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Cytolyse chronique inexpliquée D. Guyader Mars 2007.

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2 Cytolyse chronique inexpliquée D. Guyader Mars 2007

3 Homme de 53 ans, couvreur

4 Terrain –Surcharge pondérale (82 kg pour 1m72 : IMC 28) –DNID (Glucophage) –LDL cholestérol = 2,6 g/L (fénofibrate 200 mg) –Alcool = 30 g/jour Antécédents: –Splénectomie en 1985 (31ans) Hypertransaminasémie (41 ans) Diarrhée : ASAT 1,3N ; ALAT 2N ; GGT 3N (44 ans) Angine : ASAT 2N ; ALAT 3N; GGT 3N (48 ans) Asthénie : ASAT 1,5N ; ALAT 2N ; GGT 5N Données actuelles - Fatigué - ASAT 2N, ALAT 3N, GGT 6N - Fer 26 µmol (N < 24), Sat 54% (N < 45), Ferritinémie 847 µg/L (N345) - Examen clinique normal (hormis le surpoids) Comment qualifier le problème posé ?

5 Hypertransaminasémie non hépatique Cytolyse musculaire –Elévation modérée des ASAT –Contexte (hypothyroïdie, statines) –CPK Macrotransaminases –MacroASAT Fixation des transaminases sur un complexe protéique ralentissant leur élimination +++ –MacroALAT (exceptionnel)

6 Diagnostic de chronicité Cytolyse évoluant depuis plus de 6 mois –Classiquement..et arbitrairement.. Cytolyse + signe de maladie chronique du foie –Hépatomégalie ferme +++ –Signe dhypertension portale –Signe dinsuffisance hépato-cellulaire chronique Cytolyse dans un contexte de chronicité –Découverte systématique.. Les contrôles de transaminases doivent être faits à distance de toute pathologie et de tout traitement compliquant leur interprétation+++

7 Inexpliquée. Quel bilan ? Terrain –Surcharge pondérale (82 kg pour 1m72 : IMC 27,7) –DNID (Glucophage) –LDL cholestérol = 2,6 g/L (fénofibrate 200 mg) –Alcool = 30 g/jour Antécédents: –Splénectomie en 1985 (31ans) Hypertransaminasémie –1995 (41 ans) Diarrhée : ASAT 1,3N ; ALAT 2N ; GGT 3N –1998 (44 ans) Angine : ASAT 2N ; ALAT 3N; GGT 3N –2002 (48 ans) Asthénie : ASAT 1,5N ; ALAT 2N ; GGT 5N Données actuelles –Fatigué –ASAT 2N, ALAT 3N, GGT 6N Fer 26 µmol (N < 24), Sat 54% (N < 45), Ferritinémie 847 µg/L (N345) –Examen clinique normal (hormis le surpoids)

8 Eliminer une cholestase Les cholestases chroniques saccompagnent volontiers dune cytolyse témoignant de la souffrance hépatique –CBP (femme, AAMitochondries, hyper IgM) –CSP (colite ulcéreuse, atteinte de larbre biliaire extra et intrahépatique) –Sarcoïdose

9 Etiologies fréquentes de cytolyse chronique Hépatite chronique virale B et C Ac anti VHC (si +, ARN viral C) Ag HBs + Ac antiHBc (Si +, ADN viral B)

10 Prévalence des Ac anti-VHC dans la population générale Rapport InVS - CPAM ( ) Prévalence VHC = 0.86% (1.05% en 1994)

11 Prévalence du portage AgHBs par région Enquête CPAM/InVS Ag HBs = 0.68% ( personnes) Ac anti-HBc = 8,2%

12 Couverture vaccinale B chez lenfant en France Maternelle 2002/2003 5,7 ans CM2 2001/ ans 3è 2002/ ans Absence56%58%48% Incomplète11%9%10% Complète33% 42% D. Antona. BEH 2007 (6) 45-49

13 Etiologies fréquentes de cytolyse chronique Hépatite chronique virale B et C Hépatite alcoolique – GT, VGM, CDT, ASAT > ALAT –alcoolémie Hépatite auto-immune +++ –Prédominance féminine, manifestations auto-immunes –Anticorps anti-noyaux, anti muscles lisses, anti LKM (enfant et adulte jeune) –Hyper G (IgG) –Réponse au traitement immunosuppresseur : PDN ± azathioprine Stéato-Hépatite Non alcoolique –Diagnostic délimination –Diagnostic de contexte (Sd dinsulino-résistance) –Stéatose échographique (non spécifique)

