La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

Le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV9 2008 Traitement antirétroviraux Patients naïfs 63.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "Le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV9 2008 Traitement antirétroviraux Patients naïfs 63."— Transcription de la présentation:

1 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Traitement antirétroviraux Patients naïfs 63

2 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Commencer le traitement ARV à un taux de CD4 > 350/mm 3 : étude de la cohorte NA-ACCORD (1) Etude collaborative, 22 cohortes de recherche américaines et canadiennes Suivi longitudinal entre 1996 et 2006 de patients naïfs d'ARV, non sida, ayant à l'inclusion un nombre de lymphocytes CD4 compris entre 350 et 500/mm 3 Critère de jugement : mortalité toute cause Constitution de 2 groupes –Traitement débuté : ARV commencé moins de 1,5 an après atteinte d'un niveau de CD4 compris entre 500 et 350/mm 3 –Traitement différé : ARV commencé quand CD4 < 350/mm 3 ou jamais commencé Analyse –Tous les patients sont conservés pour l'analyse mais leurs données sont censurées s'ils n'ont pas commencé un traitement ARV 1,5 an après l'atteinte de la valeur cible de CD4 de leur groupe –Modèle de Cox + Inverse Probability Weights (IPW) pour limiter au maximum les biais possibles (de censure d'information, de différences entre les patients au début du suivi) Kitahata MM, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-896b 64

3 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Devenir des patients de l'étude Décès (années-pt) en analyse de cohorte % censurés (analyse IPW) CD4 entre , 1 ère mesure , pas d'ATCD de sida ou de trt ARV (n = 8 374) HAART débuté (n = 2 473) 221 (8 358) 0 % HAART différé (n = 5 901) CD4 > 350 (n = 2 452) 209 (5 295) 10 % Passage à CD4 < 350 HAART non débuté (n = 2 229) 100 (5 815) 57 % HAART débuté (n = 1 220) 137 (5 526) 0 % CD4/mm 3 Kitahata MM, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-896b Commencer le traitement ARV à un taux de CD4 > 350/mm 3 : étude de la cohorte NA-ACCORD (2) 65

4 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Commencer le traitement ARV à un taux de CD4 > 350/mm 3 : étude de la cohorte NA-ACCORD (3) Le report de l'introduction du traitement ARV à un taux de CD4 < 350/mm 3 augmente de 70 % le risque de décéder par rapport à l'initiation du traitement dans la zone de CD4 comprise entre 500 et 350/mm 3 RR*IC 95 %p HAART différé1,71,4 - 2,1< 0,001 Sexe féminin1,10,9 - 1,50,290 Age (par incrément de 10 ans)1,61,5 - 1,8< 0,001 CD4 initiaux (par incrément de 100/mm 3 )0,90,7 - 1,00,083 Mortalité toute cause : analyse multivariée de Cox avec IPW * RR stratifié sur la cohorte et l'année d'inclusion Kitahata MM, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-896b 66

5 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Devenir des patients débutant le traitement ARV à un taux bas de CD4 et maintenant une CV indétectable patients débutant ARV entre 1998 et 2006, avec CD4 < 350/mm 3 et obtention dune CV indétectable sans rebond virologique ni interruption ARV au cours de la 1 ère année post-HAART –HAART : INNTI (surtout EFV) chez 87 %, IP/r (surtout LPV/r) chez 13 % –Suivi médian : 3,6 ans Waters L, HIV9 2008, Abs HR progression clinique après 2 ans et 4 ans : –groupe 1 versus groupe 3 : 2,10 et 2,23 –groupe 2 versus groupe 3 : 1,76 et 0,93 Risque cumulé rebond virologique : –6,9 % à 2 ans –11,9 % à 3 ans –15,5 % à 4 ans (pas de entre les 3 groupes ; p = 0,1) CD4 à linitiation du traitement ARV G1 < 100/mm 3 (n = 1 116) G /mm 3 (n = 1 186) G /mm 3 (n = 1 189) médiane CD4 à 4ans + 345/mm /mm /mm 3 Progression clinique à 2 ans1,8 %1,4 %0,8% 67

6 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Traitement de 1 ère ligne par IP/r Méta-analyse de limpact des INTI associés (1) Méta-analyse de 12 essais cliniques, patients Evaluation de la réponse virologique : CV < 50 c/ml, en ITT-TLOVR (algorithme FDA) à 48 semaines Hill A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1254 Association d'INTI TDF/FTCABC/3TC 3 e agent nCV < 50 c/mlIC 95 %nCV < 50 c/mlIC 95 % LPV/r %(72 ; 76 %)72266 %(63 ; 70 %) FPV/r 5375 %(63 ; 87 %)72267 %(63 ; 70 %) ATV/r %(75 ; 82 %)11277 %(69 ; 85 %) SQV/r %(58 ; 72 %)Pas d'essai- DRV/r %(80 ; 88 %)Pas d'essai- Taux de réponse meilleur avec TDF/FTC que avec ABC/3TC –quelle que soit la CV à l'inclusion ( 5 log 10 c/ml) Taux de réponse globalement inférieur si CV à linclusion > 5 log 10 c/ml 68

7 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Efficacité virologique à S48 selon INTI et IP/r de 1 ère ligne % SQV/r LPV/r FPV/r ATV/r DRV/r % CV < 50 c/ml (ITT TLOVR) à S48 ABC/3TC (n = 112) ABC/3TC (n = 722) TDF/FTC (n = 2 285) TDF/3TC (n = 53) TDF/FTC (n = 166) TDF/FTC (n = 493) TDF/FTC (n = 343) Traitement de 1 ère ligne par IP/r Méta-analyse de limpact des INTI associés (2) Hill A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H

8 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Globalement avec LPV/r, ATV/r et FPV/r : % CV < 50 c/ml à S48 si CV à linclusion < 5 log 10 c/ml : 69,5 % avec ABC/3TC vs 79,1 % avec TDF/FTC ; p = 0,0001 ; si CV à linclusion > 5 log 10 c/ml : 65,9 % avec ABC/3TC vs 70,6 % avec TDF/FTC ; p = 0,0995 (analyse ajustée sur IP/r) % CV < 50 c/ml à S48 selon INTI et IP/r de 1 ère ligne, en fonction de la CV à linclusion %40 LPV/r DRV/r FPV/r ATV/r CV à linclusion < c/ml ABC/3TC (n = ) ABC/3TC (n = ) ABC/3TC (n = ) TDF/FTC (n = ) TDF/3TC (n = ) TDF/FTC (n = ) TDF/FTC (n = ) Légende : INTI (n < c/ml + n 1000 c/ml) c/ml Traitement de 1 ère ligne par IP/r Méta-analyse de limpact des INTI associés (3) Hill A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H

9 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Essai ARTEMIS : LPV/r vs DRV/r (+ TDF/FTC) en 1 ère ligne de traitement Résultats à S96 (1) Étude randomisée ouverte 689 patients naïfs dARV, CV > c/ml, pas de restriction sur les CD4 Non-infériorité du DRV/r qd sur le critère principal de jugement (% de patients avec CV < 50 c/ml à S48) ; Meilleur profil de tolérance pour DRV/r Randomisation stratifiée sur CD4 (< ou 200/mm 3 ) et CV (< ou 5 log 10 c/ml) TDF 300 mg + FTC 200 mg qd + DRV/r 800/100 mg qd (n = 343) TDF 300 mg + FTC 200 mg qd + LPV/r 400/100 mg bid ou 800/200 mg qd (au choix de linvestigateur*) (n = 346) * Dose LPV qd = 15 % bid = 75 % bid puis qd = 11 % * Formulation LPV Capsules = 12 % Comprimés = 2 % Caps puis cp = 86 % Ortiz R, AIDS 2008;22:

10 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV DRV/r qd (n = 343)LPV/r (n = 346) Femmes30 % Caucasiens/noirs/hispaniques (%)40/23/2344/21/22 Médiane CV (log 10 c/ml) % CV 5 log 10 c/ml 4,85 34 % 4,79 35 % Médiane CD4 (/mm 3 ) % CD4 < 200/mm % % Co-infection VHC/VHB13 %14 % Arrêt traitement avant S96 - événement indésirable * - échec virologique - perdu de vue - retrait du consentement - grossesse - non observance du protocole - autre 17 % 4 % (n = 13) 1 % ( n = 3) 5 % 3 % 2 % 1 % 23 % 9 % (n = 32) 2 % (n = 8) 3 % 1 % 2 % 3 % Caractéristiques des patients et devenir à S96 Mills A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250c * dont 6 décès : DRV/r, n = 1 : LPV/r, n = 5 Essai ARTEMIS : LPV/r vs DRV/r (+ TDF/FTC) en 1 ère ligne de traitement Résultats à S96 (2) 72

