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Traitement antirétroviraux

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1 Traitement antirétroviraux
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 63 Traitement antirétroviraux Patients naïfs 1

2 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 64 Commencer le traitement ARV à un taux de CD4 > 350/mm3 : étude de la cohorte NA-ACCORD (1) Etude collaborative, 22 cohortes de recherche américaines et canadiennes Suivi longitudinal entre 1996 et 2006 de patients naïfs d'ARV, non sida, ayant à l'inclusion un nombre de lymphocytes CD4 compris entre 350 et 500/mm3 Critère de jugement : mortalité toute cause Constitution de 2 groupes Traitement débuté : ARV commencé moins de 1,5 an après atteinte d'un niveau de CD4 compris entre 500 et 350/mm3 Traitement différé : ARV commencé quand CD4 < 350/mm3 ou jamais commencé Analyse Tous les patients sont conservés pour l'analyse mais leurs données sont censurées s'ils n'ont pas commencé un traitement ARV 1,5 an après l'atteinte de la valeur cible de CD4 de leur groupe Modèle de Cox + Inverse Probability Weights (IPW) pour limiter au maximum les biais possibles (de censure d'information, de différences entre les patients au début du suivi) NA-ACCORD = North America AIDS Collaborative Cohort on Research and Design. Kitahata MM, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-896b 2

3 % censurés (analyse IPW)
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 65 Commencer le traitement ARV à un taux de CD4 > 350/mm3 : étude de la cohorte NA-ACCORD (2) Devenir des patients de l'étude CD4/mm3 Décès (années-pt) en analyse de cohorte % censurés (analyse IPW) CD4 entre , 1ère mesure , pas d'ATCD de sida ou de trt ARV (n = 8 374) HAART débuté (n = 2 473) 221 (8 358) 0 % HAART différé (n = 5 901) CD4 > 350 (n = 2 452) 209 (5 295) 10 % Passage à CD4 < 350 HAART non débuté (n = 2 229) 100 (5 815) 57 % HAART débuté (n = 1 220) 137 (5 526) 1996 2006 500 350 Kitahata MM, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-896b 3

4 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 66 Commencer le traitement ARV à un taux de CD4 > 350/mm3 : étude de la cohorte NA-ACCORD (3) Mortalité toute cause : analyse multivariée de Cox avec IPW RR* IC 95 % p HAART différé 1,7 1,4 - 2,1 < 0,001 Sexe féminin 1,1 0,9 - 1,5 0,290 Age (par incrément de 10 ans) 1,6 1,5 - 1,8 CD4 initiaux (par incrément de 100/mm3) 0,9 0,7 - 1,0 0,083 * RR stratifié sur la cohorte et l'année d'inclusion Cette étude de cohorte est menée de façon à mimer les conditions d'un essai thérapeutique. L'élimination complète de biais n'est jamais assurée, mais dans cette étude des analyses de sensibilité ont montré qu'il faudrait que le biais résiduel soit très important pour remettre en cause les résultats obtenus : 70 % de mortalité supplémentaire liée au report de l'initiation des ARV à une valeur de CD4 inférieure à 350/mm3. Le report de l'introduction du traitement ARV à un taux de CD4 < 350/mm3 augmente de 70 % le risque de décéder par rapport à l'initiation du traitement dans la zone de CD4 comprise entre 500 et 350/mm3 Kitahata MM, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-896b 4

5 CD4 à l’initiation du traitement ARV
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 67 Devenir des patients débutant le traitement ARV à un taux bas de CD4 et maintenant une CV indétectable 3 491 patients débutant ARV entre 1998 et 2006, avec CD4 < 350/mm3 et obtention d’une CV indétectable sans rebond virologique ni interruption ARV au cours de la 1ère année post-HAART HAART : INNTI (surtout EFV) chez 87 %, IP/r (surtout LPV/r) chez 13 % Suivi médian : 3,6 ans CD4 à l’initiation du traitement ARV G1 < 100/mm3 (n = 1 116) G2 /mm3 (n = 1 186) G3 /mm3 (n = 1 189)  médiane CD4 à 4ans + 345/mm3 + 320/mm3 + 333/mm3 Progression clinique à 2 ans 1,8 % 1,4 % 0,8% HR progression clinique après 2 ans et 4 ans : groupe 1 versus groupe 3 : 2,10 et 2,23 groupe 2 versus groupe 3 : 1,76 et 0,93 Risque cumulé rebond virologique : 6,9 % à 2 ans 11,9 % à 3 ans 15,5 % à 4 ans (pas de ≠ entre les 3 groupes ; p = 0,1) Waters L, HIV9 2008, Abs. 0422 5

6 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 68 Traitement de 1ère ligne par IP/r Méta-analyse de l’impact des INTI associés (1) Méta-analyse de 12 essais cliniques, patients Evaluation de la réponse virologique : CV < 50 c/ml, en ITT-TLOVR (algorithme FDA) à 48 semaines Association d'INTI TDF/FTC ABC/3TC 3e agent n CV < 50 c/ml IC 95 % LPV/r 2 285 74 % (72 ; 76 %) 722 66 % (63 ; 70 %) FPV/r 53 75 % (63 ; 87 %) 67 % ATV/r 493 79 % (75 ; 82 %) 112 77 % (69 ; 85 %) SQV/r 166 65 % (58 ; 72 %) Pas d'essai - DRV/r 343 84 % (80 ; 88 %) Cette étude tend à montrer que, toutes choses égales par ailleurs, une première trithérapie avec TDF/FTC est plus efficace qu'une trithérapie avec ABC/3TC. Toutefois, la force de la démonstration n'est pas celle d'un essai randomisé. En effet, avec l'algorithme TLOVR pour l'évaluation du critère de jugement, la majorité des échecs de traitement ne sont pas des échecs virologiques mais des arrêts pour des raisons autres que l'efficacité virologique. Et donc, les différences observées entre les essais sur l'efficacité thérapeutique peuvent être dues à des différences dans les façons de gérer les effets indésirables ou de promouvoir l'observance des traitements. Taux de réponse meilleur avec TDF/FTC que avec ABC/3TC quelle que soit la CV à l'inclusion (< 5 log10 c/ml ou > 5 log10 c/ml) Taux de réponse globalement inférieur si CV à l’inclusion > 5 log10 c/ml Hill A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1254 6