14 Etiologies rares de cytolyse chronique Hépatites médicamenteuses –Hépatite aiguë dans 90 % des cas –Hépatite chronique rare –Amiodarone, Iproniazide (marsilid® IMAO), Méthotrexate, Methyl Dopa (aldomet®), Nitrofurantoïne (furadantine®, furadoïne®), Vit A, Papavérine Retirés du commerce –A tiénilique (diflurex®), Clométacine (dupéran®), perhexiline (perxid®), –Méconnaissance de lépisode aigu et poursuite du médicament en cause –Importance de lenquête médicamenteuse +++ Introduction mois Arrêt systématique de tous les médicaments potentiellement en cause. La cytolyse disparaît en quelques semaines à larrêt

15 Etiologies rares de cytolyse chronique Hépatites médicamenteuses Hémochromatose –Les transaminases sont DISCRETEMENT élevées dans les surcharges en fer MASSIVES –multiples causes dhyperferritinémie dans les cytolyses chroniques (relargage fer intrahépatique, Sd inflammatoire, dysmétabolisme). –En cas de doute, IRM pour affirmer que la surcharge est modeste ( 0.45 Maladie de Wilson –Surcharge génétique en cuivre, liée à la mutation dun transporteur biliaire du cuivre –Patient < 30 ans, signes neurologiques, anneau péricornéen de Kayser-Fleicher –Baisse de la ceruloplasmine sérique –Augmentation du Cu Sg et Urinaire Maladie coeliaque

16 En résumé : Enquête médicamenteuse, arrêt des médicaments potentiellement en cause et suivi Eliminer une cholestase Ac anti VHC, Ag HBs + anti HBc Ac anti-noyaux, m lisses, LKM Electrophorèse des protéines Céruloplasmine Ac anti-endomysium Echographie systématique Réunir les éléments du syndrome dinsulino-résistance

17 Terrain –Surcharge pondérale (82 kg pour 1m72 : IMC 27,7) –DNID (Glucophage) –LDL cholestérol = 2,6 g/L (fénofibrate 200 mg) –Alcool = 30 g/jour Antécédents: –Splénectomie en 1985 (31ans) Hypertransaminasémie –1995 (41 ans) Diarrhée : ASAT 1,3N ; ALAT 2N ; GGT 3N –1998 (44 ans) Angine : ASAT 2N ; ALAT 3N; GGT 3N –2002 (48 ans) Asthénie : ASAT 1,5N ; ALAT 2N ; GGT 5N Données actuelles –Fatigué –ASAT 2N, ALAT 3N, GGT 6N Fer 26 µmol (N < 24), Sat 54% (N < 45), Ferritinémie 847 µg/L (N345) –Examen clinique normal (hormis le surpoids) –Echo = hyperéchogénicité modérée du foie Conduite à tenir ?

18 Corrigez votre poids ! Perte de 5 kg (82 à 77 kg pour 1,72m) Avant : –ASAT 2N, ALAT 3N, GGT 6N –Fer 26 µmol (N < 24), Sat 54% (N < 45), Ferritinémie 847 µg/L (N345) Après : –ASAT N, ALAT 2N, GGT 3N –Fer 24, Sat 45%, FRT 634 µg Conduite à tenir ?

19 F1F2 F3F4 Lésions minimes : 70% Lésions sévères Evaluer la gravité : stade de fibrose

20 Cirrhose micro-nodulaire Cirrhose macro-nodulaire

21 Rechercher des signes de fibrose sévère Clinique ++ TP < 82% Plaquettes < /mm3 Prédominance en ASAT de la cytolyse Bloc

22 Comment évaluer le stade de fibrose ? Histologie hépatique Tests non invasifs –Fibrotest –Fibroscan (Elastométrie)

23 Procédure invasive : Morbidité : 0.3% - 0.6% Mortalité : 0 % % Faux négatifs de la biopsie dans le diagnostic de cirrhose = 25% Cadranel, Hepatology 2000

24 Activité (0-3) Fibrose (0-4) Score METAVIR

25 Combinaison de variables alpha 2 macroglob. Haptoglobuline Apo LP A1 Bilirubine gamma GT ALAT

26 FIBROTEST : n Brevet international (AP-HP) n Licence : Biopredictive n Inscription sur le site internet. Contrat de prestation de service entre Biopredictive et le laboratoire. n Facturation en ligne : 50 n Facturation en ligne : 50 n Soit Coût total = 90,50 (593,60F) u B150 (dosages) = 40,5 u B150 (dosages) = 40,5 u Connexion = 50 u Connexion = 50 Conversion du score en F Métavir

27 …With the best index, a high negative predictive value (100% certainty of absence of F2, F3, F4) was obtained for scores ranging from zero to 0.10 (12% of all patients) and high positive predictive value (> 90% certainty of presence of F2, F3, F4) for scores ranging from 0.60 to 1.00 (34% of all patients). Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C. Imbert-Bismuth et al. Lancet 2001, 357, 1069