11 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV CV < 50 c/ml (ITT-TLOVR) (% ± ET) Analyse de non-infériorité : différence estimée de réponse DRV/r - LPV/r en per protocole = 8,4 % (IC 95 % : 1,9-14,8) p < 0,001 Analyse de supériorité : différence estimée de réponse DRV/r - LPV/r en ITT = 8,3 % (IC 95 % : 1,8-14,7) p = 0,012 Mills A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250c Essai ARTEMIS : LPV/r vs DRV/r (+ TDF/FTC) en 1 ère ligne de traitement Résultats à S96 (3) 73

12 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV CV < 50 c/ml (ITT-TLOVR) selon les facteurs de stratification < > CV (c/ml) à linclusion n = p = 0,174p = 0,023 % DRV/r LPV/r < 200> 200 CD4 (/mm 3 ) à linclusion p = 0,009p = 0,045 % Mills A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250c Essai ARTEMIS : LPV/r vs DRV/r (+ TDF/FTC) en 1 ère ligne de traitement Résultats à S96 (4) 74

13 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV DRV/rLPV/r bid p = 0,038 % Evolution médiane CD4 /mm 3 ITT, NC = E CV < 50 c/ml (ITT-TLOVR) Analyse restreinte aux patients ayant reçu LPV/r bid pendant toute la durée de lessai DRV/r (n = 343) LPV/r (n = 346) Semaines Mills A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250c Essai ARTEMIS : LPV/r vs DRV/r (+ TDF/FTC) en 1 ère ligne de traitement Résultats à S96 (5) 75

14 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV CV < 50 c/ml à S96 (ITT-TLOVR avec exclusion des patients ayant arrêté le traitement pour une cause autre quun échec virologique) DRV/r (n = 292) LPV/r (n = 281) p = 0,024* % * test du chi-2 Mills A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250c Essai ARTEMIS : LPV/r vs DRV/r (+ TDF/FTC) en 1 ère ligne de traitement Résultats à S96 (6) 76

15 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Incidence significativement plus élevée avec LPV/r –des EI de grade 2-4 (p < 0,001) –dhypercholestérolémie de grade 2-4 (p = 0,0016) –dhypertriglycéridémie de grade 2-4 (p < 0,0001) Echecs virologiques à S96 –DRV/r = 12 % vs LPV/r = 17 % (p = 0,0437) –Pas démergence de mutation primaire sur le gène de la protéase –Seuls les échecs avec CV > 1000 c/ml ont été analysés. Analyse sur les échecs avec CV > 50 c/ml en cours EI Grade 2-4 DRV/r (n = 343) LPV/r (n = 346) EI digestifs Diarrhée Nausées 7 % 4 % 2 % 15 % 11 % 3 % Rash3 %1 % ALAT ASAT 11 % 12 % 10 % Lipase Glycémie 1 % 8 % 2 % 8 % Cholestérol total LDL-cholestérol Triglycérides 18 % 4 % 28 % 15 % 13 % Tolérance Hépatite grade 2-4 liée au traitement : 1 dans chaque bras Aucun cas dEI rénal et pas darrêt de traitement pour toxicité rénale. Clairance de la créatinine non modifiée Mills A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250c Essai ARTEMIS : LPV/r vs DRV/r (+ TDF/FTC) en 1 ère ligne de traitement Résultats à S96 (7) 77

16 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Concentration médiane à J0 et S96 des lipides DRV/r J0 LPV/r S96 DRV/r S96LPV/r J0 niveau dintervention NCEP ,6 1,1 1,7 2,3 Triglycérides mg/dl mmol/ml n ,3 2,6 3,9 5,2 Cholestérol totalLDL-cholestérol calculéHDL-cholestérol mmol/ml mg/dl Mills A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250c Essai ARTEMIS : LPV/r vs DRV/r (+ TDF/FTC) en 1 ère ligne de traitement Résultats à S96 (8) 78

17 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Conclusion –confirmation à S96 de la non-infériorité de DRV/r qd par rapport à LPV/r –supériorité démontrée de DRV/r sur LPV/r due à une efficacité virologique supérieure et à un taux darrêt pour effets indésirables moindre –tolérance gastro-intestinale et lipidique meilleure pour DRV/r que pour LPV/r DRV/r 800/100 mg qd, en association avec TDF/FTC, constitue une option pour le traitement antirétroviral de 1 ère ligne Mills A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250c Essai ARTEMIS : LPV/r vs DRV/r (+ TDF/FTC) en 1 ère ligne de traitement Résultats à S96 (9) 79

18 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Essai CASTLE : TVD + (ATV/r versus LPV/r) en 1 ère ligne de traitement - Résultats à S96 (1) Critères dinclusion : –Adultes VIH-1, naïfs dARV –CV > c/ml –Pas de restriction sur valeur de CD4 Stratification : –CV c/ml –Région géographique Molina JM, Lancet 2008;372: TVD (TDF/FTC) + ATV/r 300/100 mg qd (n = 440) TVD (TDF/FTC) + LPV/r capsule 400/100 mg bid (n = 443) Randomisation 1:1 (n = 883) ScreeningJ0S48 Analyse principale S96 ITT-RVC, NC = E = intention de traitement, réponse virologique confirmée, non compléteur = échec Non-infériorité de ATV/r vs LPV/r sur le critère principal (% CV < 50 c/ml à S48), analyse en ITT-RVC, NC = E 80

19 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV ATV/r qd (n = 440)LPV/r (n = 443) Femmes31 % Stade sida4 %5 % Médiane CV (log 10 c/ml) % CV 5 log 10 c/ml 5,01 51 % 4,96 51 % Médiane CD4 (/mm 3 ) % CD4 < 50/mm % % Co-infection VHC/VHB14 %12 % Arrêt traitement avant S96 - événement indésirable - décès - inefficacité (selon linvestigateur) - perdu de vue - retrait du consentement - grossesse - problème dobservance - autre 16 % 3 % (n = 13) 1% (n = 6) 4 % (n = 16) 2 % 1 % 3 % < 1 % 21 % 5 % (n = 22) 1 % (n = 5) 2 % (n = 10) 3 % 4 % 2 % 4 % < 1 % Caractéristiques des patients et devenir à S96 * 39 patients switchent LPV/r capsules pour comprimés entre S48 et S96 Molina JM, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250d Essai CASTLE : TVD + (ATV/r versus LPV/r) en 1 ère ligne de traitement - Résultats à S96 (2) 81

20 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV CV < 50 c/ml à S96 (ITT, RVC, NC = E*) % LPV/r ATV/r Tous les patients** CV à linclusion c/ml CD4 à linclusion < 50/mm 3 * réponse virologique confirmée, non compléteur = échec ** différence estimée ATV/r - LPV/r = 6,1 % (IC 95 % : 0,3 -12 %) (p < 0,05), non-infériorité démontrée [NB : pas de supériorité en analyse per protocole] Essai CASTLE : TVD + (ATV/r versus LPV/r) en 1 ère ligne de traitement - Résultats à S96 (3) Molina JM, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250d 82

21 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV CV < 50 c/ml (RVC, NC = E) CV < 50 c/ml (ITT-RVC, NC = E) selon CD4 à linclusion ATV/r (n = 440) LPV/r(n = 443) CV < 50 c/ml : 74 % ATV/r vs 68 % LPV/r Estimation différence : 6,1 % (IC 95 % = 0,3-12,0) ; p < 0,05 % Semaines Evolution CD4/mm 3 (moyenne) ATV/r (n = 440) LPV/r (n = 443) Semaines p = NS 76 % n = ATV/r > 200 CD4/mm 3 p = NS 71 % 78 % 69 % 70 % 69 % 58 % < 200 CD4/mm < 100 CD4/mm 3 < 50 CD4/mm 3 LPV/r % Essai CASTLE : TVD + (ATV/r versus LPV/r) en 1 ère ligne de traitement - Résultats à S96 (4) Molina JM, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250d 83

22 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Elévation significativement moindre (p < 0,0001) à S96 avec ATV/r de –cholestérol total –triglycérides –HDL-cholestérol Echecs virologiques à S96 –ATV/r = 6 % vs LPV/r = 7 % –Emergence de mutation primaire sur la protéase ATV/r : 1 patient (+ 1 autre à S48 mais ayant une CV < 50 c/ml à S96) LPV/r : aucun ATV/r n = 441 LPV/r n = 437 EI cliniques Grade 2-4 Tous EI Diarrhée Nausées 30 % 2 % 4 % 32 % 12 % 8 % Ictère4 %0 Anomalies biologiques Grade 3-4 Bilirubine44 %< 1 % ALAT ASAT 3 % 2 % 1 % Glycémie< 1 % Cholestérol total Triglycérides 11 % < 1 % 25 % 4 % Tolérance 7 arrêts pour diarrhée (tous sous LPV/r) 3 arrêts pour ictère (tous sous ATV/r) 2 arrêts pour EI rénal (1 dans chaque bras) Essai CASTLE : TVD + (ATV/r versus LPV/r) en 1 ère ligne de traitement - Résultats à S96 (5) Molina JM, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250d 84