7 Efficacité virologique à S48 selon INTI et IP/r de 1ère ligne
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 69 Traitement de 1ère ligne par IP/r Méta-analyse de l’impact des INTI associés (2) Efficacité virologique à S48 selon INTI et IP/r de 1ère ligne 50 60 70 80 90 100 % SQV/r LPV/r FPV/r ATV/r DRV/r % CV < 50 c/ml (ITT TLOVR) à S48 ABC/3TC (n = 112) ABC/3TC (n = 722) TDF/FTC (n = 2 285) TDF/3TC (n = 53) TDF/FTC (n = 166) TDF/FTC (n = 493) TDF/FTC (n = 343) Les essais cliniques pris en compte dans cette analyse sont les suivants : ARTEMIS : DRV/r qd + TDF/FTC vs LPV/r bid + TDF/FTC ; CASTLE : ATV/r qd + TDF/FTC vs LPV/r bid + TDF/FTC ; ALERT : ATV/r qd + TDF/FTC vs FPV/r 1400/100 qd + TDF/FTC ; SHARE : ATV/r qd + ABC/3TC ; GEMINI : SQV/r bid + TDF/FTC vs LPV/r bid + TDF/FTC ; ABT 418 : LPV/r qd + TDF/FTC vs LPV/r bid + TDF/FTC ; ABT 730 : LPV/r qd TDF/FTC vs LPV/r bid + TDF/FTC ; BI : LPV/r bid + TDF/FTC (vs TPV/r + TDF/FTC) ; HEAT : LPV/r qd +TDF/FTC vs LPV/r qd + ABC/3TC ; KLEAN : FPV/r bid + ABC/3TC vs LPV/r bid + ABC/3TC ; SOLO : FPV/r 1400/200 qd + ABC bid +3TC bid (vs NFV + ABC/3TC) ; REDUCE : FPV/r ABC/3TC vs FPV/r ABC/3TC. Hill A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1254 7

8 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 70 Traitement de 1ère ligne par IP/r Méta-analyse de l’impact des INTI associés (3) % CV < 50 c/ml à S48 selon INTI et IP/r de 1ère ligne, en fonction de la CV à l’inclusion 50 60 70 80 90 100 % 40 LPV/r DRV/r FPV/r ATV/r CV à l’inclusion < c/ml ABC/3TC (n = ) ABC/3TC (n = ) ABC/3TC (n = ) TDF/FTC (n = ) TDF/3TC (n = ) TDF/FTC (n = ) TDF/FTC (n = ) Légende : INTI (n < c/ml + n ≥ 1000 c/ml) ≥ c/ml Globalement avec LPV/r, ATV/r et FPV/r : % CV < 50 c/ml à S48 si CV à l’inclusion < 5 log10 c/ml : 69,5 % avec ABC/3TC vs 79,1 % avec TDF/FTC ; p = 0,0001 ; si CV à l’inclusion > 5 log10 c/ml : 65,9 % avec ABC/3TC vs 70,6 % avec TDF/FTC ; p = 0,0995 (analyse ajustée sur IP/r) Hill A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1254 8

9 (au choix de l’investigateur*)
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 71 Essai ARTEMIS : LPV/r vs DRV/r (+ TDF/FTC) en 1ère ligne de traitement Résultats à S96 (1) Étude randomisée ouverte 689 patients naïfs d’ARV, CV > c/ml, pas de restriction sur les CD4 Randomisation stratifiée sur CD4 (< ou ≥ 200/mm3) et CV (< ou ≥ 5 log10 c/ml) TDF 300 mg + FTC 200 mg qd + DRV/r 800/100 mg qd (n = 343) LPV/r 400/100 mg bid ou 800/200 mg qd (au choix de l’investigateur*) (n = 346) * Dose LPV qd = 15 % bid = 75 % bid puis qd = 11 % * Formulation LPV Capsules = 12 % Comprimés = 2 % Caps puis cp = 86 % Non-infériorité du DRV/r qd sur le critère principal de jugement (% de patients avec CV < 50 c/ml à S48) ; Meilleur profil de tolérance pour DRV/r Ortiz R, AIDS 2008;22: 9

10 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 72 Essai ARTEMIS : LPV/r vs DRV/r (+ TDF/FTC) en 1ère ligne de traitement Résultats à S96 (2) Caractéristiques des patients et devenir à S96 DRV/r qd (n = 343) LPV/r (n = 346) Femmes 30 % Caucasiens/noirs/hispaniques (%) 40/23/23 44/21/22 Médiane CV (log10 c/ml) % CV ≥ 5 log10 c/ml 4,85 34 % 4,79 35 % Médiane CD4 (/mm3) % CD4 < 200/mm3 228 41 % 218 43 % Co-infection VHC/VHB 13 % 14 % Arrêt traitement avant S96 événement indésirable * échec virologique perdu de vue retrait du consentement grossesse non observance du protocole autre 17 % 4 % (n = 13) 1 % ( n = 3) 5 % 3 % 2 % 1 % 23 % 9 % (n = 32) 2 % (n = 8) La disposition des patients inclut toutes les données disponibles jusqu’à ce que le dernier patient ait atteint 96 semaines (suivi moyen = 93 semaines). Pour rappel, le taux d’arrêt de traitement à S48 était de 12 % pour DRV/r et de 16 % pour LPV/r (Ortiz R, AIDS 2008;22: ). * dont 6 décès : DRV/r, n = 1 : LPV/r, n = 5 Mills A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250c 10

11 CV < 50 c/ml (ITT-TLOVR) (% ± ET)
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 73 Essai ARTEMIS : LPV/r vs DRV/r (+ TDF/FTC) en 1ère ligne de traitement Résultats à S96 (3) Semaines DRV/r qd (n = 343) LPV/r qd ou bid (n = 346) 100 80 60 40 20 8 16 24 36 48 72 84 96 71 % 79 % % CV < 50 c/ml (ITT-TLOVR) (% ± ET) La différence de réponse virologique est estimée à partir d’un modèle de régression logistique incluant le traitement et les facteurs de stratification (charge virale et CD4 à l’inclusion). Analyse de non-infériorité : différence estimée de réponse DRV/r - LPV/r en per protocole = 8,4 % (IC 95 % : 1,9-14,8) p < 0,001 Analyse de supériorité : différence estimée de réponse DRV/r - LPV/r en ITT = 8,3 % (IC 95 % : 1,8-14,7) p = 0,012 Mills A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250c

12 CV < 50 c/ml (ITT-TLOVR) selon les facteurs de stratification
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 74 Essai ARTEMIS : LPV/r vs DRV/r (+ TDF/FTC) en 1ère ligne de traitement Résultats à S96 (4) CV < 50 c/ml (ITT-TLOVR) selon les facteurs de stratification 81 76 75 63 20 40 60 80 100 < > CV (c/ml) à l’inclusion 117 120 226 n = p = 0,174 p = 0,023 % DRV/r LPV/r 79 65 75 20 40 60 80 100 < 200 > 200 CD4 (/mm3) à l’inclusion 202 196 141 148 p = 0,009 p = 0,045 % Mills A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250c 12

13 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 75 Essai ARTEMIS : LPV/r vs DRV/r (+ TDF/FTC) en 1ère ligne de traitement Résultats à S96 (5) CV < 50 c/ml (ITT-TLOVR) Evolution médiane CD4 /mm3 ITT, NC = E 79 72 20 40 60 80 100 DRV/r LPV/r bid 343 258 p = 0,038 % 2 4 8 12 16 24 36 48 60 72 84 96 50 100 150 200 DRV/r (n = 343) LPV/r (n = 346) + 188 + 171 Semaines Analyse restreinte aux patients ayant reçu LPV/r bid pendant toute la durée de l’essai Mills A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250c 13

14 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 76 Essai ARTEMIS : LPV/r vs DRV/r (+ TDF/FTC) en 1ère ligne de traitement Résultats à S96 (6) CV < 50 c/ml à S96 (ITT-TLOVR avec exclusion des patients ayant arrêté le traitement pour une cause autre qu’un échec virologique) 93 87 20 40 60 80 100 DRV/r (n = 292) LPV/r (n = 281) p = 0,024* % Cette analyse permet d’éliminer l’impact des arrêts pour intolérance ou autres raisons non virologique. Elle confirme la supériorité du DRV/r qui entraîne un risque moindre d’échec virologique que le LPV/r. * test du chi-2 Mills A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250c 14

