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Désirables et indésirables : les effets de l'infliximab gastroentérologie HUG 1999 - 2008 Dr Philippe de Saussure gastroentérologie et hépatologie FMH.

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1 désirables et indésirables : les effets de l'infliximab gastroentérologie HUG Dr Philippe de Saussure gastroentérologie et hépatologie FMH Dr Floriane Seydtaghia SMIG HUG 10 juin 2008

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3 IFX Crohn induction IFX Crohn entretien accréditations : anti-TNF pour MICI IFX RCH induction + entretien ADA Crohn induction + entretien ADA RCH ? MICImal. infl. chroniques intest. RCHrecto-colite hémorragique IFX infliximab (Rémicade) ADA adalimumab (Humira) CER certolizumab pegol (Cimzia) CER Crohn

4 Baumgart, Lancet 2007; 369: 1641

5 biologiques actuellement accrédités dans les MICI (juin 08)

6 IFX, nouvelles récentes "Top-Down" enfin publiée

7 Etude "Top-Down" Comparaison de 2 stratégies, sur 2 ans (n=133, Crohn luminal actif CDAI 200+, naïfs ttt) "à l'ancienne" stéroïdes (prednisone ou budésonide) AZA dès la 2e cure de stéroïdes IFX si échec 6 mois immunosuppresseurs "top-down" IFX + AZA d'emblée (IFX 3 doses puis à la demande) stéroïdes si IFX-résistance Critère = rémission (CDAI < 150) sans stéroïdes ni chirugie, à 26 et 52 semaines D'Haens, Lancet 2008; 371: 660

8 Etude "Top-Down" D'Haens, Lancet 2008; 371: 660

9 Etude "Top-Down" D'Haens, Lancet 2008; 371: 660

10 Etude "Top-Down" D'Haens, Lancet 2008; 371: 660 sous immunosuppresseurs sous stéroïdes sous IFX

11 infliximab (Rémicade = IFX) gastroentérologie HUG

12 usage de l'infliximab (Rémicade) dans la mal. Crohn Indications - maladie luminale et / ou anopérinéale - échec du / intolérance au traitement immunosuppresseur Administration - perfusions iv lente (2h) Posologie : 5 mg/kg - induction : semaines 0, 2, 6 - entretien : toutes les 8 semaines Précautions avant : - Rx thorax / TB-spot, Ag HBs. Contre-indications : sténose, abcès, infection active; insuffisance cardiaque, maladie auto-immune.

13 Injections annuelles d'IFX pour MICI, HUG (juin)

14 infliximab pour MICI, HUG (juin) n = 60, âge moyen 37 ans ( ), 57% femmes. Crohnn = 46 RCHn = 10 Colite indéterminéen = 4 Lésions ano-périnéalesn = 21

15 IFX pour MICI, HUG (juin) MODALITES "on demand"n=15 (2003-) "scheduled"n=45 (2004+) Durée : médiane6 mois moyenne15 mois max5 ans 8 mois Nombre d'injectionsmoyenne 7,6 max41

16 Mme Z., 52 ans Merci Drs Wiliamson, Quinodoz (Unilabs Cytopath Genève)

17 IFX pour MICI, HUG (juin) EFFICACITE, I - Réponse clinique : 73% (43/59) [c.g.s.] - Traitement CHRONIQUE* :commencén=32 puis arrêtén=15 pourquoi arrêt ? effets II° n=6 retraits libres n=3 échappement n=2 perdus de vue n=2 opération n=1 inconnu n=1 délai arrêt ? médiane 6 mois (0-44) * presuppose une réponse clinique

18 IFX pour MICI, HUG (juin) EFFICACITE, II Problème des échappements au traitement : Sur n=32 patients avec traitement chronique : n=11échappements partiels (médiane 11 mois, ) n=3échappements complets

19 Clark, GE 2007; 133: 312

20 IFX pour MICI, HUG (juin.) effets indésirables associés n = 28 effets indésirables chez 22 patients

21 D'Haens, Gut 2007; 56: 725

22 IFX pour MICI, HUG (juin.) effets indésirables n = 28 effets indésirables chez 22 patients ont commandé l'arrêt du ttt c/o n = 10 patients n=3maladie sérique n=2cutané (psoriasis pustuleux; prurit-vasculite) n=2sténoses (opérées) n=2réactions aiguës (hypoTAH; anxiété) n=1auto-immunité

23 IFX: effets secondaires des anti-TNF-alpha I

24 IFX: effets secondaires II 20*-32% deffets secondaires 8,6*-10**% deffets secondaires graves, 0,5**-2*% de décès Réactions aiguës 3,8*-8,8% Maladie sérique 2-3,8*% Infections 9,6*-18% –Infections opportunistes –Réactivation TBC Cancers –Tumeurs solides1,4*-6% –Lymphomes0,4*-1,4% Lymphome hépatosplénique non Hodgkin à cellules T*** *Colombel et al. GE 2004;126:19-31 **Hanauer et al. Lancet 2002;359: ***Mackey et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44: F. Seydtaghia

