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ANOCEF, Toulouse, Mai 2007 Amplification du gène de lInterleukine-6 et pronostic dans les glioblastomes A. Tchirkov 1, T. Khalil 1, E. Chautard 1, K. Mokhtari.

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1 ANOCEF, Toulouse, Mai 2007 Amplification du gène de lInterleukine-6 et pronostic dans les glioblastomes A. Tchirkov 1, T. Khalil 1, E. Chautard 1, K. Mokhtari 2, L. Veronese 1, B. Irthum 1, P. Vago 1, J.L. Kemeny 1, P. Verrelle 1 1 EA3846, Université d'Auvergne, Centre Jean Perrin / CHU, Clermont-Ferrand 2 Neuropathologie, Pitié-Salpétrière, Paris

2 ANOCEF, Toulouse, Mai 2007 Récidive à lintérieur du volume irradié Optimisation de la radiothérapie faibles Irradiation (photons, neutrons ) à faibles dose et débit de dose Identification puis neutralisation de nouvelles cibles biologiques potentiellement impliquées dans la radiorésistance : la voie de l'Interleukine-6, le couple Télomère/Télomérase Médiane de survie : inférieure à 1 an Glioblastome (GBM) Radiosensibilisation des tumeurs gliales : approche cellulaire et moléculaire.

3 ANOCEF, Toulouse, Mai 2007 Pourquoi l'Interleukine-6 ? Elle est secrétée par les cellules de glioblastome (Van Meir et al., 1990).

4 ANOCEF, Toulouse, Mai p15 28 aa184 aa Séquences codant pour la protéine mature 5kb 27kDa LIL-6 : rôle dans la progression tumorale Prolifération cellulaire MAPK Immuno- suppression locale Perte de la fonction de présentation de lantigène par les cellules dendritiques Angiogénèse VEGF Blocage de lapoptose STAT3 AKT Mcl-1 (Menetrier-Caux et al., 1998) (Cohen et al., 1996) GBM (Goswami et al., 1998) Mélanome (Lu et al., 1996) Rein (Mizutami et al., 1995) Prostate (Borsellino et al., 1999) Myélome (Puthier et al., 1999) Pancréas (Yoshiharu et al., 2001) Col utérin (Wei et al., 2001)

5 ANOCEF, Toulouse, Mai 2007 La voie de signalisation IL-6 gp130 gp80 IL-6 gp130 Ras /MAPK prolifération cellulaire(MM) pSTAT3 PI-3K pAKT Inhibition de l apoptose Mcl1-L et Bcl XL JAK/STAT pp VEGF

6 ANOCEF, Toulouse, Mai 2007 Expression de l IL-6 et grade de malignité dans les tumeurs gliales 2-micro IL pb 120 pb Ech micro IL pb 120 pb glioblastomes Autres gliomes P<0,001 Journal of Neurosurgery, 2001 n=51 n=28

7 ANOCEF, Toulouse, Mai 2007 Expression de l IL-6 et grade de malignité dans les tumeurs gliales 2-micro IL-6 HESRT-PCR IHC anticorps anti-IL6 GBM négatif GBM positif

8 ANOCEF, Toulouse, Mai 2007

9 LIL-6 est-elle impliquée dans la radiorésistance des GBM ?

10 ANOCEF, Toulouse, Mai 2007

11 L'irradiation freine la prolifération de la lignée G5 mais n'a pas d'effet sur la fraction IL-6 positive. Ces résultats suggèrent un rôle potentiel de la fraction cellulaire IL-6 positive au sein de la lignée G5 dans la radiorésistance. Journal of Neuro-Oncology, 2002

12 ANOCEF, Toulouse, Mai 2007 La surexpression de lIL-6 dans les GBM est-elle associée à une amplification du gène ?

13 ANOCEF, Toulouse, Mai 2007 Dosage du gène de lIL-6 : PCR en temps réel (SYBRGreen I) ADN GBM5 ADN normal ADN GBM5/ -globin ADN normal/ -globin5, IL-6 -globin -globin Ratio 1,05

14 ANOCEF, Toulouse, Mai 2007 Amplification du gène de lIL-6 dans les glioblastomes British Journal of Cancer, 2001

15 ANOCEF, Toulouse, Mai 2007 Amplification du gène de lIL-6 Recherche négative dans les gliomes de grade II (9) et III (8) Amplification retrouvée dans 40% des GBM, corrélée à l'expression recherche par FISH sur coupes congelées dans 53 gliomes

16 ANOCEF, Toulouse, Mai 2007 Survie médiane : 6 mois vs 22 mois British Journal of Cancer, 2007 Amplification du gène de lIL-6

17 ANOCEF, Toulouse, Mai 2007 Perspectives 3 axes de recherche Confirmation des résultats sur une série plus importante Étude de l'amplicon incluant le gène de l'IL-6 (7p21) EGFR, Twist, … Étude génomique et transcriptomique comparative de la population avec versus sans amplification du gène IL-6 Étude des effets de la neutralisation de la voie IL-6 sur la radiosensibilité des GBM.

18 ANOCEF, Toulouse, Mai 2007 EA 3846 – Université dAuvergne Centre Jean Perrin – Clermont Ferrand Pierre VERRELLE Andréï TCHIRKOV Toufic KHALIL Bernard IRTHUM Jean-Louis KEMENY Patrick MERLE Henri JANICOT Emmanuel CHAUTARD UMR CNRS 144 Institut Curie - Paris Charles DECRAENE Jean-Paul THIERY Département dImmunologie Centre Jean Perrin – Clermont Ferrand Jacques CHASSAGNE Laboratoire de Neuropathologie Pitié-alpétrière, Paris Karima Mokhtari


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