Evolution : PTIA moins de 3 mois – PTIP 3 à 12 mois – PTIC plus de 12 mois Sévérité : « clinically relevant bleeding » Age adulte : 14 ? 15 ? 17 ? 18 ? Rodeghiero et al, IWG, Blood 2008 Enfant Incidence PTI aigu – 1.9 à 6.4 / 10 5 / an Contexte – 80% dallure post infectieuse – 90% sd hémorragique et < pq Evolution – 20% chroniques > 6 mois Indications thérapeutiques – Sd hémorragique, attentisme Adulte Incidence PTI aigu – / 10 5 / an Contexte – Internistes, hématologues, urgentistes – SLP, myélodysplasies, lupus, DICV Evolution – 80% chroniques > 6 mois Indications thérapeutiques – < plaquettes, splénectomie

30 PTI de lenfant Maladie fréquente ou maladie rare ? Fogarty et al, Current Opinion in Hematology, 2007, Terell et al, Am J Hematol, 2010 PTI aiguPTI chronique PaysNorvègeScandinavieAngleterreAllemagneUK MéthodologieRegistre prospectif de population 25 centres Registre prospectif de population 5 pays, 98 centres Surveillance active nationale Surveillance active nationale Registre prospectif Région Nord Période1996 – – 1994 InclusionHospitalisations PTI Questionnaire suivi < (90%PTI) Questionnaire suivi PTI Questionnaire/3m < sd hémorr Questionnaire/m < > 6m Age0 – 14a 0 – 15a4s – 16a0 – 14a Nb total Incidence / 10 5 /an AuteurZeller 2000Zeller 2005Bolton-Maggs 1997Sutor 2001Reid 1995 Extrapolation en France pour les < 18 ans : 330 à 795 PTIA et 66 à 159 PTIC par an ?

31 Registre ou Cohorte Maladie Rare CohorteRegistre Recueil continu exhaustif CNR, InVS, INSERM, CNIL Santé publique et recherche Nominatif Recueil non exhaustif CNIL Suivi prospectif évolutif Anonyme PTI de lenfant Rare, diagnostic délimination, hétérogène, suivi prospectif longue durée, études génétiques Mortalité < 0.5 %, morbidité importante : études thérapeutiques

32 Bergmann et al, Ann Hematol 2010 Registres nationaux de PTI de lenfant

33 Intercontinental Cooperative ITP study group (ICIS) ChairpersonPaul Imbach ChairpersonThomas Kühne Scientist Johannes Rischewski Back OfficeMonika Imbach Data ManagerCaroline Martin Asal CoordinatorVerena Stah Registre I1997 – publications Registre des splénectomies Depuis 1998En cours Registre II Suivi patients 2 ans 1 publication hémorragies PARC-ITPDepuis 2004En cours Génétique (2005) Qualité de vie / hémorragies PTI réfractaires / secondaires 41 pays dont 17 en Europe, 208 centres 1997 – 2007 : 2000 à 3000 PTIA 6 publications pédiatriques

34 Kühne et al, Lancet 2001 Kühne et al, J Pediatr 2003 Imbach et al, Pediatric Blood Cancer 2006 Tamminga et al, BJH, 2009 Buchanan et al, ASH San Diego 2003, Neunert et al, Blood 2008 Kühne et al, ASH San Diego Kühne et al, Pediatr Blood Cancer 2007

35 NOPHO ITP Study Group 5 pays Nordiques, 25 M hab, 98 centres 1998 – 2000 : 506 PTIA 7 publications pédiatriques LAM / LAL1984 PTI Norvège1997 – 1998 PTI 5 pays M hab 0.32 M hab 4.6 M hab 9.1 M hab5.2 M hab

36 Treutiger et al, Arch Dis Childhood 2007 Treutiger et al, Acta Paed 2006 Edslev et al, BJH 2007 Rosthoj et al, BJH 2005 Rosthoj et al, J Ped, 2003

37 AIEOP ITP Study Group Russo et al, Ped Blood Cancer 2011 De Mattia et al, Haematologica 2000, Del Vecchio et al, Acta Haematol 2008, De Mattia et al, Acta Haematol pays, 60 M hab, 16 centres 1999 – 2002 : 609 PTIA 4 publications pédiatriques