25 IFX: effets secondaires III Maladies autoimmunes0,6*% Vasculite Maladie démyélinisante0,2*% Insuffisance cardiaque0,2*% Pancytopénie, neutropénie *Colombel et al. GE 2004;126:19-31 F. Seydtaghia

26 cas cliniques

27 IFX et MICI : indications particulières Mme BAR***Crohn iléal sténosant très récidivant, déjà 3x op 6 mois postop : (AZA) asymptomatique, ulcères iléaux++ IFX en ttt "pré-symptomatique" évolution : amélioration +++ ulcères iléaux Mme DI P***RCH cortico-dépendante, intolérance prednisone + AZA IFX induction + 2x entretien (5 injections) : rémission décision d'arrêt (IFX "Brücke-Arzneimittel") évolution : depuis 2,5 ans rémission sous 5-asa

28 M. ALV***, ulcères pharyngés, biopsies ORL = inflammation non-spécifique RGO (symptômes, pH-métrie 24 heure pathologique) oesophagite peptique biops. non-spécifique ulcères palais-amygdales : sur RGO ? ulcères luette, pharynx (ORL) : biopsies nég (recherche clonalité, virus, syphillis, TBC... tout nég) diarrhée. Iléo-colo : ulcères iléaux terminaux et caecaux. Crohn ? AINS ? Biopsie : inflammation non-spécifique. Ttt prednisone, 5-asa et AZA, pas de succès franc HUG gastro : iléo-colite minime non spécifique ulcères pharyngés ++ Crohn ? Tacrolimus peu efficace ulcères pharyngés... Crohn ? IFX essayé, inefficace. Stop après 2 mois.

29 M. ALV***, Ne va pas bien, ulcères buccaux, diarrhée. Biopsies oeso et coliques : lymphome T haut-grade :résistance à chimiothérapie ACVP puis DHAP décès Interprétation ?1) Lymphome dès le début ? 2) Crohn ou autre, puis lymphome = effet II° IFX ?

30 anti-TNF : préoccupations actuelles

31 Anti-TNF et infections - tumeurs Bongartz, JAMA 2006; 295: 2275 TumeursOR = 3.3NNH = 154 (6-12 mois) - lymphomes - lymphomes T hépatospléniques - CA baso- et spinocellulaires - … Infections sévèresOR = 2NNH = 59 (3-12 mois) notamment - TBC - réactivation HBV - papillomatose vulvaire

32 Anti-TNF et auto-immunité taux des ANA préexistants++ ANA de novo+ Anti-dsDNA(+) Suspicions lupus cutanés++ Vasculites leucoclasiques+ SLE franc(+) (série) Arthritis Res Ther 2005; 7: R545 Anti-TNF : prudence chez les patients avec 2 critères ACR de SLE

33 Anti-TNF : coût : ex. = Rémicade M. A. 36 ans Crohn iléo-colique + ano-périnéal Depuis oct 2003 sous Infliximab 5 mg/kg 1x/8 sem, puis 1x/6sem. 100 kg En 3 1/2 ans : 31 x 5 ampoules de 100 mg = 155 ampoules à Fr. 1114,60 = Fr. 172'763.- Coût annuel actuel : Fr. 48'300.- Traitement d'entretien par Rémicade 5 mg/kg 1x/8 sem. Fr. 7'250.- par 20 kg

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35 Continuer les immuno-suppresseurs (IS) ? Les IS : - "apparent relationship between AZA/6MP and IFX benefit" (Rutgeerts 1999)* - sont associés à un moindre développement d'Ac anti-IFX ** - *** tendent à accroître le taux sanguin d'IFX … MAIS… *Rutgeerts, GE '99; 117: 761 ** Baert, NEJM '03; 348: Farrell/ Michetti GE'03; 124: Hanauer, CGH '04; 2: 542 ***(ATTRACT) Maini, Arthritis Rheum 1998; 41: (Revue) Fefferman, IBD '05; 11: 497

36 Continuer les immuno-suppresseurs ? … l'ennemi serait surtout le traitement épisodique : Hanauer; CGH '04; 2: 542 Analyse prolongation ACCENT-1

37 continuer les immuno-suppresseurs ? 2 études récentes suggèrent que non [abstracts] *Ré-analyse des études IFX - Crohn/RCH (Accent I-II, Act I-II) n ~1400 pat. -> Immunosuppr. ou non, pas de différence efficacité - tolérance **ERC (n = 2x40, IMID trial) Crohn en rémission sous IFX, avec/sans arrêt IS à 6 mois, suivis 2 ans. Pas de différence pour : - échappements partiels (~55%) - arrêt (intol.(ineff.) (~25%) - ulcères persistants (~ 35%) *Lichtenstein, DDW 2007, #982 **Van Asche, DDW 2007, #734 MICI : pas nécessaire de continuer les IS lors d'un traitement d'entretien régulier IFX


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