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R. Louis Pneumogie CHU Sart-Tilman, Liege LAnalyse des expectorations et du NO exhalé en Pneumolgie.

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2 R. Louis Pneumogie CHU Sart-Tilman, Liege LAnalyse des expectorations et du NO exhalé en Pneumolgie

3 Les expectorations Pathologies infectieuses Pathologies Tumorales Pathologies inflammatoires Pathologies de surcharge minérale

4 Pathologies infectieuses

5 Expectorations spontanées et infections respiratoires Expectorated sputum is among the least clinically relevant specimens received for culture in microbiology laboratories, even though it is one of the most numerous and time consuming specimens Bailley and Scotts Diagnostic Microbiology, 1998 Echantillon obtenu après un effort de toux Contamination minimale par la salive Echantillon placé dans un container stérile Transfert immédiat vers le laboratoire

6 Critères dacceptabilité dun échantillon dexpectorations Taux de cellules épithéliales squameuses < 10/low power field au microscope Taux de cellules épithéliales squameuses < 10/low power field et taux de polynucléaires 25/low power field échantillon de qualité AdéquatInadéquat

7 Expectorations (induites) et infections respiratoires basses Pneumonie à Pneumocystis carinii Mycobacterioses Infections mycotiques Légionelloses

8 Pneumocystose 32 patients SIDA avec Rx Thorax anormale Induction dexpectorations avec NaCl 3% Fibroscopie avec BAL si pas de Pneumocystis dans expectorations 25 Cas de Pneumocystis Carinii dont 14 détecté par les expectorations sensibilité de 56% Parmi les 18 patients sans Pneumocystis Carinii dans les expectorations 11 étaient positifs à lanalyse du BAL VPN de 39% Bigby T et al Am Rev Respir Dis 1986

9 Tuberculose pulmonaire Sensibilité: 20 à 80% VPP: 90% Frotti dexpectorations coloré au Zielh-Neelsen Macrophages (mauve) contenant le bacille tuberculeux (rouge)

10 Aspergillose pulmonaire

11 Pathologie tumorale

12 Screening du cancer pulmonaire par analyse morphocytologique NCI trial-Mayo Lung Project Homme fumeur > 45 ans Rx Thorax annuelle conseillée Rx Thorax + cytologie des expectorations tous les 4 mois Le nombre de Stade 1 et de cas chirurgicaux étaient plus grand dans le groupe avec screening régulier (respectivement 38% vs 25% et 46% vs 32%) La survie à 5 ans est de 33%! comparée à 15% dans une population contrôle Pas de différence en terme de mortalité totale due au cancer du poumon Incidence de cancer plus grande dans le groupe avec screening régulier ??!!

13 Contribution relative de lanalyse morphologique des cellules des expectorations vs RxThorax dans le diagnostic du cancer Rx Thorax seule: 76% Expectorations seules: 17% Rx Thorax et expectorations: 7%

14 Analyse des expectorations dans la détection du carcinome pulmonaire Lanalyse morphologique est surtout utile dans le carcinome épidermoïde où on peut diagnostiquer des cancers avec RxThorax normale (78 % au stade 1). Une cytologie positive pour dautres types cellulaires est généralement une indication de stades avançés (NCI trial USA) Des techniques dimmunostaining pour des antigènes fœtaux améliorent la sensibilité de lanalyse morphologique (hnRNP = heterogeneous nuclear ribonucleoprotein) Détection de mutations géniques (K-ras oncogene ou p53) sur des cellules dexpectorations identiques à celle retrouvées dans le tissu cancereux 1 an avant le diagnostic clinique Carcinome épidermoïde Adénocarcinome

15 Pathologie inflammatoire

16 Induction des expectorations Nébuliseur ultrasonique avec un débit de 1-3ml/min Liquide hypertonique (3-5%) Spiromètre ou peak flow meter Prémédication du sujet avec 400 µg salbutamol (MDI+Spacer) Temps dinhalation de 10 à 20 min avec collecte toutes le 5 min dun échantillon dexpectorations qui doivent être poolés