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39 Intérêts et limites des registres précédents Descriptions princeps – cliniques (âges, hémorragies) – biologiques (taux de plaquettes) – évolutives (% formes chroniques, mortalité) Taille potentielle des bases de données générées Dynamisme des travaux collaboratifs Absence dexhaustivité, hétérogénéité de lenregistrement des patients selon les centres Absence de définitions / recommandations unicistes Hétérogénéité histoire naturelle des PTI-A inclus (post infectieux, dg différentiels) Non réellement prospectif : 20-30% perdus de vue ou données manquantes dès 6 mois Absence de vérification des sources, contrôle qualité Aucune donnée defficacité des traitements de seconde ligne

40 PTI chronique La cohorte française

41 Cohorte CEREVANCE Etat des lieux au 7 Mars 2011 Inclusion des PTIC depuis Janvier 2008 Données non encore exhaustives, au fur et à mesure des études thérapeutiques 314 PTIC = 45%

42 CEREVANCE Demandes davis Environ 20 – 40 demandes davis par an à Bordeaux (téléphone, mail) – Dans 30 à 50% des cas : quelle seconde ligne de traitement pour un PTI chronique ? – Idem autres centres ? A quantifier +++ Estimations épidémiologiques en France – 330 à 795 PTIA et 66 à 159 PTIC par an – 10% des PTI chroniques relèveraient dun traitement pour des critères de sévérité

43 Sévérité dun PTIC : taux de plaquettes ? Critères de Rodeghiero, 2008 – Indications de traitement < pq chez ladulte Sd hémorragique chez lenfant « Clinically relevant bleeding » – Définition des critères de réponse aux traitements PTIA PTIC Environ 10% des PTIC ont un taux de plaquettes <

44 Sévérité dun PTIC : syndrome hémorragique +++ Score de Buchanan < 10% des PTIC ont un syndrome hémorragique sévère El Alfy et al, Ped Blood Cancer 2010

45 Questionnaire conçu par lITP Support Association, 43 questions – Envoi par mail aux 1767 membres, 44% réponses – 94 enfants et 700 adultes Sarpatwari et al, BJH 2010 Adaptation du questionnaire des hémophiles, pour enfants et parents – En italien, allemand, suédois – 9+17 enfants de 3 tranches dâge : 4-7, 8-12, 13-16, et 14 parents – 22 minutes Questionnaire en anglais, 26 items pour enfants et parents – 7 centres canadiens anglais, 1 centre canadien français, 2 centres USA – 88 enfants PTIA/PTIC âgés de plus de 7 ans, 90 parents – 30 min pour lenfant, minutes pour les parents Barnard et al, J Ped Hematol Oncol 2003 Von Mckensen et al, Ped Blood Cancer 2006 Sévérité dun PTIC : qualité de vie +++

46 Varni et al, Med Care 2001 Sévérité dun PTIC : qualité de vie +++ Ped iatric Q uality of L ife Inventory (PedsQL) : questionnaire validé en anglais, publié en 2001 – Questionnaire pour les enfants 2-4 ans, 5-7 ans, 8-12 ans, ans et leurs parents – 23 items, 4 dimensions : physique, émotionnelle, sociale, scolaire – « Core » central de pédiatrie générale, + modules pour arthrite, asthme, diabète, cancer, hémiplégie… – Il nest pas prévu de module pour les maladies hémorragiques. – Version 4.0 des questionnaires et scoring en français disponible (2005) PedsQL 4.0: reliability and validity of the Pediatric Quality of Life Inventory version 4.0 generic core scales in healthy and patient populations. 112 publications utilisant ces échelles depuis 1995

47 OBrien et al, Ped Blood Cancer 2007 Neunert et al, Ped Blood Cancer 2009 Sévérité dun PTIC : qualité de vie +++ Klaassen et al, J Ped 2007 K IDS I TP T OOLS ( KIT) : questionnaire validé en anglais, publié en 2007 – Avis des parents sur la qualité de vie de leur enfant – 26 items : temps scolaire / professionnel manqué, inquiétudes sur la maladie ou les effets des traitements – Utilisé pour létude PTIT (Eltrombopag, GSK) en cours actuellement en France – En cours de validation en français depuis 2009 (I. Pellier, V. Blanchette)