23 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Conclusion –confirmation à S96 de la non-infériorité de ATV/r qd par rapport à LPV/r bid –la supériorité de lATV/r pour la réponse virologique en ITT nest pas retrouvée dans lanalyse sous traitement ceci est dû à une efficacité virologique similaire et à un taux darrêt plus élevé avec LPV/r –la tolérance gastro-intestinale et le profil lipidique sont meilleurs pour ATV/r que pour LPV/r capsules ATV/r 300/100 mg qd, en association avec TDF/FTC, constitue une option pour le traitement antirétroviral de 1 ère ligne Essai CASTLE : TVD + (ATV/r versus LPV/r) en 1 ère ligne de traitement - Résultats à S96 (6) Molina JM, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250d 85

24 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Essai ARIES : ABC/3TC + ATV/r en 1 ère ligne de traitement - Analyse intermédiaire à 36 semaines Essai pour évaluer lefficacité et la sécurité dune simplification (retrait du ritonavir) après une phase dinduction de 36 semaines Squires K, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250a 15 échecs virologiques (3 %) : 5 pour non obtention dune CV < 400 c/ml à S30 et 10 pour rebond confirmé après avoir eu une CV < 400 c/ml Chez 11/15 : interruption ou inobservance du traitement, Chez 14/15 : isolats toujours phénotypiquement sensibles , , , % CV < 50 c/mlCV < 400 c/mlEndpoint defficacité selon ACTG A5202 Population totale (n = 515) CV < c/ml (n = 227) CV > c/ml (n = 288) Réponse virologique à S36 (ITT TLOVR) 515 patients naïfs HLA-B*5701 négatifs Pas de condition sur CD4 ATV 300 mg qd RTV 100 mg qd ABC/3TC qd ATV 400 mg qd ABC/3TC qd ATV 300 mg qd RTV 100 mg qd ABC/3TC qd S36S84 Randomisation 86

25 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Essai COL10758 : ABC/3TC + FPV/r (1400/100 vs 1400/200 mg) qd - Résultats à S96 (1) 13 échecs virologiques (11 %) –FPV/r 100 : n = 5 –FPV/r 200 : n = 8 –Pas de sélection de mutation de résistance majeure dans la protéase –Sélection de M184 chez 2 patients (1 dans chaque bras) Ross LL, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1245 ; De Jesus E, ICAA/IDSA 2008, Abs. H-1246 Taux de succès virologique à S96 Naïf d'ARV CV > c/ml CD4 > 50/mm 3 (n = 115) Bras FPV/r 100 FPV/r 1400 /100mg + ABC/3TC qd (n = 58) Bras FPV/r 200 FPV/r 1400 /200mg + ABC/3TC qd (n = 57) Stratification sur CV ( 5 log 10 c/ml) ITT, M = E 78 % 66 % 53 % FVP/r 100 CV < 400 c/ml FVP/r 100 CV < 50 c/ml FVP/r 200 CV < 400 c/ml FVP/r 200 CV < 50 c/ml Semaines % Observé Semaines 98 % 83 % 94 % % 87

26 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Essai COL10758 : ABC/3TC + FPV/r (1400/100 vs 1400/200 mg) qd - Résultats à S96 (2) Augmentation des paramètres lipidiques dans les 2 bras –Moindre dans le bras FPV/r 100 pour le cholestérol –Moindre dans le bras FPV/r 200 pour les triglycérides Pas de différence significative de tolérance entre les 2 bras Effets indésirables de grade 2-4 de fréquence 5 % Evolution des paramètres lipidiques (mg/dl) BrasFPV/r 100FPV/r 200 Tous24 (41 %)25 (44 %) Diarrhée8 (14 %)10 (18 %) Hypersensibilité ABC*6 (10 %)1 (2 %) Maux de tête5 (9 %)2 (4 %) Fatigue4 (7 %)1 (2 %) Nausées2 (3 %)3 (5 %) Douleurs abdominales4 (7 %)0 Eruption cutanée3 (5 %)1 (2 %) * Test HLA-B*5701 non réalisé CholestérolHDL-cLDL-cTriglycérides J0 – FPV/r 100 S96 – FPV/r 100 Limite supérieure recommandée (NCEP) J0 – FPV/r 200 S96 – FPV/r 200 Ross LL, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1245 ; De Jesus E, ICAA/IDSA 2008, Abs. H

27 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV (FPV/r 700/100 mg bid versus 1400/100 mg qd) + ABC/3TC qd : résultats à 24 semaines (1) Carosi G, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1244 Analyse à S24 de l'étape 1 destinée à décider du passage à l'étape 2 de l'essai Puissance conditionnelle visée Puissance conditionnelle observée Efficacité Proportion CV < 400 c/ml (M = E, ITT-E) > 70 %96,7 % Sécurité Modification moyenne du cholestérol non-HDL à jeun (ITT-E) > 60 %56,6 % Analyse intermédiaire à S24 de futilité (critères d'arrêt et résultats) Etape 1 (n = 200) FPV 1400 mg qd RTV 100 mg qd ABC/3TC FDC qd FPV 700 mg bid RTV 100 mg bid ABC/3TC FDC qd VIH+ naïf d'ARV CV > c/ml Analyse de futilité à S24 Poursuite de l'essai jusqu'à S48 pour les sujets issus de l'étape 1 Etape 2 (n = 528) FPV 1400 mg qd RTV 100 mg qd ABC/3TC FDC qd FPV 700 mg bid RTV 100 mg bid ABC/3TC FDC qd = randomisation R R R 89

28 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV (FPV/r 700/100 mg bid versus 1400/100 mg qd) + ABC/3TC qd : résultats à 24 semaines (2) FPV/r 1400/100 mg qd (n = 106) FPV/r 700 mg/100 mg bid (n = 106) Total (n = 212) CV < 400 c/ml M = E (ITT-E)91/106 (86 %)92/106 (87 %)183/212 (86 %) Observé (ITT-E)91/93 (98 %)92/94 (98 %)183/187 (98 %) CV < 50 c/ml M = E (ITT-E)77/106 (73 %)81/106 (76 %)158/212 (75 %) Observé (ITT-E)77/93 (83 %)81/94 (86 %)158/187 (84 %) Médiane Δ CD4 (/mm 3 )/J0 (Q1 ; Q3) Observé (ITT-E)114 (48 ; 198)99 (35 ; 189)107 (46 ; 191) Médiane Δ CV (log 10 c/ml)/J0 (Q1 ; Q3) Observé (ITT-E)-3,2 (-3,5 ; -2,7)-3,2 (-3,6 ; -2,8)-3,2 (-3,6 ; -2,7) Données defficacité à S24 Carosi G, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H

29 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Essai HEAT [(ABC/3TC versus TDF/FTC) + LPV/r qd] : analyse des échecs virologiques Définition de léchec virologique : –absence dobtention dune CV < 200 c/ml à S24 ou rebond confirmé de CV 200 c/ml après obtention dune CV < 50 c/ml avant S24 ou à S24 –CV confirmée 200 c/ml après S24 Young B, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1233 Nombre déchecs virologiques (analyse en ITT-exposé) ABC/3TC (n = 343) TDF/FTC (n = 345) Total (%) Rebond confirmé CV > 200 c/ml Absence obtention CV < 200 c/ml à S24 49 (14 %) 28 (8 %) 21 (6 %) 48 (14 %) 24 (7 %) Si CV à linclusion c/ml Si CV à linclusion < c/ml * G48V, I54M, V82A, I84V, I47V, L33F, V32I, M46I Echecs avec génotypes disponibles à linclusion et à léchec Emergence de mutations de résistance dont : - mutations de résistance aux INTI K70R K65R M184I/V Autre - mutations majeures sur la protéase (40 %) 11 (24 %) * (54 %) 17 (41 %)

30 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Essai STARTMRK : TVD + (RAL versus EFV) en 1 ère ligne de traitement – Résultats à S48 (1) Protocole MERCK 021 : essai randomisé, en double aveugle chez des patients naïfs dantirétroviraux Evaluation –Efficacité : CV, CD4 –Sécurité/tolérance : événements indésirables, SNC, lipides Hypothèses –Efficacité : % CV < 50 c/ml à S48 recherche de non infériorité (limite 12 %) analyse principale, non-compléteur = échec –Tolérance : événements neurologiques durant les 8 premières semaines recherche de supériorité du bras RAL Lennox J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-896a 92

31 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Patients naïfs, CV > c/ml, sans limitation de CD4 Randomisation 1:1, double aveugle 281 traités par TVD + RAL (400 mg bid) 282 traités par TVD + EFV (600 mg qd) 257 (91,5 %) atteignant S (87,6 %) atteignant S48 24 (8,5 %) arrêts : - 8 événements indésirables - 4 manques defficacité - 3 perdus de vue - 9 autres événements 35 (12,4 %) arrêts : - 17 événements indésirables - 2 manques defficacité - 7 perdus de vue - 9 autres événements Essai STARTMRK : TVD + (RAL versus EFV) en 1 ère ligne de traitement – Résultats à S48 (2) Lennox J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-896a 93