15 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 77 Essai ARTEMIS : LPV/r vs DRV/r (+ TDF/FTC) en 1ère ligne de traitement Résultats à S96 (7) Tolérance Incidence significativement plus élevée avec LPV/r des EI de grade 2-4 (p < 0,001) d’hypercholestérolémie de grade 2-4 (p = 0,0016) d’hypertriglycéridémie de grade 2-4 (p < 0,0001) Echecs virologiques à S96 DRV/r = 12 % vs LPV/r = 17 % (p = 0,0437) Pas d’émergence de mutation primaire sur le gène de la protéase Seuls les échecs avec CV > 1000 c/ml ont été analysés. Analyse sur les échecs avec CV > 50 c/ml en cours EI Grade 2-4 DRV/r (n = 343) LPV/r (n = 346) EI digestifs Diarrhée Nausées 7 % 4 % 2 % 15 % 11 % 3 % Rash 1 % ALAT ASAT 12 % 10 % Lipase Glycémie 8 % Cholestérol total LDL-cholestérol Triglycérides 18 % 28 % 13 % L’échec virologique était défini comme suit (Ortiz R, AIDS 2008;22: ) : absence d’obtention d’une CV < 50 c/ml à S24, rebond de CV > 50 c/ml après obtention d’une CV < 50 c/ml, avec soit confirmation du rebond soit arrêt du traitement. Cette définition est beaucoup plus stricte que celle utilisée dans l’essai CASTLE. Hépatite grade 2-4 liée au traitement : 1 dans chaque bras Aucun cas d’EI rénal et pas d’arrêt de traitement pour toxicité rénale. Clairance de la créatinine non modifiée Mills A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250c 15

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Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 78 Essai ARTEMIS : LPV/r vs DRV/r (+ TDF/FTC) en 1ère ligne de traitement Résultats à S96 (8) Concentration médiane à J0 et S96 des lipides 105 123 161 50 100 150 200 0,6 1,1 1,7 2,3 Triglycérides mg/dl mmol/ml n 343 289 346 273 156 89 38 182 106 43 158 91 193 46 50 100 150 200 1,3 2,6 3,9 5,2 Cholestérol total LDL-cholestérol calculé HDL-cholestérol mmol/ml mg/dl 343 289 346 273 339 282 345 255 287 Le DRV/r est associé à une augmentation médiane significativement moindre des triglycérides et du cholestérol total. La proportion de patients recevant des hypolipémiants était la même dans les deux groupes : DRV/r = 7 % ; LPV/r = 8 %. DRV/r J0 DRV/r S96 LPV/r J0 LPV/r S96 niveau d’intervention NCEP Mills A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250c 16

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Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 79 Essai ARTEMIS : LPV/r vs DRV/r (+ TDF/FTC) en 1ère ligne de traitement Résultats à S96 (9) Conclusion confirmation à S96 de la non-infériorité de DRV/r qd par rapport à LPV/r supériorité démontrée de DRV/r sur LPV/r due à une efficacité virologique supérieure et à un taux d’arrêt pour effets indésirables moindre tolérance gastro-intestinale et lipidique meilleure pour DRV/r que pour LPV/r  DRV/r 800/100 mg qd, en association avec TDF/FTC, constitue une option pour le traitement antirétroviral de 1ère ligne Dans l’essai ARTEMIS la non infériorité virologique est évaluée sur la différence estimée du pourcentage de CV < 50 c/ml à S96 en per protocole, alors que dans l’essai CASTLE c’est l’analyse ITT – RVC, NC = E qui est prise en compte pour l’établissement de la non infériorité. Mills A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250c 17

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Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 80 Essai CASTLE : TVD + (ATV/r versus LPV/r) en 1ère ligne de traitement - Résultats à S96 (1) TVD (TDF/FTC) + ATV/r 300/100 mg qd (n = 440) TVD (TDF/FTC) + LPV/r capsule 400/100 mg bid (n = 443) Randomisation 1:1 (n = 883) Screening J0 S48 Analyse principale S96 Critères d’inclusion : Adultes VIH-1, naïfs d’ARV CV > c/ml Pas de restriction sur valeur de CD4 Stratification : CV < c/ml vs > c/ml Région géographique La formulation galénique de LPV/r utilisée pendant les 48 premières semaines était la capsule molle (SGC). Non-infériorité de ATV/r vs LPV/r sur le critère principal (% CV < 50 c/ml à S48), analyse en ITT-RVC, NC = E ITT-RVC, NC = E = intention de traitement, réponse virologique confirmée, non compléteur = échec Molina JM, Lancet 2008;372:646-55 18

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Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 81 Essai CASTLE : TVD + (ATV/r versus LPV/r) en 1ère ligne de traitement - Résultats à S96 (2) Caractéristiques des patients et devenir à S96 ATV/r qd (n = 440) LPV/r (n = 443) Femmes 31 % Stade sida 4 % 5 % Médiane CV (log10 c/ml) % CV ≥ 5 log10 c/ml 5,01 51 % 4,96 Médiane CD4 (/mm3) % CD4 < 50/mm3 205 13 % 204 11 % Co-infection VHC/VHB 14 % 12 % Arrêt traitement avant S96 événement indésirable décès inefficacité (selon l’investigateur) perdu de vue retrait du consentement grossesse problème d’observance autre 16 % 3 % (n = 13) 1% (n = 6) 4 % (n = 16) 2 % 1 % 3 % < 1 % 21 % 5 % (n = 22) 1 % (n = 5) 2 % (n = 10) * 39 patients switchent LPV/r capsules pour comprimés entre S48 et S96 Molina JM, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250d 19

20 CV < 50 c/ml à S96 (ITT, RVC, NC = E*)
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 82 Essai CASTLE : TVD + (ATV/r versus LPV/r) en 1ère ligne de traitement - Résultats à S96 (3) CV < 50 c/ml à S96 (ITT, RVC, NC = E*) 25 50 100 75 % 74 68 78 66 58 LPV/r ATV/r Tous les patients** CV à l’inclusion ≥ c/ml CD4 à l’inclusion < 50/mm3 L’analyse en ITT-TLOVR à S96, confirme la non-infériorité de ATV/r sur LPV/r : différence estimée de 6,6 % (IC 95 % = 0,4 % ; 12,7 %). L’analyse sous traitement ne montre pas de supériorité de ATV/r sur LPV/r : différence estimée de 1,6 % (IC 95 % = -3,1 % ; 6,2 %). * réponse virologique confirmée, non compléteur = échec ** différence estimée ATV/r - LPV/r = 6,1 % (IC 95 % : 0,3 -12 %) (p < 0,05), non-infériorité démontrée [NB : pas de supériorité en analyse per protocole] Molina JM, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250d 20