48 PTIP / PTIC de lenfant Prise en charge symptomatique / qualité de vie Information, lien avec le médecin traitant, PAI, document vie quotidienne Petits moyens Grands moyens : escalade thérapeutique Cf documents sur le site SHIP / SFP

49 Traitement des PTI persistants de lenfant 3 – 12 mois dévolution Abstention Immunoglobulines ou Corticoïdes, à la demande ou programmés Recherche et traitement dun Hélicobacter pylori ? Possibles : AntiD (si Rh+), Plaquenil (si FAN > 1/160), Velbé Et toujours : mesures symptomatiques / qualité de vie 10-20% des PTI persistantes à 6 mois, guérissent à 12 mois

50 Traitement des PTI chroniques de lenfant > 12 mois dévolution Buchanan > 3 Qualité de vie altérée Plaquettes < 10 – Plaquenil Pas dAMM Lupus, PR CI < 6 ans 10 Velbé Pas dAMM Cancer, histiocytose Enfant : OK 75 Rituximab Pas dAMM, PTT 2009 Enfant/ado : non recommandé 6850 Imurel AMM mal dysI (PTI) Enfant OK 29 Cellcept Pas dAMM Rejet dorgane Enfant OK 307 Analogues TPO NPlate AMM PTI réfr ad SPX <18 ans : non recommandé 1627 Analogues TPO Revolade AMM PTI réfr ad SPX <18 ans : non recommandé 2220 Coût en euro pour 1 mois de traitement pour un adulte de 1 m 2 73 Quelles études pédiatriques ?

51 Provan et al, Blood 2010 Quelle stratégie en seconde ligne ? Recommendations for second-line treatment of ITP in children: Rituximab has been used successfully and may provide an alternative to splenectomy in some children (Grade B recommendation, Evidence level IIa and IIb). However, additional studies are required to evaluate the long-term safety of rituximab in children. TPO-receptor agonists require more studies in the pediatric population before they can be recommended for use (Grade C recommendation, Evidence Level IV) Therapy with pulsed high-dose steroids or regular IVIg/anti-D may control bleeding while awaiting spontaneous remission or while considering disease-altering treatment. Combination therapies (see adult section) may provide responses in some children with refractory ITP; however, the possibility of severe toxicity must be considered when administering multiple therapies (Grade C recommendation, Evidence Level IIb, III).

52 Quelle stratégie en seconde ligne ? Neunert et al, Blood 2011 … « The decision to treat relies largely on the frequency and severity of bleeding and the impact on quality of life »

53 Suivi médian 4.2 ans (1.5 – 18.5) CEREVANCE Etat des lieux au 24 Mars 2011 PTI C N = 314 Abstention / Ig / corticoïdes N = 182 Deuxième ligne N = 132 Splénectomie N = 89 Rituximab N = 38 Immunosuppresseur -Imurel N=14 -Cellcept N=11 -Ciclosporine N=8 Chimiotherapies -Velbé N=19 -Vincristine N=8 -Endoxan N=2 Autres -Plaquenil N=29 -Colchicine N=6 -Disulone N=6 -Purinethol N=1 Analogue de la TPO -Romiplsotim N=9 -Eltrombopag N=2 Données rétrospectives non exhaustives , en moyenne 13 (1-26) enfants / an ont besoin dun ttt de 2 ème ligne

54 Ducassou et al, Ped Blood Cancer – 2008, 34 enfants sur 11 centres, PTI-C 17 m (6 – 120) – Rituximab X4 (n=24), X3 (n=1), X2 (n=7) – IVIg prophylactiques (n=9) – 5 RC, durée persistante 16 m (en cours), rechute à 14 m, 10 m, 8 m, 7 m, 1 RC – 3 RP : 2 rechutes et 1 RC secondaire – Bonne tolérance : 2 allergies, 1 neutropénie transitoire – Aux dernières nouvelles : 3/34 réponse durable