32 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Caractéristiques à linclusion RAL (n = 281) EFV (n = 282) Âge (moyenne, années)3837 Hommes (%)81 %82 % Non caucasiens (%)59 %56 % CV (moyenne géométrique, c/ml) CV > 5 log 10 c/ml (%)5551 CD4 (moyenne, /mm 3 ) CD4 < 200/mm 3 (%)47 %48 % Hépatite B ou C (%)77 Souche VIH non B (%)2117 Essai STARTMRK : TVD + (RAL versus EFV) en 1 ère ligne de traitement – Résultats à S48 (3) Lennox J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-896a 94

33 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Raltégravir Efavirenz N patients CV < 50 c/ml (ITT NC = E), % (IC 95 %) Le délai à lobtention dune CV < 50 c/ml est plus court pour RAL que pour EFV (p < 0,001) Essai STARTMRK : TVD + (RAL versus EFV) en 1 ère ligne de traitement – Résultats à S48 (4) Lennox J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-896a 95

34 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Évolution moyenne des CD4 /mm 3 (analyse sous traitement) Raltégravir Efavirenz N patients Essai STARTMRK : TVD + (RAL versus EFV) en 1 ère ligne de traitement – Résultats à S48 (5) Lennox J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-896a 96

35 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV * Définition échecs virologiques : Non répondeurs : CV > 50 c/ml à S24 ou au moment de larrêt Rebond virologique : 2 CV consécutive > 50 c/ml après réponse initiale Analyse de la résistance Échecs RAL avec CV > 400 c/ml (n = 12 ) Échecs virologiques * RAL (n = 27) EFV (n = 39) Échecs EFV avec CV > 400 c/ml (n = 8) Pas de mutations de résistance à RAL (n = 5) 4 sensibles à TVD, 1 non testé Gène intégrase non amplifié (n = 3) Pas de mutations de résistance à EFV (n = 3) 3 sensibles à TVD Gène TI : pas de données (n = 2) Mutations de résistance à RAL (n = 4) 3 résistances FTC, 1 non testé Mutations intégrase : G140S + Q148 H/R (n = 2) Y143H + L74M + E92Q + T97A (n = 1) Y143R (n = 1) Mutation de résistance à EFV (n = 3) 1 résistance FTC Essai STARTMRK : TVD + (RAL versus EFV) en 1 ère ligne de traitement – Résultats à S48 (6) Lennox J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-896a 97

36 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Événements indésirables, n (%) RAL (n = 281) EFV (n = 282) p Événements cliniques liés à ARV dintensité modérée à sévère 16 %31,9 %< 0,001 Céphalées11 (3,9 %)13 (4,6 %) Vertiges4 (1,4 %)18 (6,4 %) Insomnies10 (3,6 %)9 (3,2 %) Nausées8 (2,8 %)10 (3,5 %) Fatigue4 (1,4 %)8 (2,8 %) Diarrhées3 (1,1 %)8 (2,8 %) Rash0 (0 %)8 (2,8 %) Rash maculo-papuleux0 (0 %)7 (2,5 %) Événements graves10 %9,6 %0,89 Décès2 (0,7 %)0 (0 %) Cancers (7 Kaposi, 1 LMNH, 1 cancer anal, 1 cancer os) 1 (0,4 %)9 (3,2 %) Événements neuropsychiques S0-S810,3 %17,7 %0,015 Essai STARTMRK : TVD + (RAL versus EFV) en 1 ère ligne de traitement – Résultats à S48 (7) Lennox J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-896a 98

37 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Anomalies biologiques (avec incidence > 2 %) Critère toxicité RAL (n = 281) EFV (n = 282) ASAT> 5 N6 (2,1 %)5 (1,8 %) ALAT> 5 N5 (1,8 %)6 (2,1 %) LDL à jeun> 1,9 g/l3 (1,1 %)10 (3,6 %) Traitement hypolipémiantRALEFV - Traitement ajouté3 (1 %)11 (4 %) - Traitement majoré4 (1 %) 0,10 0,04 0,06 -0,03 0,33 0,10 0,16 0, Chol totalHDL-CLDL-CTG Moyenne Δ S48-J0 (g/l) p < 0,001 0 p = 0,292 Moyenne Δ S48-J0 du rapport Chol total/HDL Evolution des lipides Essai STARTMRK : TVD + (RAL versus EFV) en 1 ère ligne de traitement – Résultats à S48 (8) Lennox J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-896a 99

38 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Essai STARTMRK : TVD + (RAL versus EFV) en 1 ère ligne de traitement – Résultats à S48 (9) Conclusion : chez les patients en 1 ère ligne de traitement ARV, lassociation TDF/FTC + RAL permet dobtenir, par rapport à TDF/FTC + EFV : –une efficacité antivirale non-inférieure à S48 –lobtention plus rapide dune CV < 50 c/ml –une meilleure réponse CD4 à S48 –une meilleure tolérance notamment sur le plan neurologique et lipidique RAL 400 mg bid, en association avec TDF/FTC, pourrait représenter une option pour le traitement antirétroviral de 1 ère ligne Lennox J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-896a 100

39 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Maraviroc : ré-analyse de lessai MERIT avec le test de tropisme Trofile ® optimisé (1) Essai randomisé en double aveugle chez des patients naïfs avec tropisme R5 Saag M, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1232a 14,7 % (106/721) des patients initialement screenés comme ayant un tropisme R5 sont reclassés Dual/Mixte en réalisant le test Trofile ® ES (Enhanced Sensitivity) et sont retirés de la nouvelle analyse (MERIT-ES) Screening R5 Efavirenz (EFV 600 mg qd) + combivir (ZDV + 3TC) Maraviroc (MVC 300 mg bid) + combivir (ZDV + 3TC) MERITMERIT-ES EFV + CBV (n = 361) MVC + CBV (n = 360) n = n = Semaines 69 % 64 % EFV + CBV (n = 303) MVC + CBV (n = 311) n = n = Semaines 68 % Pourcentage de patients avec CV < 50 c/ml 101

40 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Maraviroc : ré-analyse de lessai MERIT avec le test de tropisme Trofile ® optimisé (2) % de patients avec CV < 50 c/ml à S48 selon la CV initiale à linclusion MERIT 71, ,6 59, n = CV < c/mlCV > c/ml 72,1 62,5 71,8 64, EFV + CBV MERIT-ES n = MVC + CBV CV < c/mlCV > c/ml Gain moyen de CD4 à S48 : MERIT-ES = 174 versus 141/mm 3, MERIT = 170 versus 140/mm 3 Causes darrêtEFV + CBVMVC + CBV MERIT (n = 361) MERIT-ES (n = 303) MERIT (n = 360) MERIT-ES (n = 311) Toutes causes, n (%)91 (25,2)78 (25,7)97 (26,9)76 (24,4) Événements indésirables49 (13,6)43 (14,2)15 (4,2)13 (4,2) Défaut defficacité15 (4,2)12 (4,0)43 (11,9)29 (9,3) Retraits consentement/perdus de vue18 (5,0)14 (4,6)25 (6,9)22 (7,1) Autres raisons9 (2,5)9 (3,0)14 (3,9)12 (3,9) Saag M, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1232a 102

41 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Traitement antirétroviraux Patients prétraités en succès 103

42 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Essai 073 : TDF/FTC/EFV en 1 seul comprimé chez le patient en succès virologique (1) Etude de phase 4, multicentrique, sans insu Critère de jugement principal : maintien CV < 200 c/ml Analyse : non-infériorité de TDF/FTC/EFV à S48, borne inférieure de la différence = 15 % (algorithme TLOVR) De Jesus E, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1234 Randomisation 2:1 Stratification sur IP ou INNTI TDF/FTC/EFV 1 cp x 1/j (n = 203) Poursuite traitement en cours (n = 97) J0S48 Sous 2 INTI + (IP ou INNTI) 3 mois CV < 200 c/ml Pas dATCD déchec virologique 104

43 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Réponse virologique à S48 (ITT-TLOVR) % % 87 % 88 % 89 % TDF/FTC/EFV Poursuite traitement CV < 200 c/mlCV < 50 c/ml Différence (IC 95 %) TDF/FTC/EFV - poursuite 1,1 % (- 6,7 % ; 8,8 %)2,6 % (- 5,9 % ; 11,1 %) Non-infériorité démontrée CV < 50 c/ml à S48 TLOVR INNTIINNTI TDF/FTC/EFV (n = 95) 92 % Poursuite (n = 45) 82 % IPIP TDF/FTC/EFV (n = 100) 83 % Poursuite (n = 52) 87 % Analyse par strates Arrêts de traitement pour EI 5 % sous TDF/FTC/EFV 1 % sous traitement poursuivi De Jesus E, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1234 Essai 073 : TDF/FTC/EFV en 1 seul comprimé chez le patient en succès virologique (2) 105