21 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 83 Essai CASTLE : TVD + (ATV/r versus LPV/r) en 1ère ligne de traitement - Résultats à S96 (4) CV < 50 c/ml (RVC, NC = E) Evolution CD4/mm3 (moyenne) ATV/r (n = 440) LPV/r(n = 443) 100 80 60 40 20 4 12 24 36 48 72 84 96 CV < 50 c/ml : 74 % ATV/r vs 68 % LPV/r Estimation différence : 6,1 % (IC 95 % = 0,3-12,0) ; p < 0,05 % Semaines 4 12 24 48 96 ATV/r (n = 440) LPV/r (n = 443) 300 250 200 150 100 50 Semaines 290 268 CV < 50 c/ml (ITT-RVC, NC = E) selon CD4 à l’inclusion p = NS 76 % 100 80 60 40 20 n = 222 106 ATV/r 45 58 134 29 48 228 > 200 CD4/mm3 71 % 78 % 69 % 70 % 58 % 100 - < 200 CD4/mm3 50 - < 100 CD4/mm3 < 50 CD4/mm3 LPV/r % Molina JM, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250d 21

22 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 84 Essai CASTLE : TVD + (ATV/r versus LPV/r) en 1ère ligne de traitement - Résultats à S96 (5) Tolérance Elévation significativement moindre (p < 0,0001) à S96 avec ATV/r de cholestérol total triglycérides HDL-cholestérol Echecs virologiques à S96 ATV/r = 6 % vs LPV/r = 7 % Emergence de mutation primaire sur la protéase ATV/r : 1 patient (+ 1 autre à S48 mais ayant une CV < 50 c/ml à S96) LPV/r : aucun ATV/r n = 441 LPV/r n = 437 EI cliniques Grade 2-4 Tous EI Diarrhée Nausées 30 % 2 % 4 % 32 % 12 % 8 % Ictère Anomalies biologiques Grade 3-4 Bilirubine 44 % < 1 % ALAT ASAT 3 % 1 % Glycémie Cholestérol total Triglycérides 11 % 25 % L’échec virologique était défini comme suit (Molina JM, Lancet 2008;372:646-55) : rebond de charge virale après obtention d’une CV confirmée < 400 c/ml, sans que la CV soit au cours du suivi ultérieur < 400 c/ml, arrêt pour réponse virologique insuffisante avant S48, absence d’obtention d’une CV confirmée < 400 c/ml en cours d’étude. Cette définition est beaucoup moins stricte que celle utilisée dans l’étude ARTEMIS (échec si CV > 50 c/ml). 7 arrêts pour diarrhée (tous sous LPV/r) 3 arrêts pour ictère (tous sous ATV/r) 2 arrêts pour EI rénal (1 dans chaque bras) Molina JM, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250d 22

23 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 85 Essai CASTLE : TVD + (ATV/r versus LPV/r) en 1ère ligne de traitement - Résultats à S96 (6) Conclusion confirmation à S96 de la non-infériorité de ATV/r qd par rapport à LPV/r bid la supériorité de l’ATV/r pour la réponse virologique en ITT n’est pas retrouvée dans l’analyse sous traitement ceci est dû à une efficacité virologique similaire et à un taux d’arrêt plus élevé avec LPV/r la tolérance gastro-intestinale et le profil lipidique sont meilleurs pour ATV/r que pour LPV/r capsules  ATV/r 300/100 mg qd, en association avec TDF/FTC, constitue une option pour le traitement antirétroviral de 1ère ligne Dans l’essai CASTLE la non infériorité virologique est évaluée sur la différence estimée du pourcentage de CV < 50 c/ml à S96 sur l’analyse ITT – RVC, NC = E alors que dans l’essai ARTEMIS c’est l’analyse en per protocole qui est prise en compte pour l’établissement de la non infériorité. Molina JM, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250d 23

24 515 patients naïfs HLA-B*5701 négatifs Pas de condition sur CD4
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 86 Essai ARIES : ABC/3TC + ATV/r en 1ère ligne de traitement - Analyse intermédiaire à 36 semaines Essai pour évaluer l’efficacité et la sécurité d’une simplification (retrait du ritonavir) après une phase d’induction de 36 semaines 515 patients naïfs HLA-B*5701 négatifs Pas de condition sur CD4 ATV 300 mg qd RTV 100 mg qd ABC/3TC qd ATV 400 mg qd S36 S84 Randomisation Réponse virologique à S36 (ITT TLOVR) 80 82 96,5 84 85 98,1 76 95,1 50 100 % CV < 50 c/ml CV < 400 c/ml Endpoint d’efficacité selon ACTG A5202 Population totale (n = 515) CV < c/ml (n = 227) CV > c/ml (n = 288) L’essai ACTG A 5202 a montré un taux d’échec virologique élevé chez les patients recevant ABC/3TC, en association soit à ATV/r soit à EFV, ayant une CV à l’inclusion > c/ml. L’essai ARIES évalue dans sa première phase l’association ABC/3TC + ATV/r : le taux de réponse stratifié sur la CV à l’inclusion (< ou > c/ml) montre une différence sur le critère CV < 50 c/ml ; la différence s’atténue pour une CV < 400 c/ml suggérant que la différence de réponse virologique entre les 2 strates pourrait être liée à l’impossibilité de certains patients d’atteindre à S36 une CV < 50 c/ml. 15 échecs virologiques (3 %) : 5 pour non obtention d’une CV < 400 c/ml à S30 et 10 pour rebond confirmé après avoir eu une CV < 400 c/ml Chez 11/15 : interruption ou inobservance du traitement, Chez 14/15 : isolats toujours phénotypiquement sensibles Squires K, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250a 24

25 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 87 Essai COL10758 : ABC/3TC + FPV/r (1400/100 vs 1400/200 mg) qd - Résultats à S96 (1) Taux de succès virologique à S96 Naïf d'ARV CV > c/ml CD4 > 50/mm3 (n = 115) Bras FPV/r 100 FPV/r 1400 /100mg + ABC/3TC qd (n = 58) Bras FPV/r 200 FPV/r 1400 /200mg + ABC/3TC qd (n = 57) Stratification sur CV (< ou > 5 log10 c/ml) ITT, M = E 78 % 66 % 53 % FVP/r CV < 400 c/ml FVP/r CV < 50 c/ml FVP/r CV < 400 c/ml FVP/r CV < 50 c/ml 100 80 60 40 20 12 24 36 48 72 84 96 Semaines % Observé Semaines 98 % 83 % 94 % 100 80 60 40 20 12 24 36 48 72 84 96 % 13 échecs virologiques (11 %) FPV/r 100 : n = 5 FPV/r 200 : n = 8 Pas de sélection de mutation de résistance majeure dans la protéase Sélection de M184 chez 2 patients (1 dans chaque bras) La comparaison des taux de succès n'est pas valide sur le plan statistique car la puissance de l'étude est insuffisante. Ross LL, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1245 ; De Jesus E, ICAA/IDSA 2008, Abs. H-1246 25