55 A 1 mois de la SPX RC : 79 %, RP : 10,5 %, NR : 10,5 % Suivi médian de 39 mois (1-109) RC : 84 %, RP : 8 %, NR : 8 %, RCD : 72 % Splenectomy in childhood ITP: a French national retrospective study of 78 children R.Santiago, N.Aladjidi,1 G. Leverger, T. Leblanc,MQ Picat, G. Michel, Y. Bertrand,B. Bader-Meunier,A. Robert, B. Nelken, V. Gandemer,H. Savel,JL Stephan, F.Fouyssac, J. Jeanpetit, C. Thomas, P. Rohrlich, A. Baruchel, A. Fischer, G. Chêne, and Y. Perel P=0.01 RCD 88% RCD 58% Manuscrit en cours de préparation

56 Les traitements disponibles pour lenfant Revue de la littérature / Données de la cohorte / Recommandations Ig / corticoïdesThierry LeblancRD Anti-DMarie France CourcouxTrousseau PlaquenilMarie Desgrange, Isabelle PellierAngers VelbéBrice Fresneau, Guy LevergerTrousseau RituximabStéphane Ducassou, Patrick LutzStrasbourg Imurel / CellceptAriane Ribbens, Nathalie AladjidiDijon SplénectomieRaoul Santiago, Yves PérelBordeaux Analogues de la TPOMarlène PasquetToulouse Quelles indications et modalités pour chacun de ces traitements ? Quel algorithme de décision ? Rédaction en cours pour Avril 2011

57 Cytopénies auto-immunes de lenfant Etudes pharmaco-génétiques, -cinétiques, -dynamiques CellceptLimoges OK RituximabTours OK ImurelLille ? PlaquenilA définir Analogues de la TPOavec le CRPP ? Prescription laissée au choix du médecin référent Mais inclusion recommandée dans les études correspondantes Nous contacter avant début de traitement +++

58 Mycophénolate Mofetil P. Marquet, Limoges, V. Guigonis, B. Bader-Meunier (Avril 2008) – Etude soins courants syndrome néphrotique, lupus, cytopénies auto-immunes Posologie : 600 mg/m2 X2 : valide en contexte de prévention du rejet de greffe rénale. Estimation Bayesienne de lAUC Protocole commun soins courants accepté par le CPP (V. Guigonis, Limoges, Juillet 2010) – Procédure : Lettre dinformation pour les familles et les médecins référents 9 prélèvements +++ dosages sur site ou envoi à Limoges, saisie informatique (site ABIS) Calcul dAUC, et résultats rendus au clinicien en quelques jours, décisionnels ? – Critères dinclusion : choix du clinicien de débuter du MMF AHAI : Hb < 10 g à 4 – 6 semaines de CT 2 mg/kg/j, CR / CD / rechute PTI : Buchanan >=3, et qualité de vie perturbée, et plaquettes < Nombre annuel attendu : AHAI 5/an ? PTI XX / an ? – Etat des lieux en Juillet 2010 : 334 syndromes néphrotiques, 552 lupus adultes, 28 lupus enfants, 4 hépatites, 4 cytopénies auto- immunes 1 ère publication : 60 syndromes néphrotiques (F. Saint-Marcoux et al, Pharmacological Research 2011) Patients de la cohorte actuellement sous MMF : n = 21 – Perspectives : Dès 20 patients : modélisation possible, détermination de pics et résiduels efficaces / toxiques

59 Rituximab H. Watier (Mars 2010), G. Paintaud, Tours, (Aout 2010) – Projet détude pilote soins courants, en cours décriture depuis Octobre 2010… Rationnel sur lintérêt du génotypage Fc R et du monitoring PK chez lenfant Activité innovante reconnues « hors nomenclature » BHN, référence M053 – Procédure : Lettre spécifique dinformation / consentement Rituximab 375 mg/m2 J1 – J15 Prélèvement pharmacogénétique à H0 Pharmacocinétique : H0 et 2h après la fin de la perfusion, S2, S3, S4, et M3, M6, M9, M12 Evaluation NFS rétic, hapto, bili, LDH, Coombs, CD19, IgGAM : S1, S2, S3, S4, M3, M6, M9, M12 – Critères dinclusion : choix du clinicien de débuter du rituximab AHAI : Hb < 10 g à 4 – 6 semaines de CT 2 mg/kg/j, CR / CD / rechute PTI : Buchanan >=3, et qualité de vie perturbée, et plaquettes < Nombre annuel attendu : AHAI 5/an ? PTI XX / an ? UMR 6239 U6239 Centre Pilote de suivi Biologique des Anticorps Thérapeutiques, CePiBac

