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Traitement des méningites à pneumocoques Pr Michel WOLFF (Bichat, Paris) Infection à l hôpital 2001.

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1 Traitement des méningites à pneumocoques Pr Michel WOLFF (Bichat, Paris) Infection à l hôpital 2001

2 Nombre estimé des cas de méningite en France (EPIBAC) Années n Source : Institut de Veille Sanitaire

3 Méningites à S. pneumoniae: mortalité (adultes) Auteur Annéesn mortalité (%) Durand Schuchat Aronin * 27* Fiore ** 14 Auburtin *** 25 __________________________________________________________ * Tous germes, ** Enfants + adultes, ***Réanimation

4 Méningites bactériennes: délai de mise en route des ATB n h* D après Talan et al. CID 1996 * Par rapport à l arrivée aux urgences

5 ATB initiaux :critères décisionnels Epidémiologie microbienne Epidémiologie de la résistance Facteurs de risque de résistance (S. pneumoniae) : ?? Gravité : ?? Examen direct du LCR

6 SP meningitis in adults: penicillin susceptibilities of 1071 isolates* Years * France 100%

7 S. pneumoniae: LCR adultes: France 1999 (n=199) Vergnaud et coll. RICAI 2000

8 Méningites à SP en réanimation n Auburtin et al ICAAC 2000 Auburtin et al ICAAC ,5%

9 Méningites à SP en réanimation: pronostic Evolutionn (%) Guérison sans séquelles28 (35) Séquelles neurologiques32 (40) Décès20 (25) PSDP1/17 _________________________________________________________ Auburtin et al.ICAAC 2000

10 Présomption de pneumocoque (adulte) 1. Conférence de Consensus de la SPILF (1996) FDR PSDP-/Gravité- : C3G ( mg/k/j FDR PSDP+ ou Gravité+ : C3G + Vancomycine (DC: 15mg/kg puis mg/kg/j) C3G + Vancomycine (DC: 15mg/kg puis mg/kg/j) 2. Recommandations nord-américaines ( ) C3G + Vancomycine

11 Amoxicillin: experimental meningitis caused by SP MBCDosage CSF conc. Log CFU/ml (mg/l)(mg/kg) (mg/l) (CSF/h) (x 386*) (x 21*) (x 3*) ______________________________________________________ * x CMBFrom Decazes et al. 1994

12 Penetration of ATB into the CSF in humans AntibioticsCSF conc. (mg/l) NSSP : MIC (mg/l) Amoxicillin Cefotaxime Ceftriaxone Imipenem < 0.5 Vancomycin Rifampin 1-3< 0.125

13 SP with reduced susceptibility to Peni G : MIC of CTX (n=86)* % MICs : mg/l MICs : mg/l * France 1997 (strains isolated from CSF)

14 Méningites à SP en réanimation: CMI des PSRP(n=17) n mg/l Auburtin et al ICAAC 2000 Auburtin et al ICAAC 2000 AMX: n=16 CTX: n=12

15 Vancomycin plus 3GC: why ? - CTX or CRO : slow killing of I strains in CSF - Failures of CTX or CRO in children/ adults (MIC >0.5 mg/l). - Vancomycin : always active in vitro (MIC=0.5 mg/l) despite concern about its penetration into the CSF. - Combination : usually synergystic (even with MIC = 4 mg/l of CTX or CRO) : - in vitro - ex vivo : CSF bactericidal titers : 3GC + vanco > 3GC

16 Clinical isolates of Streptococcus pneumoniae that exhibit tolerance of vancomycin. Normark et al. CID 2001

17 Recommendations for ATB tt: S. pneumoniae Tested drug MIC (mg/l) Choice of ATB PeniG <0.01 Amoxi 3GC <0.5 or < 0.5 ? 3GC alone* 3GC >0.5 3GC* + Vanco° 3GC* + Rifampin°° _______________________________________________________ * CTX ( mg/kg/d) or CRO (100 mg/kg/d or 4g/d) ° Vanco : 15 mg/kgq6h or continuous infusion, °° Rifampin : mg/d

18 Nouvelles fluoroquinolones et méningites à PSDP 1. Les molécules : trovafloxine, gatifloxacine, moxifloxacine, grépafloxacine, gémifloxacine etc… : CMI 90 : 0,03-0,5 mg/l 1. Les molécules : trovafloxine, gatifloxacine, moxifloxacine, grépafloxacine, gémifloxacine etc… : CMI 90 : 0,03-0,5 mg/l. 2. Concentrations dans le LCR > CMI/CMB 3. Efficacité dans les modèles animaux de méningite à pneumocoques résistants à la pénicilline Synergie : FQ + Vancomycine FQ + C3G FQ + C3G 4. Données cliniques peu nombreuses 5. Besoin actuel ???