26 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 88 Essai COL10758 : ABC/3TC + FPV/r (1400/100 vs 1400/200 mg) qd - Résultats à S96 (2) Evolution des paramètres lipidiques (mg/dl) Effets indésirables de grade 2-4 de fréquence ≥ 5 % 250 200 150 100 50 Cholestérol HDL-c LDL-c Triglycérides 168 201 166 216 40 37 48 39 53 102 130 114 104 133 119 175 116 157 J0 – FPV/r 100 S96 – FPV/r 100 Limite supérieure recommandée (NCEP) J0 – FPV/r 200 S96 – FPV/r 200 Bras FPV/r 100 FPV/r 200 Tous 24 (41 %) 25 (44 %) Diarrhée 8 (14 %) 10 (18 %) Hypersensibilité ABC* 6 (10 %) 1 (2 %) Maux de tête 5 (9 %) 2 (4 %) Fatigue 4 (7 %) Nausées 2 (3 %) 3 (5 %) Douleurs abdominales Eruption cutanée * Test HLA-B*5701 non réalisé La remontée des lymphocytes CD4 est identique dans les 2 bras. L'augmentation plus importante des triglycérides dans le bras FPV/r 100 est inattendue et non expliquée. Augmentation des paramètres lipidiques dans les 2 bras Moindre dans le bras FPV/r 100 pour le cholestérol Moindre dans le bras FPV/r 200 pour les triglycérides Pas de différence significative de tolérance entre les 2 bras Ross LL, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1245 ; De Jesus E, ICAA/IDSA 2008, Abs. H-1246 26

27 Puissance conditionnelle visée Puissance conditionnelle observée
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 89 (FPV/r 700/100 mg bid versus 1400/100 mg qd) + ABC/3TC qd : résultats à 24 semaines (1) Etape 1 (n = 200) FPV 1400 mg qd RTV 100 mg qd ABC/3TC FDC qd FPV 700 mg bid RTV 100 mg bid VIH+ naïf d'ARV CV > c/ml Analyse de futilité à S24 Poursuite de l'essai jusqu'à S48 pour les sujets issus de l'étape 1 Etape 2 (n = 528) = randomisation R Analyse intermédiaire à S24 de futilité (critères d'arrêt et résultats) Analyse à S24 de l'étape 1 destinée à décider du passage à l'étape 2 de l'essai Puissance conditionnelle visée Puissance conditionnelle observée Efficacité Proportion CV < 400 c/ml (M = E, ITT-E) > 70 % 96,7 % Sécurité Modification moyenne du cholestérol non-HDL à jeun (ITT-E) > 60 % 56,6 % Cet essai était destiné à comparer deux modes d'administration du FPV/r : conventionnel, deux prises par jour de 700/100 mg une prise quotidienne de 1 400/100 mg. Les deux objectifs de l'essai étaient de démontrer la non-infériorité en termes d'efficacité virologique et la supériorité en termes d'effet sur le cholestérol non HDL. L'essai comportait deux étapes : une étape 1 de 24 semaines devant inclure 200 patients, au terme de laquelle on faisait un « test de futilité » destiné à répondre à la question : la poursuite de l'essai est-elle susceptible d'atteindre les objectifs ? une étape 2 sur 48 semaines devant inclure 528 patients supplémentaires (pendant que les 200 premiers poursuivaient l'essai) qui n'était activée que si les résultats de la phase 1 étaient positifs. Carosi G, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1244 27

28 Données d’efficacité à S24
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 90 (FPV/r 700/100 mg bid versus 1400/100 mg qd) + ABC/3TC qd : résultats à 24 semaines (2) Données d’efficacité à S24 FPV/r 1400/100 mg qd (n = 106) FPV/r 700 mg/100 mg bid (n = 106) Total (n = 212) CV < 400 c/ml M = E (ITT-E) 91/106 (86 %) 92/106 (87 %) 183/212 (86 %) Observé (ITT-E) 91/93 (98 %) 92/94 (98 %) 183/187 (98 %) CV < 50 c/ml 77/106 (73 %) 81/106 (76 %) 158/212 (75 %) 77/93 (83 %) 81/94 (86 %) 158/187 (84 %) Médiane Δ CD4 (/mm3)/J0 (Q1 ; Q3) 114 (48 ; 198) 99 (35 ; 189) 107 (46 ; 191) Médiane Δ CV (log10 c/ml)/J0 (Q1 ; Q3) -3,2 (-3,5 ; -2,7) -3,2 (-3,6 ; -2,8) -3,2 (-3,6 ; -2,7) Les résultats de la phase 1 n'étaient pas concluants sur l'objectif lipidique. La phase 2 de l'essai n'a donc pas été lancée. Les résultats de la phase 1 sont donnés à titre indicatif car le nombre de sujets ne permet pas d'avoir une puissance suffisante pour répondre aux questions posées. On peut simplement dire que le taux de succès virologique à 24 semaines est satisfaisant dans les deux bras. Carosi G, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1244 28

29 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 91 Essai HEAT [(ABC/3TC versus TDF/FTC) + LPV/r qd] : analyse des échecs virologiques Définition de l’échec virologique : absence d’obtention d’une CV < 200 c/ml à S24 ou rebond confirmé de CV ≥ 200 c/ml après obtention d’une CV < 50 c/ml avant S24 ou à S24 CV confirmée ≥ 200 c/ml après S24 Nombre d’échecs virologiques (analyse en ITT-exposé) ABC/3TC (n = 343) TDF/FTC (n = 345) Total (%) Rebond confirmé CV > 200 c/ml Absence obtention CV < 200 c/ml à S24 49 (14 %) 28 (8 %) 21 (6 %) 48 (14 %) 24 (7 %) Si CV à l’inclusion ≥ c/ml Si CV à l’inclusion < c/ml 29 20 18 30 Echecs avec génotypes disponibles à l’inclusion et à l’échec Emergence de mutations de résistance dont : - mutations de résistance aux INTI K70R K65R M184I/V Autre - mutations majeures sur la protéase 45 18 (40 %) 11 (24 %) 2 11 3 1* 41 22 (54 %) 17 (41 %) 1 17 * G48V, I54M, V82A, I84V, I47V, L33F, V32I, M46I Young B, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1233 29

30 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 92 Essai STARTMRK : TVD + (RAL versus EFV) en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (1) Protocole MERCK 021 : essai randomisé, en double aveugle chez des patients naïfs d’antirétroviraux Evaluation Efficacité : CV, CD4 Sécurité/tolérance : événements indésirables, SNC, lipides Hypothèses Efficacité : % CV < 50 c/ml à S48 recherche de non infériorité (limite 12 %) analyse principale, non-compléteur = échec Tolérance : événements neurologiques durant les 8 premières semaines recherche de supériorité du bras RAL Lennox J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-896a 30

31 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 93 Essai STARTMRK : TVD + (RAL versus EFV) en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (2) Patients naïfs, CV > c/ml, sans limitation de CD4 Randomisation 1:1, double aveugle 281 traités par TVD + RAL (400 mg bid) 282 traités par TVD + EFV (600 mg qd) 257 (91,5 %) atteignant S48 247 (87,6 %) atteignant S48 24 (8,5 %) arrêts : 8 événements indésirables 4 manques d’efficacité 3 perdus de vue 9 autres événements 35 (12,4 %) arrêts : 17 événements indésirables 2 manques d’efficacité 7 perdus de vue Lennox J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-896a 31