60 Azathioprine Cinétique de lImurel* dans les cytopénies auto-immunes de lenfant – Projet à écrire avec les résultats de létude rétrospective (A. Ribbens, Dijon) Génotypage TPMT avant début de traitement (sur site) A 4 semaines : activité TPMT, métabolite 6-TG et 6-MMP (centralisé) – Laboratoires de référence TPMT, génotypage, activité, métabolites (6TG, MMP) Lille : D. Allorge : contactés fin 2010 : OK sur le principe. Lyon ? Grenoble ? Paris-HEGP ? – Projet détude pilote à finir décrire Critères dinclusion ? AHAI ? PTI ? Nombre de patients ?

61 Analogues de la thrombopoïétine Absence dAMM en pédiatrie : nous recommandons une discussion en RCP avec le CEREVANCE de toutes les prescriptions pour des enfants de moins de 18 ans, et une inclusion dans la cohorte afin denregistrer les données Etat des lieux des prescriptions en France (enquête Février 2010) – 10 PTIC < 18 ans (9 Romiplostim, 2 Eltrombopag) – 2 PTIC > 18 ans, traités en pédiatrie (2 Romiplostim) – 3 WAS (Romisplostim) – 2 aplasies médullaires (Romisplostim) – 1 PTI post greffe (Romiplostim) – 1 PTI + myélodysplasie (Romisplostim) Projet de collaboration avec lINSERM U441 / CRPP CHU Bordeaux (Chloé James) – Etude de la mégacaryocytopoïèse des enfants avec PTIA/P/C, au diagnostic, en évaluation annuelle, avant analogue de la TPO – Si prélèvements / an : interne en DEA en Novembre 2011, et financement réactifs et logistique à trouver

62 La cohorte française des PTI de lenfant Perspectives Valider et diffuser des recommandations pour la prise en charge des PTIC de lenfant Poursuivre et améliorer lenregistrement prospectif des PTI-C +/- PTI-P – Qualité de vie, facteurs pronostiques – Relai adulte : évolution vers un lupus, un DICV, une autre MAI – Financement ? Institutionnel (cohorte RADICO ? PNMR 2 ?) Industriel dans lattente ? Poser des questions thérapeutiques et y répondre – Exploiter les données rétrospectives – Réaliser des études prospectives pharmacogénétiques/pharmacocinétiques / pharmacodynamiques pédiatriques rigoureuses Relai et soutien par la Société Française de Pharmacologie, et le groupe de suivi thérapeutique pharmacologique (F. Saint Marcoux) Mobilisation du réseau des CIC

63 Groupes PTI SHIP 2007… 2011…..Appel aux anciens et nouveaux volontaires pour participer activement !

64 BORDEAUX Yves PEREL, Nathalie ALADJIDI, Helder FERNANDES, Florence VIARD, Alice MERCIER USMR Genevi è ve CHENE, H é l è ne SAVEL CEDRE-CIC Fabienne NACKA CONSEIL SCIENTIFIQUE Guy LEVERGER Thierry LEBLANC Alain FISCHER Pierre ROHRLICH Brigitte BADER-MEUNIER Fr é d é ric BERNARD CENTRES REGIONAUX SHIP Jean DONADIEU BIOLOGIE Jean Philippe GIRARD (INSERM UMR5089,Toulouse) Yves COLIN (INSERM U76, INTS) Fran ç oise LEDEIST, Capucine PICARD, Fr é d é ric RIEUX-LAUCAT, Alain FISCHER (CEDI, INSERM U768, Necker) France NOIZAT-PIRENNE, Philippe CHADEBECH, (EFS Henri Mondor) SOUTIEN FINANCIER INSERM GIS - INSTITUT DES MALADIES RARES MINISTERE DE LA SANTE ET DES SOLIDARITES AFSE Cyril VAN DER VOORT Jean Philippe GIRARD CEREVANCE Centre de référence des cytopénies auto-immunes de lenfant


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