44 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Essai 934 après S144 : switch pour TDF/FTC/EFV en 1 seul comprimé (1) L'étude 934 a démontré – la non-infériorité de TDF/FTC sur le critère principal (CV < 400 c/ml à S48), TLOVR – la supériorité de TDF/FTC sur les critères de suppression virologique, de réponse CD4 et darrêt pour effets indésirables Cette présentation concerne le suivi des patients au-delà de S144 Gallant J, NEJM 2006; 354 : ; De Jesus E, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1235 Patients naïfs dARV CV > c/ml Pas de restriction sur CD4 (n = 517) S144 (n = 255) (n = 254) TDF 300*qd FTC 200*qd EFV 600qd CBV 300/150bid EFV 600qd (n = 160) (n = 126) TDF/FTC/EFV 1 cp/j * Association fixe de TDF/FTC à partir de S96 S96 106

45 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV De Jesus E, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1235 CV < 50 c/ml, ITT, M = E (%) J0S48 Graisse cuisse (kg), médiane Groupe TVD + EFV Groupe CBV + EFV 8,0 5,5 8,1 5,7 Débit de filtration glomérulaire (Cockroft), ml/min, médiane Groupe TVD + EFV Groupe CBV + EFV TG à jeun (mg/dl), médiane Δ S48-J0 Groupe TVD + EFV Groupe CBV + EFV Cholestérol total à jeun (mg/dl), médiane Δ S48-J0 Groupe TVD + EFV Groupe CBV + EFV Evolution après switch pour TDF/FTC/EFV en 1 cp Essai 934 après S144 : switch pour TDF/FTC/EFV en 1 seul comprimé (2) Semaines sous TDF/FTC/EFV TVD + EFV TDF/FTC/EFV (n = 160) CBV + EFV TDF/FTC/EFV (n = 126) 94 % 90 % % 107

46 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Essai LESS : réduction de la dose de RTV de 200 à 100 mg/j chez des patients en succès virologique sous FPV/r - Résultats à S24 Critères d'éligibilité pour la randomisation : –CV < 400 c/ml depuis 3 mois –Pas d'exposition à plus d'un autre IP que FPV –Pas d'antériorité d'échec virologique ou de rebond de CV > c/ml Cohen C, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250e % CV indétectable à S24, ITT Evolution des paramètres lipidiques à jeun FPV/r 100FPV/r 200 J0 mg/dl S24 mg/dl Δ S24 -J0 J0 mg/dl S24 mg/dl Δ S24 -J0 Cholestérol total ,5 LDL-c ,5 HDL-c Triglycérides FPV/r 100FPV/r 200 CV < 50 c/mlCV < 400 c/ml randomisationstratification FPV/r 200 (700/100 bid ou 1 400/200 qd) + INTI(s) Poursuite FPV/r INTI(s) (n = 69) FPV/r 100 (1 400/100 qd) + INTI(s) (n = 140) qd/bid Pas d'IP préalable IP sans r IP/r 1 2 N prises Exposition IP R S SR TLOVRDM = ETLOVRDM = E % 108

47 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Poids (%) 9,14 10,38 36, ,94 RR (IC 95 %) 7,00 (0,38-127,69) 1,00 (0,07-15,26) 3,00 (0,70-12,82) 2,58 (1,07-6,20) 2,31 (0,61-8,69) 11000,10,01 HAART (nN) 0/21 1/30 2/ /102 Etude (auteur) Arribas Nunes Cameron Total (IC 95 %) Total échecs, n = 23 (LPV/r), n = 6 (HAART) Pulido Monothérapie LPV/r (nN) 3/21 1/30 12/ /103 En faveur IP/r En faveur trithérapie (2 INTI + IP/r) 10 Ena J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1255 Poids (%) 5,53 14,74 27, ,77 RR (IC 95 %) 4,00 (0,49-32,87) 1,00 (0,28-3,63) 1,60 (0,53-4,08) 1,22 (0,75-2,01) 0,99 (0,50-1,97) ,50,20,1 HAART (n/N) 1/21 4/30 5/ /102 Etude (auteur) Arribas Nunes Cameron Total (IC 95 %) Total échecs, n = 38 (LPV/r), n =24 (HAART) Pulido Monothérapie LPV/r (n/N) 4/21 4/30 16/ /103 En faveur IP/r En faveur trithérapie (2 INTI + IP/r) CV détectable : analyse en per-protocole CV détectable : analyse en intention de traiter Patients en succès virologique sous trithérapie classique : randomisation entre poursuite du traitement en cours ou monothérapie de LPV/r Simplification pour monothérapie de LPV/r : méta-analyse des 4 essais randomisés 109

48 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV INDUMA: Maintenance Therapy With ATV/RTV vs ATV Switch par (ATV vs ATV/r) qd + 2 INTI après succès virologique sous ATV/r + 2 INTI (1) Etude multicentrique, sans insu, 252 patients VIH+ naïfs de traitement ARV Delfraissy JF, HIV9 2008, Abs Induction ATV/r 300/100 mg qd + 2 INTI* x semaines (n = 252) Si CV confirmée < 50 c/ml : randomisation 1:1 pour 48 semaines (n = 172) Phase de maintenance ATV/r 300/100 mg qd + 2 INTI* (n = 85) ATV 400 mg qd + 2 INTI* (n = 87) Objectif principal : non-infériorité de ATV qd concernant le % de patients avec CV < 50 c/ml à S48 (ITT, NC = E) avec borne inférieure de - 15 % * TDF exclu 110

49 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV CV < 50 c/ml à S48 Switch par (ATV vs ATV/r) qd + 2 INTI après succès virologique sous ATV/r + 2 INTI (2) ATV/r n = 85 ATV n = 87 Echec virologique à S48 (2 CV consécutives > 50 c/ml) 711 Emergence mutations IP00 Arrêt pour EI4 (5 %)1 (1 %) EI grade 2-4 lié au traitement41 %21 % Hyperbilirubinémie Grade %14 % Triglycérides, g/l (moyenne) Fin induction Fin maintenance (S48) 1,38 1,61 1,64 1,08 Données de résistance et de tolérance Pas de modification du cholestérol total, LDL- C et HDL-cholestérol dans les 2 bras au cours de la phase de maintenance Delfraissy JF, HIV9 2008, Abs % ITT, NC = ESous traitement ATV - ATV/r (IC 95 %) 2,9 (- 9,8 ; 15,5) - 1,5 (- 11,8 ; 8,7) ATV/rATV 111

50 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV INDUMA: Outcomes After 48 Weeks of Maintenance Therapy ATV demonstrated noninferior efficacy compared with ATV/RTV Similar mean CD4+ increases: ATV 100 cells/mm 3 vs ATV/RTV 92 cells/mm 3 Similar rates of VF (HIV-1 RNA 400 copies/mL): ATV 1/85 vs ATV/RTV 4/87 Fewer patients in the ATV arm with hyperbilirubemia –14% with grade 3-4 total bilirubin in ATV arm vs 47% in ATV/RTV arm TG improved significantly in ATV arm: -56 mg/dL vs +22 mg/dL with ATV/RTV –No other significant differences in lipid changes between arms Difference (95% CI): 2.9 ( ) Delfraissy JF, et al. Glasgow Abstract O ITT (NC = F) Subjects With HIV-1 RNA < 50 copies/mL (%) ATV/RTV ATV

51 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Traitement antirétroviraux Patients prétraités en échec 112

52 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Echec dune première ligne de traitement par EFV ou NVP : sensibilité conservée à létravirine 2 études rétrospectives chez des patients en échec dun 1 er traitement par EFV ou NVP –Thaïlande : 134 patients (NVP, n = 83 ; EFV, n = 51), évaluation résistance par TRUGENE HIV-1 mutations de résistance à EFV/NVP = 67 % résistance à ETR ( 3 mutations) = 6 % –si échec NVP = 7 % –si échec EFV = 4 % –Etats-Unis : 148 patients (41 analysables pour évaluation de la résistance par phénotype virtuel [génotype vircoTYPE v4.2.01]) résistance à EFV et/ou NVP = 73 % sensibilité diminuée à ETR = 5 % Conclusion : en cas déchec dun traitement de première ligne comportant EFV ou NVP, la majorité des patients développe des mutations de résistance aux INNTI, avec toutefois une sensibilité conservée à ETR dans plus de 90 % des cas Sungkanuparph S, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1224; dAquila R,T ICAAC/IDSA 2008, Abs. H

53 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Essais DUET : la durabilité de la réponse virologique à létravirine n'est pas affectée par le délai d'obtention dune CV < 50 c/ml Analyse des données poolées à 48 semaines des 2 essais DUET 599 patients dans le bras ETV + DRV/r + INTI + ENF Mills A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H Première CV < 50 c/ml obtenue à S12 Première CV < 50 c/ml obtenue entre S12 et S24 CV > 50 c/ml à S24 245/28189/104 29/ % 86 % 14 % Pourcentage de CV < 50 c/ml à S48 en fonction du délai d'obtention dune CV < 50 c/ml (population ITT) 114

