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LEUCEMIE AIGUE CHEZ LENFANT. LEUCEMIE AIGUE LYMPHOBLASTIQUE.

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1 LEUCEMIE AIGUE CHEZ LENFANT. LEUCEMIE AIGUE LYMPHOBLASTIQUE

2 Définition. Prolifération maligne monoclonale de cellules hématopoïetiques immatures de la lignée lymphoïde

3 Epidémiologie. Incidence 4 pour par an. Pic 2 à 5 ans. Sex ratio=1,2 LAL= 5xLAM

4 Physiopathologie Remaniements chromosomiques. Expression aberrante de pro-oncogênes, inhibition des gênes onco suppresseurs Altération de facteurs de transcription. Dysploïdie. Point de départ in utero.

5 Remaniement chromosomique.

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9 Influence des gênes métabolisant les drogues Déficit homozygote ou hétérozygote en thiopurine transférase: Plus deffets secondaires Mais meilleur réponse au traitement Absence du génotype de la glutathione S transférase associé à un moindre risque de rechute

10 Facteurs étiologiques Pour les LAL: Pour les LAL: Trisomie 21 Syndrome de fragilité chromosomique: ataxie télengiectasie Radiations ionisantes. Pour les LAM: Pour les LAM: Trisomie 21 Syndrome de fragilité chromosomique (Fanconi, Bloom) Neurofibromatose Anticancéreux (alkylant, inhibiteur des topoisomérase II)

11 Présentation clinique Altération de létat général Syndrome dinsuffisance médullaire: Syndrome anémique Syndrome hémorragique Syndrome infectieux Syndrome tumoral: Adénopathie superficielle voire profonde Splénomégalie.

12 Présentation clinique Complications: CIVD Syndrome de leucostase aigue Localisation neuroméningée (paires craniennes, hypoesthésie de la houppe du menton) Douleurs osseuses. Céphalées Augmentation unilatéral dun testicule, dune amygdale.

13 Outils diagnostic. Hémogramme et frottis sanguin (ne pas hésiter à appeler le labo sil ne vous appelle pas avant!) Myélogramme

14 Diagnostic biologique. Hémogramme (réticulocyte) et frottis sanguin: Forme typique Leucopénie, ou hyperleucocytose avec une blastose circulante avec hiatus de maturation. Neutropénie. « Hyperlymphocytose » ou lymphopénie. Anémie normochrome normocytaire arégénérative. Thombopénie.

15 Etapes diagnostiques: faîtes le myélogramme! 1) Etude cytomorphologique. 2) Immunophénotypage. 3) Cytogénétique (biologie moléculaire et caryotype).

16 Cytomorphologie Au myélogramme : Moëlle riche Diminution des lignées hématopoïetiques normales Blastes>20%: cellules jeunes, chromatine fine, nucléoles importants, cytoplasme +/- abondant Pas de granulations sauf azurophiles, pas de corps dAuer Classification FAB: LAL1: petit lymphoblaste homogêne LAL2: grand lymphoblaste hétérogène LAL 3: très basophiles (Burkitt like)

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18 Histologie. Place de la BOM: Utile en cas dabsence de blastose circulante et moelle inaspirable; Etude de la richesse cellulaire, de lhématopoïèse résiduelle, de la nécrose. Augmentation de la trame cellulaire et réticulaire. Ne permet pas distinguer une LAL 1 dune 2. Biopsie de site datteinte extra-medullaire( peau, testicule,ganglions) si rechute

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20 Etape n°2: Immunophénotypage Etude sur moelle ou sang voire sites extra- médullaires. En immunohistochimie ou par cytométrie en flux. Distingue les lymphoblastes B au T.

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23 Etape n°3 : Cytogénétique. Caryotype et biologie moléculaire Suivi de la maladie résiduelle Avenir: puce à ADN, (DNA microarray) détermine le profil génomique dune leucémie

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26 Facteurs de mauvais pronostic cytogénétiques.