32 Caractéristiques à l’inclusion
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 94 Essai STARTMRK : TVD + (RAL versus EFV) en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (3) Caractéristiques à l’inclusion RAL (n = 281) EFV (n = 282) Âge (moyenne, années) 38 37 Hommes (%) 81 % 82 % Non caucasiens (%) 59 % 56 % CV (moyenne géométrique, c/ml) CV > 5 log10 c/ml (%) 55 51 CD4 (moyenne, /mm3) 219 217 CD4 < 200/mm3 (%) 47 % 48 % Hépatite B ou C (%) 7 Souche VIH non B (%) 21 17 Lennox J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-896a 32

33 CV < 50 c/ml (ITT NC = E), % (IC 95 %)
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 95 Essai STARTMRK : TVD + (RAL versus EFV) en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (4) CV < 50 c/ml (ITT NC = E), % (IC 95 %) Semaines 2 4 8 12 16 24 32 40 48 20 60 80 100 82 % Analyse de non infériorité : différence estimée RAL – EFV = 4,2 % (IC 95 % : -1,9 ; 10,3) p < 0,001 86 % N patients Raltégravir 281 279 281 279 281 279 278 280 280 Efavirenz 282 282 282 282 281 282 280 281 281 Le délai à l’obtention d’une CV < 50 c/ml est plus court pour RAL que pour EFV (p < 0,001) Lennox J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-896a 33

34 Évolution moyenne des CD4 /mm3 (analyse sous traitement)
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 96 Essai STARTMRK : TVD + (RAL versus EFV) en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (5) Évolution moyenne des CD4 /mm3 (analyse sous traitement) ∆ (IC 95 %) = 26 (4-47) 2 4 8 12 16 24 32 40 48 Semaines 50 100 150 200 189 163 N patients Raltégravir 281 274 277 272 270 266 260 259 258 Efavirenz 281 272 272 268 269 266 260 254 251 Lennox J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-896a 34

35 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 97 Essai STARTMRK : TVD + (RAL versus EFV) en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (6) Analyse de la résistance Échecs RAL avec CV > 400 c/ml (n = 12 ) Échecs virologiques* RAL (n = 27) EFV (n = 39) Échecs EFV avec CV > 400 c/ml (n = 8) Pas de mutations de résistance à RAL (n = 5) 4 sensibles à TVD, 1 non testé Gène intégrase non amplifié (n = 3) Pas de mutations de résistance à EFV 3 sensibles à TVD Gène TI : pas de données (n = 2) Mutations de résistance à RAL (n = 4) 3 résistances FTC, 1 non testé Mutations intégrase : G140S + Q148 H/R (n = 2) Y143H + L74M + E92Q + T97A (n = 1) Y143R (n = 1) Mutation de résistance à EFV (n = 3) 1 résistance FTC * Définition échecs virologiques : Non répondeurs : CV > 50 c/ml à S24 ou au moment de l’arrêt Rebond virologique : 2 CV consécutive > 50 c/ml après réponse initiale Lennox J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-896a 35

36 Événements indésirables, n (%)
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 98 Essai STARTMRK : TVD + (RAL versus EFV) en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (7) Événements indésirables, n (%) RAL (n = 281) EFV (n = 282) p Événements cliniques liés à ARV d’intensité modérée à sévère 16 % 31,9 % < 0,001 Céphalées 11 (3,9 %) 13 (4,6 %) Vertiges 4 (1,4 %) 18 (6,4 %) Insomnies 10 (3,6 %) 9 (3,2 %) Nausées 8 (2,8 %) 10 (3,5 %) Fatigue Diarrhées 3 (1,1 %) Rash 0 (0 %) Rash maculo-papuleux 7 (2,5 %) Événements graves 10 % 9,6 % 0,89 Décès 2 (0,7 %) Cancers (7 Kaposi, 1 LMNH, 1 cancer anal, 1 cancer os) 1 (0,4 %) Événements neuropsychiques S0-S8 10,3 % 17,7 % 0,015 Lennox J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-896a 36

37 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 99 Essai STARTMRK : TVD + (RAL versus EFV) en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (8) Anomalies biologiques (avec incidence > 2 %) Critère toxicité RAL (n = 281) EFV (n = 282) ASAT > 5 N 6 (2,1 %) 5 (1,8 %) ALAT LDL à jeun > 1,9 g/l 3 (1,1 %) 10 (3,6 %) 0,10 0,04 0,06 -0,03 0,33 0,16 0,37 -10 10 20 30 40 Chol total HDL-C LDL-C TG Moyenne Δ S48-J0 (g/l) p < 0,001 -1 p = 0,292 Moyenne Δ S48-J0 du rapport Chol total/HDL Evolution des lipides Traitement hypolipémiant RAL EFV - Traitement ajouté 3 (1 %) 11 (4 %) - Traitement majoré 4 (1 %) Lennox J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-896a 37

38 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 100 Essai STARTMRK : TVD + (RAL versus EFV) en 1ère ligne de traitement – Résultats à S48 (9) Conclusion : chez les patients en 1ère ligne de traitement ARV, l’association TDF/FTC + RAL permet d’obtenir, par rapport à TDF/FTC + EFV : une efficacité antivirale non-inférieure à S48 l’obtention plus rapide d’une CV < 50 c/ml une meilleure réponse CD4 à S48 une meilleure tolérance notamment sur le plan neurologique et lipidique  RAL 400 mg bid, en association avec TDF/FTC, pourrait représenter une option pour le traitement antirétroviral de 1ère ligne Lennox J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-896a 38

39 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 101 Maraviroc : ré-analyse de l’essai MERIT avec le test de tropisme Trofile® optimisé (1) Essai randomisé en double aveugle chez des patients naïfs avec tropisme R5 Screening R5 Efavirenz (EFV 600 mg qd) + combivir (ZDV + 3TC) Maraviroc (MVC 300 mg bid) + combivir (ZDV + 3TC) 14,7 % (106/721) des patients initialement screenés comme ayant un tropisme R5 sont reclassés Dual/Mixte en réalisant le test Trofile® ES (Enhanced Sensitivity) et sont retirés de la nouvelle analyse (MERIT-ES) Pourcentage de patients avec CV < 50 c/ml 100 80 60 40 20 8 16 24 32 48 EFV + CBV (n = 361) MVC + CBV (n = 360) n = 0 154 258 272 271 260 249 120 237 248 236 232 Semaines 69 % 64 % MERIT 100 80 60 40 20 8 16 24 32 48 EFV + CBV (n = 303) MVC + CBV (n = 311) n = 0 126 217 229 227 219 206 102 211 223 222 Semaines 68 % MERIT-ES Les prélèvements réalisés lors du screening de l’essai MERIT ont été retestés avec la version optimisée du test phénotypique de tropisme Trofile® (Monogram) qui détecte avec plus de sensibilité les souches non R5 (Dual/Mixte ou X4 pur). Ceci aboutit à retirer dans cette ré-analyse a posteriori près de 15 % des patients randomisés à tort. En ITT, les pourcentages de CV < 50 c/ml deviennent alors identiques dans les deux bras. Saag M, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1232a 39