54 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Essais DUET : moins dévénements sida/décès avec létravirine Analyse du bénéfice clinique (survenue d'événements sida ou décès, hospitalisations) au cours des essais DUET (résultats à S48 poolés) patients prétraités (59 % sida, médiane CD4 : 105/mm 3 ) recevant un traitement optimisé incluant DRV/r + INTI, de façon optionnelle de l'enfuvirtide, et soit étravirine soit placebo Haubrich R, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1239 Proportion de patients avec survenue d'événement(s) sida ou décès Journées cumulées d'hospitalisation sur 48 semaines 5,8 7,2 5,4 9,6 8,8 10, Population totale p = 0,04 ENF de novo p = 0,61 Pas d'ENF de novo p = 0,009 % ETR + TO (n = 599) Placebo + TO (n = 604) p = 0,0195 ETR + TO (n = 599) Placebo + TO (n = 604) Proportion de patients hospitalisés : 17,5 % vs 23 % (p = 0,0006) Semaines 115

55 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Essai TITAN : DRV/r versus LPV/r chez des patients prétraités, naïfs de LPV/r : résultats à S patients randomisés : DRV/r 600/100 mg bid + TO vs LPV/r 400/100 mg bid + TO [TO = 2 ou 3 ARV parmi INTI et/ou INNTI commercialisés] Banhegyi, HIV9 2008, Abs. P22 Chez les patients ayant reçu 1 IP ou ayant à linclusion 1 mutation primaire de résistance aux IP : DRV/r > LPV/r 0 % CV < 400 c/ml (IC 95 %) (ITT-TLOVR) DRV/r (n = 298) LPV/r (n = 297) 67 % 59 % 0 Différence estimée de réponse versus LPV/r pour la non-infériorité Analyse en PP = 8,7 % (IC 95 % : 0,7-16,8) ; p < 0,001 Différence estimée de réponse versus LPV/r pour la supériorité Analyse en ITT = 8,7 % (IC 95 % : 0,7-16,7) ; p = 0,034 Semaines 116

56 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Essai TITAN : caractérisation des échecs virologiques à S96 (1) Nombre déchecs virologiques (EV) CV jamais < 400 c/ml après S16 Sélection des mutations à lEV Perte de sensibilité aux ARV à lEV De Meyer S, HIV9 2008, Abs Rebonds (CV > 400 c/ml) DRV/r (n = 298) LPV/r (n = 297) 41 (14 %) 76 (26 %) 80 p < 0,001 Mutations primaires IPMutations INTI DRV/r (n = 39) LPV/r (n = 72) p < 0, IPINTI DRV/r (n = 36) LPV/r (n = 55) p < 0,05 117

57 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Essai TITAN : caractérisation des échecs virologiques à S96 (2) Sensibilité aux différents IP lors de léchec virologique La sensibilité aux autres IP était conservée à léchec virologique, de manière plus fréquente dans le bras DRV/r que dans le bras LPV/r Echec virologique à DRV/r Echec virologique à LPV/r DRVAPVATVIDVLPVSQVTPV % Résistance aux IP évalués par phénotype (Antivirogram ® ) De Meyer S, HIV9 2008, Abs

58 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV MOTIVATE 1 & 2: Pooled Week 96 Analysis Week 48 MVC (QD or BID) + OBR associated with significantly greater virologic and immunologic efficacy vs placebo + OBR –HIV-1 RNA < 50 copies/mL: MVC QD 43.2%; MVC BID 45.5%; placebo 16.7% Week 96 follow-up only includes patients with HIV-1 RNA < 50 copies/mL at Week 48 –All patients in MVC arms rolled over to open-label MVC BID + OBR but assigned to BL randomization for analysis –Patients included in placebo arm were those who remained on OBR through Week 96 Hardy WD, et al. Glasgow Abstract O425.

59 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV MOTIVATE 1 & 2: Combined Week 96 Outcomes Safety and tolerability comparable between arms –No new or unique safety signals –Incidence of malignancy not increased and occurred with similar frequency among the treatment arms Hardy WD, et al. Glasgow Abstract O425. Reproduced with permission. Patients With HIV-1 RNA < 50 copies/mL (%) Weeks MVC BID + OBR MVC QD + OBR Placebo + OBR Option to switch to open-label MVC BID 45.1% 43.7% 23.0% 46.5% 43.5% 16.7% 41.3% 38.9% 7.2%

60 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Vicriviroc chez les patients prétraités : ré-analyse de lessai ACTG 5211 avec le test Trofile ® optimisé (1) Essai randomisé ayant inclus 118 patients 114 patients ont un prélèvement de screening ré-analysable avec le test de tropisme Trofile ® optimisé : 25/114 sont reclassés avec le test optimisé en Dual/Mixte Su Z, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-895 Screening : tropisme R5 par test Trofile standard Placebo VCV 5 mg qd (arrêt prématuré) VCV 10 mg qd VCV 15 mg qd Traitement optimisé (incluant ritonavir)Traitement en échec ScreeningJ0J14 119

61 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Vicriviroc chez les patients prétraités : ré-analyse de lessai ACTG 5211 avec le test Trofile ® optimisé (2) 3 groupes parmi les patients dans des bras vicriviroc selon le test Trofile ® optimisé –Groupe 1 : 15 patients Dual/Mixte au screening –Groupe 2 : 5 patients R5 au screening puis Dual/Mixte à J0 –Groupe 3 : 64 patients R5 au screening et à J0 Groupe 1 (DM au screen) Groupe 2 (R5 au screen DM à J0) Groupe 3 (R5 au screen R5 à J0) p ajusté groupe 1 vs groupe 3 Réduction de la CV (log 10 c/ml) à J14 - 0,09- 0,66- 1,15< 0,0001 Réduction de la CV (log 10 c/ml) à S24 (moyenne) - 0,57- 1,20- 1,950,0001 Variation de CD4/mm 3 à S24 (médiane, IQ) + 32 (-1 ; +68)+ 68 (+68 ; +125) +86 (+40 ; +192)0,22 Su Z, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H

62 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Induction par enfuvirtide chez les patients en multi-échec Étude rétrospective chez 58 patients en échec virologique (moyenne de 5 lignes de traitement antérieur) Induction ENF + TO (n = 58) Si CV < 50 c/ml : Arrêt ENF, maintien TO inchangé (n = 46) Suivi à M6 CV > 400 c/ml n = 2 CV < 50 c/ml n = 40 CV c/ml n = 4 NB : chez les patients avec rebond virologique : GSS TO 2 chez 2/6 (33 %) Si pas de rebond GSS TO 2 chez 20/40 (50 %) Mora M, HIV9 2008, Abs. P64 121

63 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Co-infection VHC 165

64 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Incidence of Multiple Comorbidities Increases With Age in HIV-Infected Pts Cohort of HIV-infected patients attending a metabolic clinic; 30 years (n = 38), years (n = 551), years (n = 1216), years (n = 253), and > 60 years (n = 69) Comorbid conditions: diabetes, obesity, cardiovascular disease, hypertension, hepatic disease, kidney disease, osteoporosis, and hypothyroidism Guaraldi G, et al. Glasgow Abstract P300. Reproduced with permission. No comorbidity 1 comorbidity 2 comorbidities 3 comorbidities 4 comorbidities 5 comorbidities > 60 Age (Years) Patients (%)

65 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Essai CASTLE : TVD + (ATV/r versus LPV/r) en 1 ère ligne de traitement - Résultats à S96 (1) Critères dinclusion : –Adultes VIH-1, naïfs dARV –CV > c/ml –Pas de restriction sur valeur de CD4 Stratification : –CV c/ml –Région géographique Molina JM, Lancet 2008;372: TVD (TDF/FTC) + ATV/r 300/100 mg qd (n = 440) TVD (TDF/FTC) + LPV/r capsule 400/100 mg bid (n = 443) Randomisation 1:1 (n = 883) ScreeningJ0S48 Analyse principale S96 ITT-RVC, NC = E = intention de traitement, réponse virologique confirmée, non compléteur = échec Non-infériorité de ATV/r vs LPV/r sur le critère principal (% CV < 50 c/ml à S48), analyse en ITT-RVC, NC = E 80

66 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Essai CASTLE : TVD + (ATV/r versus LPV/r) en 1 ère ligne de traitement - Résultats à S96 (1) Atazanavir Is Safe and Efficacious in HBV and HCV Coinfected Patients: Results of AI (CASTLE) J. Absalon,1 G. AUTHOR CONCLUSIONS Virologic and immunologic responses were comparable in patients chronically infected with HBV or HCV infection treated with ATV/RTV or LPV/RTV. Virologic and immunologic responses were also similar in hepatitis coinfected and hepatitis uninfected patients in both the ATV/RTV and LPV/RTV treatment arms. ATV/RTV had a more favorable lipid profile and fewer GI AEs among hepatitis coinfected patients than LPV/RTV. Lipid profiles were similar in hepatitis coinfected and hepatitis uninfected patients. Although the overall rates of elevated transaminases in hepatitis coinfected patients were low in this study compared with those observed in other clinical trials, a small number of patients receiving ATV/RTV and none receiving LPV/RTV had grade 3 to 4 AST elevations. The cause of this higher proportion in the ATV/RTV-treatment arm among this limited number of patients is unclear. ATV/RTV can be considered as part of HAART among ART-na ï ve patients with chronic HBV or HCV infection With monitoring of liver function tests.