19 New fluoroquinolones for NSSP strains* ? Antibioticslog 10 CFU/ml/8h Controls Trovafloxacin Ceftriaxone Vancomycin Vancomycin+Ceftriaxone Trovafloxacin + Ceftriaxone _____________________________________________________ * MICs: PeniG: 4mg/l, CRO: 0.5 mg/l, TRO: 0.12mg/l From Cottagnoud et al. AAC 2000

20 New fluoroquinolones for NSSP strains* ? Antibioticslog 10 CFU/ml/h Controls Grepafloxacin Ceftriaxone Vancomycin Grepafloxacin + vancomycine _____________________________________________________ MICs: PeniG: 4mg/l, CRO: 0.5 mg/l, GRE: 0.06mg/lMICs: PeniG: 4mg/l, CRO: 0.5 mg/l, GRE: 0.06mg/l From Gerber et al. JAC 2000 From Gerber et al. JAC 2000

21 Linezolid CMI vis à vis de S. pneumoniae: 0,5-1mg/l Concentrations sériques après 600 mg: mg/l Diffusion méningée: 70% Activité comparable à vanco+ ceftriaxone dans la méningite expérimentale à S. pneumoniae R. Pas dexpérience clinique sauf un cas de guérison dune méningite à ERV (Zeana et al. CID 2001) Sérum (H7)LCR 7,32 mg/ 5,4 mg/

22 Dexamethasone as adjunctive therapy in bacterial meningitis : a meta- analysis of randomized clinical trials since 1988 McIntyre PB et al. JAMA 1997; 278 :

23 Dexamethasone in BM 1. H. influenzae Variable ORCI 95% p Severe hearing loss Any hearing or neurologic deficit

24 Dexamethasone in BM 2. S. pneumoniae VariablesORCI 95% p Severe hear. loss DXM early DXM late NS Any deficit DXM early DXM early DXM late NS DXM late NS

25 Dexamethasone in SPM: effect on mortality : children and adults ATB aloneATB + DXM n= 54 n=52 n= 54 n=52 Mortality 22 (41%) 7 (13.5%)* ____________________________________________________ * p < 0.02 compared to ATB alone. From Girgis et al. Pediatr Infect Dis 1989 From Girgis et al. Pediatr Infect Dis 1989

26 Etude multicentrique française ParamètresPlaceboDXM* p (n=29)(n=31) Age ,051 GCS11,2 + 3,412,2 + 2,4 NS IGS I14,3 = 5,710,5 + 6,4 0,018 S. pneumoniae1714 ________________________________________________________ Dans les 3 heures suivant le début des ATB Thomas et al. ICM 1999

27 Etude multicentrique française Pronostic à J 30 ParamètresPlaceboDXM (n=29)(n=31) Décès 5 3 Séquelles sévères 5 3 Séquelles modérées 4 2 Guérison complète 15 (52%) 23 (74%)* * p=0,071 Thomas et al. ICM 1999

28 Factors associated with in-hospital mortality Variable aOR 95%CI p Platelets ,002 Mechanical ventilation Use of steroids* ________________________________________________________ * When forced into the model Auburtin et al. 2001

29 DXM for S. pneumoniae meningitis ? - Rationale : reduction of CSF inflammation in experimental models and in humans. - No convincing data demonstrating that DXM may really decrease the mortality rate. - The problem of potential AE of corticosteroids : - GI bleeding : DXM (4 days) vs controls : p=.008 in the meta-analysis - GI bleeding : DXM (4 days) vs controls : p=.008 in the meta-analysis - May reduce the penetration of hydrophilic antibiotics into CSF: a problem for nonsusceptible strains? - May reduce the penetration of hydrophilic antibiotics into CSF: a problem for nonsusceptible strains ?

30 Influence of CS on ATB penetration into the CSF - -lactams, vanco. : yes. Rifampin, FQ : no. - Reduction of bacterial clearance with vanco. and 3GC in animal models of SPM (Paris et al. 1994). - In children : similar CTX concentrations with (4.7 mg/l) (Friedland et al. 1997) or without DXM (4.4 mg/l) (Doit el al. 1997), adequate concentrations of vanco. (3.3 mg/l) with 60 mg/kg/d (Klugman et al. 1995). - Trials of DXM : no difference for the time to sterilization of CSF, compared to controls.

31 Méningites graves : traitements du futur ? Modulation cytokines et chemokines Ani-oxydants N-Methyl D-Aspartate (inhibition de la production de TNF Inhibiteurs des métalloproteinases matricielles : MMP-8 et MMP-9 ??????


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