40 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 102 Maraviroc : ré-analyse de l’essai MERIT avec le test de tropisme Trofile® optimisé (2) % de patients avec CV < 50 c/ml à S48 selon la CV initiale à l’inclusion MERIT 72,1 62,5 71,8 64,2 20 40 60 80 100 EFV + CBV MERIT-ES n = 183 177 120 134 MVC + CBV CV < c/ml CV > c/ml 71,6 66 69,6 59,6 20 40 60 80 100 n = 211 204 150 156 CV < c/ml CV > c/ml Gain moyen de CD4 à S48 : MERIT-ES = 174 versus 141/mm3, MERIT = 170 versus 140/mm3 Causes d’arrêt EFV + CBV MVC + CBV MERIT (n = 361) MERIT-ES (n = 303) MERIT (n = 360) MERIT-ES (n = 311) Toutes causes, n (%) 91 (25,2) 78 (25,7) 97 (26,9) 76 (24,4) Événements indésirables 49 (13,6) 43 (14,2) 15 (4,2) 13 (4,2) Défaut d’efficacité 12 (4,0) 43 (11,9) 29 (9,3) Retraits consentement/perdus de vue 18 (5,0) 14 (4,6) 25 (6,9) 22 (7,1) Autres raisons 9 (2,5) 9 (3,0) 14 (3,9) 12 (3,9) Les effets indésirables source d’arrêts sont plus fréquents dans le bras EFV (essentiellement troubles neuro-psychiques et rash). Les sorties pour défaut d’efficacité restent plus fréquentes dans le bras MVC. Saag M, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1232a 40

41 Traitement antirétroviraux
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 103 Traitement antirétroviraux Patients prétraités en succès 41

42 Poursuite traitement en cours
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes Essai 073 : TDF/FTC/EFV en 1 seul comprimé chez le patient en succès virologique (1) 104 Etude de phase 4, multicentrique, sans insu Randomisation 2:1 Stratification sur IP ou INNTI TDF/FTC/EFV 1 cp x 1/j (n = 203) Poursuite traitement en cours (n = 97) J0 S48 Sous 2 INTI + (IP ou INNTI) ≥ 3 mois CV < 200 c/ml Pas d’ATCD d’échec virologique À l’inclusion, traitement en cours : INNTI = 47 % EFV = 37 %. IP = 53 % ATV/r = 15%, LPV/r = 13 % Critère de jugement principal : maintien CV < 200 c/ml Analyse : non-infériorité de TDF/FTC/EFV à S48, borne inférieure de la différence = 15 % (algorithme TLOVR) De Jesus E, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1234 42

43 Réponse virologique à S48
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes Essai 073 : TDF/FTC/EFV en 1 seul comprimé chez le patient en succès virologique (2) 105 Réponse virologique à S48 (ITT-TLOVR) 25 50 100 75 85 % % 87 % 88 % 89 % TDF/FTC/EFV Poursuite traitement CV < 200 c/ml CV < 50 c/ml Analyse par strates CV < 50 c/ml à S48 TLOVR INNTI TDF/FTC/EFV (n = 95) 92 % Poursuite (n = 45) 82 % IP TDF/FTC/EFV (n = 100) 83 % Poursuite (n = 52) 87 % Différence (IC 95 %) TDF/FTC/EFV - poursuite Arrêts de traitement pour EI 5 % sous TDF/FTC/EFV 1 % sous traitement poursuivi 1,1 % (- 6,7 % ; 8,8 %) 2,6 % (- 5,9 % ; 11,1 %) Non-infériorité démontrée De Jesus E, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1234 43

44 Essai 934 après S144 : switch pour TDF/FTC/EFV en 1 seul comprimé (1)
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 106 Essai 934 après S144 : switch pour TDF/FTC/EFV en 1 seul comprimé (1) L'étude 934 a démontré la non-infériorité de TDF/FTC sur le critère principal (CV < 400 c/ml à S48), TLOVR la supériorité de TDF/FTC sur les critères de suppression virologique, de réponse CD4 et d’arrêt pour effets indésirables Cette présentation concerne le suivi des patients au-delà de S144 Patients naïfs d’ARV CV > c/ml Pas de restriction sur CD4 (n = 517) S144 (n = 255) (n = 254) TDF 300* qd FTC 200* EFV 600 CBV 300/150 bid (n = 160) (n = 126) TDF/FTC/EFV 1 cp/j * Association fixe de TDF/FTC à partir de S96 S96 Gallant J, NEJM 2006; 354 : ; De Jesus E, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1235 44

45 Essai 934 après S144 : switch pour TDF/FTC/EFV en 1 seul comprimé (2)
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 107 Essai 934 après S144 : switch pour TDF/FTC/EFV en 1 seul comprimé (2) Evolution après switch pour TDF/FTC/EFV en 1 cp CV < 50 c/ml, ITT, M = E (%) 100 80 60 40 20 12 24 36 48 Semaines sous TDF/FTC/EFV TVD + EFV  TDF/FTC/EFV (n = 160) CBV + EFV  TDF/FTC/EFV (n = 126) 94 % 90 % % J0 S48 Graisse cuisse (kg), médiane Groupe TVD + EFV Groupe CBV + EFV 8,0 5,5 8,1 5,7 Débit de filtration glomérulaire (Cockroft), ml/min, médiane 115 120 111 114 TG à jeun (mg/dl), médiane Δ S48-J0 -3 -21 Cholestérol total à jeun (mg/dl), médiane Δ S48-J0 +6 -9 De Jesus E, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1235 45

46 Evolution des paramètres lipidiques à jeun
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 108 Essai LESS : réduction de la dose de RTV de 200 à 100 mg/j chez des patients en succès virologique sous FPV/r - Résultats à S24 % CV indétectable à S24, ITT FPV/r 200 (700/100 bid ou 1 400/200 qd) + INTI(s) Poursuite FPV/r 200 (n = 69) FPV/r 100 (1 400/100 qd) (n = 140) qd/bid Pas d'IP préalable IP sans r IP/r 1 2 N prises Exposition IP R S FPV/r 100 FPV/r 200 % CV < 50 c/ml CV < 400 c/ml 83 87 92 85 94 20 40 60 80 100 TLOVR DM = E Critères d'éligibilité pour la randomisation : CV < 400 c/ml depuis ≥ 3 mois Pas d'exposition à plus d'un autre IP que FPV Pas d'antériorité d'échec virologique ou de rebond de CV > c/ml Evolution des paramètres lipidiques à jeun FPV/r 100 FPV/r 200 J0 mg/dl S24 mg/dl Δ S24 -J0 J0 mg/dl Cholestérol total 203 197 -1 200 1,5 LDL-c 115 116 103 106 2,5 HDL-c 48 47 Triglycérides 172 152 -21 195 180 L’efficacité virologique, la tolérance clinique et l’évolution lipidique sont comparables dans les deux bras. Une étude pharmacologique a été réalisée mais ses résultats ne font pas l'objet d'une présentation développée. Les concentrations plasmatiques résiduelles moyennes étaient identiques dans les trois bras et au-dessus des valeurs considérées comme satisfaisantes pour le traitement d'une infection à VIH sauvage : Switch RTV 100 qd 1,84 mg/l (extrêmes 0,23-9,94) (n = 61) Maintien RTV 200 qd 1,74 mg/l (extrêmes 0,29-3,0) (n = 17) Maintien RTV 100 bid 2,3 mg/l (extrêmes 0,01-4,92) (n = 17) R randomisation S stratification Cohen C, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1250e 46