67 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Essais DUET : Chez les co infectés Safety and tolerability of etravirine (ETR; TMC125) in hepatitis B and/or C co-infected patients in DUET-1 and DUET-2: pooled 48 week results Mills A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H Hepatitis B and/or C co-infected patients were eligible for inclusion if they were clinically stable, with AST and ALT levels <5 x the upper limit of normal, and did not require any antihepatitis treatment. Patients with acute viral hepatitis were excluded( n=72 ETR) In general, the incidence and severity of AEs with ETR + BR was similar to placebo + BR, irrespective of hepatitis co-infection status –96% of co-infected patients reported any AE in the ETR group vs 97% in the placebo group In co-infected patients, grade 3 or 4 AEs and SAEs were less frequent with ETR + BR than with placebo + BR and discontinuations were low While hepatic AEs and elevated ALT/AST were most frequent in co-infected patients in the ETR group, the difference between ETR and placebo groups was small The incidence of rash, although higher in ETR- than placebo- treated patients, occurred with a similar incidence in co-infected and not co-infected patients in each treatment group The incidence of nervous and psychiatric system AEs was lower in patients receiving ETR + BR than those receiving placebo + BR, irrespective of co-infection status

68 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV ALT changes over 48 weeks by hepatitis B and/or C co-infection status *The spike is due to one patient in the placebo + BR group with an extreme ALT value (1,581UL) at Week 20; SE = standard error Mean (±SE) of change from baseline in ALT (UL) Time (weeks) –10 –20 – Mean (±SE) of change from baseline in ALT (UL) –10 –20 –30 Time (weeks) ALT over time – not co-infected ETR + BR (n=494) Placebo + BR (n=496) ALT over time – co-infected ETR + BR (n=72) Placebo + BR (n=68) *

69 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Stéatose hépatique chez les patients co-infectés VIH-VHC Étude rétrospective ( ) de 184 patients VIH-VHC sous ARV ayant eu une PBH Martinez V, HIV9 2008, Abs. P269 Classe ARVn patients exposés à la classeDurée cumulative exposition (médiane) INTI18456 mois IP12623 mois INNTI7916 mois Stéatose hépatique présente chez 102 patients (55 %) : –grade 2 (stéatose 33 % à 66 % des hépatocytes) chez 10 patients (5 %) –grade 3 (stéatose > 66 %) chez 16 patients (9 %) Analyse multivariée : stéatose associée àORIC 95 % Génotype 32,6 1,1 - 5,9 ARN VHC (par log UI/ml)2,11,2 - 3,9 Fibrose F2 à F42,71,4 - 5,5 Pas dassociation entre stéatose et exposition aux ARV, ni aux différents ARV, ni au taux de CD4, ni à la CV VIH (< 200 c/ml chez 67 %) 166

70 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Co-infection VHC : le traitement ARV est associé à une moindre inflammation hépatique chez les patients avec CD4 > 350/mm 3 Question : chez les patients VIH-VHC avec CD4 > 350/mm 3, quels sont les facteurs associés à une activité nécrotico-inflammatoire hépatique à la biopsie ? 119 patients VIH+, VHC+, VHB-, non traités pour VHC Evaluation fibrose et activité nécrotico-inflammatoire par score de Scheuer Pascual Pareja J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H

71 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV9 2008

72 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Co-infection VHC : le traitement ARV est associé à une moindre inflammation hépatique chez les patients avec CD4 > 350/mm 3 Question : chez les patients VIH-VHC avec CD4 > 350/mm 3, quels sont les facteurs associés à une activité nécrotico-inflammatoire hépatique à la biopsie ? 119 patients VIH+, VHC+, VHB-, non traités pour VHC Evaluation fibrose et activité nécrotico-inflammatoire par score de Scheuer Ces résultats suggèrent que le traitement ARV pourrait diminuer lactivité nécrotico-inflammatoire induite par le VHC, chez les patients VIH+ avec CD4 > 350/mm 3 Il est toutefois surprenant que ni la durée de traitement ARV, ni une CV indétectable ne ressortent dans lanalyse multivariée OR (IC 95 %)p ALAT (UI/l)1,01 (1 - 1,02)0,052 Sous traitement ARV0,16 (0,03 - 0,78)0,024 Score Fibrose 3131,9 (24, ,8)< 0,001 Non significatifs : génotype VHC et ARN VHC, âge, sexe, alcool, stéatose hépatique, CV < 400 c/ml au moment de la biopsie, durée traitement ARV, CD4 au nadir et à la biopsie Pascual Pareja J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-2319 Facteurs associés à activité nécrotico-inflammatoire 3 (analyse multivariée) 167

73 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Co-infection VHC : impact négatif des perturbations métaboliques sur la réponse au traitement par PEG-IFN 2a + ribavirine 96 patients co-infectés VIH-VHC (génotype 1-4 = 53 %) traités par PEG-IFN -2a (180 g/semaine) + ribavirine ( mg/j) Réponse virologique (RV) (ARN VHC négatif) RVR (rapide) (S4) RVP (précoce) (S12) RVS (soutenue) (S24 post-traitement) Génotype 1-422,4 %38,7 %19 % Génotypes 2-364,4 %90,6 %64,2 % Facteurs prédictifs en analyse multivariée : OR (IC 95 %) RVRRVPRVS Génotype 1-40,05 (0, ,3)*0,04 (0, ,2) ## 0,1 (0,05 - 0,6) £ ARN VHC < UI/ml--4,9 (1,4 - 17,3) # LDL-cholestérol1,0 (1,0 - 1,06)**-- Triglycérides > 150 mg/dl0,16 (0,03 - 0,8)***0,2 (0,06 - 0,8)**- Index HOMA < 37,3 (1,4 - 38,5) # 5,4 (1,4 - 20,4) # 6,5 (1,7 - 24,1) ££ * p = 0,001; ** p = 0,02 ; p = 0,003 ; # p = 0,01 ; ## p < 0,001 ; £ p = 0,006 ; ££ p = 0,004 Nasta P, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H

74 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Étude PERICO : échec de la majoration des doses de RBV sur lobtention de la RVR chez les patients VIH/VHC (1) Étude prospective, multicentrique chez des patients co-infectés VIH+/VHC+ visant à étudier la majoration des doses de RBV sur la réponse virologique rapide (RVR) (ARN VHC < 10 UI/ml à S4) Traitement anti-VHC : –A : PEG-IFN -2a (180 µg/semaine) + 13 mg/kg/j de RBV, –B : PEG-IFN -2a (180 µg/semaine) mg bid de RBV + supplément dEPO ( UI/semaine) de J1 à S4, Paramètres dévaluation à S4 : ARN VHC sérique, C min plasmatique de RBV et hémoglobine Caractéristiques moyennes des 149 patients à J0 (non différentes entre les 2 bras) : –42 ans, 72 % hommes, 67 kg –HAART : 95 % (dont 29 % ABC et 3 % ZDV), CV VIH < 50 c/ml : 95 %, CD4 : 555/mm 3 –ARN VHC : 6,3 log 10 UI/ml, ARN VHC > UI/ml : 81 % –Génotype 1/4 : 87 %, métavir F3/F4 : 47 % –Hémoglobine : 15,2 g/dl Soriano V, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H

75 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Étude PERICO : échec de la majoration des doses de RBV sur lobtention de la RVR chez les patients VIH/VHC (2) Parmi les 149 patients inclus, seuls 22 % avaient une RVR dans chacun des 2 bras Analyse multivariée : les seules variables indépendantes associées à la RVR sont : génotypes 2/3 versus 1/4 (OR = 20 ; IC 90 % = ; p < 0,01), ARN VHC à J0 (OR = 0,16 ; IC 90 % = 0,07-0,37 ; p < 0,01) Ni lincidence des anémies (7 % versus 3 %, p = 0,4) ni les C min de RBV (1,9 versus 2,4 mg/l ; p = 0,2) nétaient différentes entre les deux groupes (A versus B) TousRBV 2 g/j Groupe B RBV 1-1,2 g/j Groupe A RVR (%) Total Génotype 1-4Génotype 2-3 < 0,01 Conclusion : – Si les traitements de létude se sont révélés bien tolérés, probablement en relation avec ladministration dEPO pour les plus fortes doses de RBV, labsence damélioration de la RVR pourrait sexpliquer par une sous exposition en RBV qui serait « piégée » à léchelon intra-érythrocytaire à la suite de laugmentation du nombre dérythrocytes en réponse à la stimulation par lEPO RVR en fonction des génotypes VHC Soriano V, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H

76 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Improved Outcomes for HIV/HBV/HDV Patients vs HBV/HDV Patients Retrospective case-control study of 16 HIV/HBV/HDV and 10 HBV/HDV patients Greater proportion of HBV/HDV patients had hepatic decompensation (40% vs 16%) and portal hypertension (60% vs 24%) vs HIV/HBV/HDV patients 100% of HIV/HBV/HDV patients on HBV treatment vs only 20% of HBV/HDV patients Suggests inhibition of HBV replication may affect HDV pathogenicity Tuma P, et al. Glasgow Abstract P284.