27 Diagnostic différentiel Affections non malignes: Affections non malignes: Arthrite chronique juvénile Syndrome mononucléosique PTI Aplasie médullaire Affections malignes: Affections malignes: Neuroblastome Lymphome Rhabdomyosarcome

28 Bilan dextension: Ponction lombaire. Envahissement extra-médullaire de la leucémie. Facteur de risque: LAL de mauvais pronostic cytogénétique LAL T LAL hypercytaire

29 Définition (childrens cancer group) : plus de 5 GB/ l et présence de blastes. CNS 1 <5GB/ l et pas de blastes CNS 2 <5GB/ l et présence de blastes CNS 3 5GB/ l et présence de blastes, ou atteinte dun nerf cranien.

30 Bilan des complications Biologie: CIVD: TP, TCA, fibrinogène, PDF, d-dimères, Fact V Marqueur de lyse tumorale: kaliémie, calcémie, phosphorémie, LDH, acide urique Fonction rénale et hépatique Radio pulmonaire: syndrome de leucostase

31 Bilan préthérapeutique. Biologie: bilan « standard »: ionogramme, fonction rénale et hépatique Protidémie, albuminémie Groupe sanguin ABO, rhésusx2, sérologie HIV,HBV, HCV, CMV. Typage HLA du patient et de la fratrie. Echographie cardiaque. CECOS

32 Traitement étiologique. Protocoles+++ Indication dépend du pronostic de la maladie Induction: Préphase de Corticoïdes, Vincristine L-asparaginase Anthracycline doxorubicine ou daunorubicine si LAL de mauvais pronostic (t(9;22);t(4;11)) (LAL 3 traité comme des lymphomes de Burkitt)

33 Traitement Prévention neuroméningée: En prévention des rechutes à localisation neuroméningée A partir de linduction Chimiothérapie intrathécale: MTX-hemisuccinate dhydrocortisone-cytarabine. Plus de radiothérapie

34 2ème phase: consolidation: MTX haute dose Cytarabine haute dose Etoposide Anthracycline (daunorubicine, doxorubicine) Alkylant (cyclophosphamide, ifosfamide) PL

35 Place de lallogreffe Réservée au LAL de mauvais pronostic. Allogreffe de CSH périphérique ou de cordon? Géno ou phéno identique.

36 3ème phase: traitement d entretien. Injection hebdomadaire de MTX et mercaptopurine per os. Selon protocole: associé à de la vincristine et corticoïdes Durée totale du traitement: 24 mois.

37 Indications et facteurs pronostics BON pronostic: LAL B Absence de localisation neuroméningée GB<100000/mm3 Hyperdiploïdie Absence de translocation de mauvais pronostic Corticosensibilité Mauvais pronostic: Phénotype indifférencié Localisation neuroméningée T(9;22);t(4;11) Corticorésistance à J8 Absence de RC à linduction. MRD>10 -2 au myelogramme de J35

38 Facteurs de mauvais pronostic cytogénétiques.

39 Traitement symptomatique. Transfusion Irradiée. Complication aigue du traitement: Syndrome de lyse cellulaire Infection Thromboembolique Pancréatite Choc anaphylactique. Complication à long terme: cancer secondaire (étoposide), diminution de la fertilité.

40 Surveillance et évaluation: La sensibilité de la maladie au traitement doit être évaluée précocément: A J8 après une semaine de corticoïdes: mauvais pronostic si >1000 blastes/mm3 dans le sang A J35-J42: Myélogramme dévaluation: Rémission complête cytologique et cytogénétique. A J35-42: Evaluation de la maladie résiduelle: grave si >1%

41 Surveillance et évaluation la réponse Rémission complête est Cytologique: <5% de lymphoblastes dans la moelle avec une récupération de lhématopoïèse Cytogénétique. Importance du suivi de la maladie résiduelle associée à une meilleure survie sans événement

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43 Survie globale 80%, EFS à 5 ans: 80%

44 Quel avenir? Compréhension de la pharmacogénétiq ue

45 Quel avenir?

46 Conclusion Maladie grave. Mais curable! Intérêt des protocoles Nouveaux outils: puce ADN Avenir passera par la compréhension de toute la cytogénétique.


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