17 Pour entire expectorate into preweighed polystyrene tube and weigh Add equal volume of DTT (DTE) 0.1% Place in shaking waterbath or rocker for 15 min at 22°C Filter through 48 m nylon mesh Perform manual TCC and assess viability Centrifugation 1500 rpm 10 min at 4°C Perform DCC on cytospins stained with GIEMSA(> 400 nonsquamous) Select viscid or denser portion of the expectorate using an inverted microscope and place in preweighed polystyrene tube Add DTT (DTE) 0.1% solution equivalent to 4 times the weight of the plug Whole sputumPlug

18 Differential sputum cells on cytospins Macrophage 2. Neutrophil 3. Eosinophil 4. Epithelial cell 5. Lymphocytes

19 Cytologie des expectorations induites Cellule Pathologie Eosinophiles Neurophiles Lymphocytes Asthme Bronchite chronique non tabagique Exposition à des aéroallergènes ou des sensibilisants professionnels BPCO sensible aux corticoïdes Tabagisme BPCO Exposition aux endotoxines, à lozone Asthme résistants aux corticoïdes Infection BBS Chlamydia Pneumoniae

20 Curschmanns SpiralsCharcot-Leyden cristal Asthma Chronic bronchitis Asthma Eosinophilic pneumonia Fungal infection

21 Severe asthmaCOPD GERD Left ventricular dysfunction 100 µm Lipid laden macrophagesHaemosiderin laden macrophages Massive eosinophilia Massive neutrophilia

22 Pin I et al Thorax 1992 Induced sputum in asthma

23 Mild to moderate steroid naive asthma Louis R et al Allergy 2002

24 Louis R et al Am J Respir Crit Care Med 2000 Sputum eosinophil counts in asthma

25 Sputum eosinophil influx during a late phase bronchospasm Bettiol J et al Allergy 2002

26 Jatakanon A et al Am J Respir Crit Care Med 2000 Solid symbols: Exacerbation Open symbols: No exacerbation Baseline sputum cell counts before tapering Inhaled corticosteroids

27 Effect of exacerbation of asthma on changes in sputum eosinophils and FEV1 Jatakanon A et al Am J Respir Crit Care Med 2000

28 Giannini D et al Clin Exp Allergy 2000 Sputum eosinophilia and withdrawal of inhaled steroids

29 Proportion of mild to moderate asthmatics with raised sputum eosinophilia Sputum eos < 2% Sputum eos > 2% 69% 31% Steroid naive patients N = 118 Louis R et al Allergy 2002 < 2>2-5>5-10>10-15>15-20> Proportion of patients (%) Sputum Eosinophils (%)

30 PC20M < 8 mg/ml Sputum eos > 1% FEV1/FVC < 76.6 % BD response > 2.9% PEFA%M > 21.6% Blood eos > 6.3% Accuracy (%) Accuracy of several tests to diagnose mild to moderate asthma Hunter G et al Chest 2002

31 Non eosinophilic corticosteroid unresponsive asthma Pavord I et al Lancet 1999

32 Eos> 3% Eos < 3% p<0.05 NS Change in symptoms VAS (mm) Pavord I et al Lancet 1999 Sputum eosinophilia as a predictive factor for response to inhaled corticoids in asthma

33 Eos> 3% Eos < 3% p<0.05 NS Change in PC20 (DD) Pavord I et al Lancet 1999 Sputum eosinophilia as a predictive factor for response to inhaled corticoids in asthma

34 ANTI-INFLAMMATORY TREATMENT : 1.) Low dose inhaled steroid ( g BDP bd) 2.) Moderate dose inhaled steroid ( g BDP bd) 3.) High dose inhaled steroid ( g BDP bd) 4.) High dose inhaled steroid ( g BDP bd) plus leukotriene antagonist 5.) Higher dose inhaled steroid (1600 g BDP bd) plus leukotriene antagonist 6.) Higher dose inhaled steroid (1600 g BDP bd) plus leukotriene antagonist plus oral Prednisolone 30mg 2/52, then titrating dose reducing by 5mg/week BRONCHODILATOR TREATMENT 1.) Long acting 2 agonist 2.) Long acting 2 agonist plus theophylline 3.) Long acting 2-agonist plus theophylline plus nebulised bronchodilator Step down anti-inflammatory treatment Step down bronchodilator treatment Step down anti-inflammatory treatment Step up bronchodilator treatment SPUTUM EOSINOPHILS 1- 3% Step up anti-inflammatory treatment No change in bronchdilator treatment No change in anti-inflammatory treatment Step up bronchodilator treatment SPUTUM EOSINOPHILS >3% No change in anti-inflammatory Step down bronchodilator treatment Step up anti-inflammatory treatment Step up bronchdilator treatment once on maximum anti-inflammatory treatment SPUTUM EOSINOPHILS <1% Symptoms controlled Symptoms not controlled Green et al. Lancet 2002 Sputum guided treatment adjustment