77 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Traitement antirétroviraux Nouvelles molécules 122

78 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Elvucitabine, nouvel INTI - Résultats à 48 semaines en trithérapie chez des patients naïfs Elvucitabine (ELV), analogue de la cytosine, à longue demi-vie (100 h) Essai de phase II (ACH S), randomisé, en 1 prise par jour : EFV/TDF/ELV 10 mg versus EFV/TDF/3TC 77 patients naïfs (CD4 > 200) randomisés (en aveugle jusqu'à S12) De Jesus E, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-892 Bras ELV (n = 39)Bras 3TC (n = 38) S12S12 - S48S12S12 - S48 Sorties d'essai9535 pour événement indésirable 1 2 (1 neutropénie) 01 S12S48S12S48 CV < 50 c/ml (ITT)57 %65 %70 %78 % CV < 50 c/ml (sous traitement) 76 %96 %73 %97 % Nombre de sortie dessais élevés : 36 % bras ELV et 21 % bras 3TC Fréquence, type et sévérité des effets indésirables similaires dans les 2 bras 123

79 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Relation PK-PD du RDEA806 Nouvel INNTI (1) Le RDEA806 est un nouvel INNTI, conservant une activité in vitro sur les souches ayant les mutations de résistance à lEFV : –EC 50WT = 3 nM –EC 50 K103N = 2,3 nM Fixation aux protéines plasmatiques = 99,5 % Substrat des CYP450 (excepté le 2B6) mais ni inducteur ni inhibiteur de ces CYP450 Très hydrosoluble autorisant une galénique sèche de préparation simple (comprimés) Moyle G, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H Pourcentage dinhibition EC 50 = ng/ml ajustée en fonction de la fixation protéique log 10 concentration de RDEA806 (nM) EC ng/ml (20 nM) en présence de 40 % de sérum humain EC ng/ml (37 nM) (Sérum humain) Activité in vitro du RDEA806 dans le plasma humain 124

80 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Relation PK-PD du RDEA806 Nouvel INNTI (2) Etude 201, multicentrique, en double aveugle contre placebo chez 48 patients VIH+ naïfs Randomisation 3:1 (RDEA806 : placebo) Traitement de 7 jours + dose du matin de J8 pour PK, avec 4 doses et 2 formulations galéniques testées de manière séquentielle : –gélules : 400 mg bid et 600 mg qd (à jeun) –comprimés gastro-résistants : 800 mg qd (+ repas) et mg qd (à jeun) Paramètres étudiés : –virologiques (CV, génotype, phénotype), PK (ASC 0-12h, ASC 0-24h, C max, T max, C min et t 1/2 ) et tolérance (biologique et ECG) au cours de létude et 2 semaines post-étude Caractéristiques des patients à J0 : –majorité de caucasiens –CD4 moyens de 288 à 407/mm 3 –CV moyenne de à c/ml Moyle G, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H

81 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Relation PK-PD du RDEA806 Nouvel INNTI (3) Relation entre la réduction de la CV et la C min de RDEA806 C min 20 ng/ml entraine un CV J0-J7 1 log 10 c/ml T max = 2-6 heures t 1/2 = 9-12 heures CV J0-J7 proches avec 400 mg bid et 800 mg qd Pas dinteraction PK avec TFV et/ou FTC Conclusion : –La variabilité PK est considérablement réduite avec les comprimés gastro-résistants –Bonne tolérance générale dans létude Moyle G, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H

82 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Lalezari J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-891 Étude d'intensification par 14 jours de bévirimat (dose 250 à 400 mg/j) chez 46 patients prétraités par ARV Polymorphisme 369 dans gag Polymorphisme 370 dans gag Polymorphisme 371dans gag Pas de polymorphisme et C min > 20 g/ml Pas de polymorphisme aux positions ,16 -0,24 -0,32 -1,08 -1,26 -1,4 -1,2 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0 Diminution moyenne de la CV (log 10 c/ml) à J14 NB : des polymorphismes aux positions 369 à 371 de gag sont observés chez environ 30 à 40 % des patients (naïfs ou prétraités) Polymorphismes du gène gag et réponse virologique au bévirimat (PA-457) 127

83 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Relation PK-PD du bévirimat (BVM) (1) Étude de phase 2, randomisée, en double aveugle contre placebo, en doses répétées Objectifs : PK-PD du BVM (1 er inhibiteur de maturation du VIH-1) administré seul à 72 patients VIH+ prétraités en échec virologique Schéma de létude : 4 doses et 2 formulations galéniques testées en monoprise quotidienne selon 3 schémas : –A : 400 mg qd en comprimés pendant 14 jours (n = 12) –B : 250 mg (n = 9), 300 mg (n = 8), 350 mg (n = 9) et 400 mg (n = 8) en solution orale pendant 14 jours –C : dose de 300 mg qd en solution orale pendant 14 jours à des patients naïfs (n = 9) ou prétraités (analyse stratifiée en fonction de la présence (n = 7) ou non (n = 10) des mutations (369, 370 et 371) de polymorphisme dans la région SP1 de gag Relation PK-PD déterminée à partir de la réduction maximale de la CV entre J0 et J14 (E max ) et la C min moyenne à létat déquilibre de BVM à J14/J15 selon la formule = (E max x C min )/(EC 50 + C min ) (où EC 50 est la C min à lorigine de 50 % de leffet maximal antiviral et le facteur de Hill représentant la pente de la courbe effet versus log(C min ) Martin DE, ICAAC/IDSA 2008, Abs. A

84 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV Relation PK-PD du bévirimat (BVM) (2) Martin DE, ICAAC/IDSA 2008, Abs. A-954 ; Lalezari J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-891 Courbe sigmoïde (modèle E max ) de réponse virologique en fonction des C min plasmatiques de BVM chez les patients dont les virus ne présentaient pas de mutations de polymorphisme dans gag C min plasmatiques moyennes de BVM en fonction des doses et des formulations galéniques utilisées à J1, J7 et J14 2,0 1,6 1,2 0,8 0,4 0 Réduction de CV entre J0 et J14 (log 10 /ml) r = 0,52 E max = 1,27 log 10 /ml EC 90 = 27,0 µg/ml EC 50 = 21,2 µg/ml C min plasmatiques de BVM à létat déquilibre (µg/ml) Courbe estimée Valeurs observées 400 mg qd comprimés 250 mg qd solution 300 mg qd solution 350 mg qd solution 400 mg qd solution J0J1J7J C min plasma de BVM (µg/ml) Conclusion : –La réduction de CV moyenne entre J0 et J14 était de lordre de -1,13 et - 0,38 log 10 c/ml en fonction de la présence ou non des mutations (369, 370 et 371) de polymorphisme dans la région SP1 de gag –LEC 50 estimée pour une E max de -1,27 log 10 c/ml était de 21,2 mg/l, –41/42 patients répondeurs atteignaient le seuil de lEC 50 et tous sauf un recevaient la formulation galénique liquide Résultats 129

85 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV PRO 140, anticorps monoclonal humanisé anti-CCR5 Analyse intermédiaire du protocole PRO (5 et 10 mg/kg i.v. en dose unique) Étude randomisée, en double aveugle contre placebo Critères dinclusion : tropisme R5, CD4 > 300/mm 3, absence de traitement ARV depuis 12 semaines 3 groupes (10 patients prévus par groupe) : placebo, PRO 140 : 5 mg/kg i.v., PRO 140 : 10 mg/kg i.v. Suivi (viro-immunologique, tolérance, PK/PD) de 58 jours Analyse intermédiaire sur les 15 premiers patients (5/groupes) Jacobson JM, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1269a Placebo (n = 5) 5 mg/kg (n = 5)10 mg/kg (n = 5) 0,5 0 -0,5 -1, , Jours Évolution de la CV, log 10 c/ml (moyenne)Réduction maximale de la CV (log 10 c/ml) Moyenne (extrêmes) 0,48 (-0,15 ; -0,78) 1,9 (-1,44 ; -2,17) 2,17 (-2,09 ; -2,26) 0 0,5 1 1,5 2 2,5 130

86 le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV TRI-1144 : inhibiteur de fusion de nouvelle génération - Etude descalade de dose chez le volontaire sain Première étude chez lhomme (TRI ) : phase 1 en double aveugle, randomisée, une dose unique sous-cutanée 25 mg, 50 mg, 125 mg, 250 mg (placebo = solution saline) Ohmstede C, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H mg50 mg125 mg250 mg Nombre de volontaires3663 Volume injecté (ml)0,20,411 (x 2) T 1/2 (h)14,113,314,720,0 T max (h)10,012,011,012,0 C max (ng/ml) ASC (h x ng/ml) Réactions peu sévères au point dinjection chez 15 sujets, aucune dans le groupe 25 mg 131


Télécharger ppt "Le meilleur …de IICAAC/IDSA 2008 et de lHIV9 2008 Traitement antirétroviraux Patients naïfs 63."

Présentations similaires


Annonces Google