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29 Castera et al. Gastroenterology 2005, 128,

30 Terrain –Surcharge pondérale (82 kg pour 1m72 : IMC 27,7) –DNID (Glucophage) –LDL cholestérol = 2,6 g/L (fénofibrate 200 mg) –Alcool = 30 g/jour Antécédents: –Splénectomie en 1985 (31ans) Hypertransaminasémie –1995 (41 ans) Diarrhée : ASAT 1,3N ; ALAT 2N ; GGT 3N –1998 (44 ans) Angine : ASAT 2N ; ALAT 3N; GGT 3N –2002 (48 ans) Asthénie : ASAT 1,5N ; ALAT 2N ; GGT 5N Données actuelles –Fatigué –ASAT 2N, ALAT 3N, GGT 6N Fer 26 µmol (N < 24), Sat 54% (N < 45), Ferritinémie 847 µg/L (N345) –Examen clinique normal (hormis le surpoids) –Echo = hyperéchogénicité modérée du foie Evolution –Perte de 5 kg. Amélioration incomplète du bilan hépatique –Fibroscan : 12 kPa = F3 –PBH : Stéato-hépatite alcoolique avec fibrose sévère Conduite à tenir ?

31 Importance du diagnostic de cirrhose

32 Fibrose F0 F1 F2 F3F4 Cirrhose Complications 1.Ascite 2.Hémorragie/VO 3.IHC Carcinome hépato-cellulaire

33 Varices oesophagiennes

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35 Cirrhose : Risque de cancer du foie K Incidence 2 à 5% par an Dépistage / 6 mois (Echo + AFP)

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38 RITA ®Granulab ® Générateur d onde RF = 500 KHz Electrode isolée sauf extrémité distale Dégagement de chaleur > 60° = mort cellulaire

39 TDM avant RFTDM M1 après RF Lef. 11/00

40 Terrain –Surcharge pondérale (82 kg pour 1m72 : IMC 27,7) –DNID (Glucophage) –LDL cholestérol = 2,6 g/L (fénofibrate 200 mg) –Alcool = 30 g/jour Antécédents: –Splénectomie en 1985 (31ans) Hypertransaminasémie –1995 (41 ans) Diarrhée : ASAT 1,3N ; ALAT 2N ; GGT 3N –1998 (44 ans) Angine : ASAT 2N ; ALAT 3N; GGT 3N –2002 (48 ans) Asthénie : ASAT 1,5N ; ALAT 2N ; GGT 5N Données actuelles –Fatigué –ASAT 2N, ALAT 3N, GGT 6N Fer 26 µmol (N < 24), Sat 54% (N < 45), Ferritinémie 847 µg/L (N345) –Examen clinique normal (hormis le surpoids) –Echo = hyperéchogénicité modérée du foie Evolution –Perte de 5 kg. Amélioration incomplète du bilan hépatique –Fibroscan : 12 kPa = F3 –PBH : Stéato-hépatite alcoolique avec fibrose sévère Traitement ?

41 Stéato-Hépatite Non Alcoolique NASH

42 Syndrome Dysmétabolique Insulinorésistance Surcharge pondérale –Surpoids (IMC > 25) –Obésité (IMC > 30) Dyslipidémie Diabète Hyperuricémie, HTA

43 Le foie du dysmétabolique Normal (2-15%)

44 Le foie du dysmétabolique Stéatose (25-45%)

45 Le foie du dysmétabolique Stéato-hépatite (NASH) : % Risque dévolution vers la cirrhose +++

46 Tableau clinique et biologique Asymptomatique –Asthénie, Hépatomégalie 1/3 des cas Expression biologique –Cytolyse modérée (1/3 des cytolyses inexpliquées) Prédominance en ALAT +++ Prédominance en ASAT au stade de cirrhose. –Elévation des GGT –Fréquence de lhyperferritinémie +++ Risque évolutif mal évalué et discuté –10 à 20% de fibrose 2 Disparition des signes spécifiques à un stade tardif (cirrhose inactive) Problèmes diagnostiques avec lalcool

47 Facteurs prédictifs de fibrose et syndrome métabolique Age > 50 ans BMI > 28 kg/m 2 ALT > 2N Hyper-TG > 1,7 mmol V Ratziu. Gastroenterology 2001 F. Lainé. Hepatology 2004

48 Traitements mal évalués Amaigrissement et correction des facteurs de risque –Une perte de poids de 10% normalise les tests hépatiques dans 75% des cas –Efficacité sur les lésions histologiques non évaluée Ttt médicamenteux –Thiazolidinediones (insulinosensibilisants) à létude (pioglitazone, rosiglitazone)


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