35 BTS guidelines sputum guidelines Severe exacerbations (cumulative number) Time (months) 12 p= asthma admission 6 asthma admissions Green et al. Lancet Lancet 2002

36 Inh corticosteroids (mcg/day) Oral corticosteroids (mg/day) 12 Theophylline (n) 1513Leukotriene antagonists (n) 11*4Nebulised beta 2 agonists (n) 12 Long acting beta 2 agonists (n) Traditional management Sputum management Treatment *p<0.05 Green et al. Lancet in press

37 Induced sputum in asthma Sputum eosinophilia is present in 70% of steroid naive asthmatics Measuring sputum eosinophil count together with methacholine bronchial responsiveness are the best ways to diagnose mild to moderate asthma Non eosinophilic asthmatics with prominent sputum neutrophilia seems to resist to inhaled corticoids Exacerbation of asthma is often associated with sputum eosinophilia Targeting sputum eosinophil count for adjusting the dose of inhaled corticoids in moderate to severe asthmatics help in reducing asthma exacerbation

38 Sensitivity is lower in sputum than in BAL % vs 25% Specificity is higher in sputum > 95% Asbestos body Asbestose pulmonaire

39 Le NO exhalé

40 Le NO dans les voies aériennes

41 7. Analyseur de NO (Monoxyde dAzote) Mesure « on line » par chemoluminescence au cours dune expiration de 10 sec contre une résistance Valeur moyenne normale : 21 ppb (part per billion) Valeur significativement accrue: > 45 ppb

42 Exhaled NO in children EBC in children

43 Mesure du NO exhalé Flux expiratoire constant durant 10 Débit expiratoire fixé à 50 ml/sec Contre une résistance Mesure durant les 4 dernières secondes 3 mesures réalisées et moyenne de ces 3 mesures

44 Nasal vs bronchial NO Karadag et al 1999

45 Kharitonov S et al AJRCCM 2001 Raised ExNO in asthmatics

46 Healthy subjectAsthmatics Epithelial activation as a source of exhaled NO in asthma

47 Berlyne G et al JACI 2000 Performance of sputum eosinophil count vs exhaled NO for diagnosing asthma Steroid naive patients Steroid treated patients Solid line: sputum eosinophils Dashed line: exhaled NO Solid line: sputum eosinophils Dashed line: exhaled NO Cut-off: 0.3% Cut-off: 17 ppb Cut-off: 15 ppb Cut-off: 0.08%

48 Smith A et al Am J Respir Crit Care Med 2004 Performance of PEF variability, exNO and sputum eosinophil count to diagnose asthma Solid line: NO (best cut-off 20 ppb) Dashed line: Sputum Eosinophils (best cut-off 3%) Solid line: variability in PEF Dashed line: change in mean morning PEF after inhaled steroids 3% 20 ppb PEF Sp Eo Ex NO

49 Use of exNO to guide treatment in asthma Smith A N Engl J Med 2005

50 Use of exNO to guide treatment in asthma Smith A N Engl J Med 2005

51 With the use of FeNO measurements, maintenance doses of inhaled corticoids may be significantly reduced without compromising asthma control Use of exNO to guide treatment in asthma Smith A N Engl J Med 2005

52 Nasal and exhaled NO in children with PCD Karadag et al 1999

53 Factors affecting exhaled NO levels + - Airway viral infection Allergic rhinitis Nitrate-rich diet Spirometric maneuvres Exercise Alcohol Bronchoconstriction Ciliary dyskinesia Hypertension Smoking


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