47 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 109 Simplification pour monothérapie de LPV/r : méta-analyse des 4 essais randomisés Patients en succès virologique sous trithérapie classique : randomisation entre poursuite du traitement en cours ou monothérapie de LPV/r CV détectable : analyse en intention de traiter Poids (%) 5,53 14,74 27,96 100 51,77 RR (IC 95 %) 4,00 (0,49-32,87) 1,00 (0,28-3,63) 1,60 (0,53-4,08) 1,22 (0,75-2,01) 0,99 (0,50-1,97) 1 2 5 10 0,5 0,2 0,1 HAART (n/N) 1/21 4/30 5/44 197 14/102 Etude (auteur) Arribas Nunes Cameron Total (IC 95 %) Total échecs, n = 38 (LPV/r), n =24 (HAART) Pulido Monothérapie LPV/r (n/N) 4/21 16/88 242 14/103 En faveur IP/r En faveur trithérapie (2 INTI + IP/r) CV détectable : analyse en per-protocole Poids (%) 9,14 10,38 36,54 100 43,94 RR (IC 95 %) 7,00 (0,38-127,69) 1,00 (0,07-15,26) 3,00 (0,70-12,82) 2,58 (1,07-6,20) 2,31 (0,61-8,69) 1 0,1 0,01 HAART (nN) 0/21 1/30 2/44 197 3/102 Etude (auteur) Arribas Nunes Cameron Total (IC 95 %) Total échecs, n = 23 (LPV/r), n = 6 (HAART) Pulido Monothérapie LPV/r (nN) 3/21 12/88 242 7/103 En faveur IP/r En faveur trithérapie (2 INTI + IP/r) 10 La définition de l’échec virologique (CV redevenant détectable) varie selon les études. L’incidence d’arrêt pour effet indésirable était de 1/154 (0,65 %) dans le groupe monothérapie LPV/r versus 4/153 (2,61 %) dans le groupe contrôle (p = 0,43). Ena J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1255 47

48 Induction ATV/r 300/100 mg qd + 2 INTI* x 26-30 semaines (n = 252)
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 110 INDUMA: Maintenance Therapy With ATV/RTV vs ATV Switch par (ATV vs ATV/r) qd + 2 INTI après succès virologique sous ATV/r + 2 INTI (1) Etude multicentrique, sans insu, 252 patients VIH+ naïfs de traitement ARV Induction ATV/r 300/100 mg qd + 2 INTI* x semaines (n = 252) Si CV confirmée < 50 c/ml : randomisation 1:1 pour 48 semaines (n = 172) Phase de maintenance ATV/r 300/100 mg qd + 2 INTI* (n = 85) ATV 400 mg qd + 2 INTI* (n = 87) Le nombre de patients randomisés est faible (< 180), ce qui démontre donc un manque de puissance manifeste de cette étude. Le fait d’exclure TDF des INTI autorisés limite également grandement la portée pratique de cette étude. Objectif principal : non-infériorité de ATV qd concernant le % de patients avec CV < 50 c/ml à S48 (ITT, NC = E) avec borne inférieure de - 15 % * TDF exclu Delfraissy JF, HIV9 2008, Abs. 0415 48

49 Données de résistance et de tolérance
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 111 Switch par (ATV vs ATV/r) qd + 2 INTI après succès virologique sous ATV/r + 2 INTI (2) CV < 50 c/ml à S48 Données de résistance et de tolérance ATV/r n = 85 ATV n = 87 Echec virologique à S48 (2 CV consécutives > 50 c/ml) 7 11 Emergence mutations IP Arrêt pour EI 4 (5 %) 1 (1 %) EI grade 2-4 lié au traitement 41 % 21 % Hyperbilirubinémie Grade 3-4 47 % 14 % Triglycérides, g/l (moyenne) Fin induction Fin maintenance (S48) 1,38 1,61 1,64 1,08 78 89 75 88 20 40 60 80 100 % ITT, NC = E Sous traitement ≠ ATV - ATV/r (IC 95 %) 2,9 (- 9,8 ; 15,5) - 1,5 (- 11,8 ; 8,7) ATV/r ATV Pas de modification du cholestérol total, LDL-C et HDL-cholestérol dans les 2 bras au cours de la phase de maintenance Delfraissy JF, HIV9 2008, Abs. 0415 49

50 INDUMA: Outcomes After 48 Weeks of Maintenance Therapy
ATV demonstrated noninferior efficacy compared with ATV/RTV Similar mean CD4+ increases: ATV 100 cells/mm3 vs ATV/RTV 92 cells/mm3 Similar rates of VF (HIV-1 RNA ≥ 400 copies/mL): ATV 1/85 vs ATV/RTV 4/87 Fewer patients in the ATV arm with hyperbilirubemia 14% with grade 3-4 total bilirubin in ATV arm vs 47% in ATV/RTV arm TG improved significantly in ATV arm: mg/dL vs +22 mg/dL with ATV/RTV No other significant differences in lipid changes between arms ATV/RTV 100 ATV 78 75 75 Subjects With HIV-1 RNA < 50 copies/mL (%) 50 25 ITT (NC = F) Difference (95% CI): 2.9 ( ) Delfraissy JF, et al. Glasgow Abstract O415.

51 Traitement antirétroviraux
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 112 Traitement antirétroviraux Patients prétraités en échec 51

52 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 113 Echec d’une première ligne de traitement par EFV ou NVP : sensibilité conservée à l’étravirine 2 études rétrospectives chez des patients en échec d’un 1er traitement par EFV ou NVP Thaïlande : 134 patients (NVP, n = 83 ; EFV, n = 51), évaluation résistance par TRUGENE HIV-1 mutations de résistance à EFV/NVP = 67 % résistance à ETR (≥ 3 mutations) = 6 % si échec NVP = 7 % si échec EFV = 4 % Etats-Unis : 148 patients (41 analysables pour évaluation de la résistance par phénotype virtuel [génotype vircoTYPE v4.2.01]) résistance à EFV et/ou NVP = 73 % sensibilité diminuée à ETR = 5 % Conclusion : en cas d’échec d’un traitement de première ligne comportant EFV ou NVP, la majorité des patients développe des mutations de résistance aux INNTI, avec toutefois une sensibilité conservée à ETR dans plus de 90 % des cas Sungkanuparph S, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1224; d’Aquila R,T ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1225 52

53 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 114 Essais DUET : la durabilité de la réponse virologique à l‘étravirine n'est pas affectée par le délai d'obtention d’une CV < 50 c/ml Analyse des données poolées à 48 semaines des 2 essais DUET 599 patients dans le bras ETV + DRV/r + INTI + ENF Pourcentage de CV < 50 c/ml à S48 en fonction du délai d'obtention d’une CV < 50 c/ml (population ITT) 20 40 60 80 100 Première CV < 50 c/ml obtenue à S12 obtenue entre S12 et S24 CV > 50 c/ml à S24 245/281 89/104 29/214 87 % 86 % 14 % Les essais DUET 1 et 2 ont concerné des patients en échec thérapeutique qui ont reçu un traitement optimisé (DRV/r + INTI + ENF) + ETR ou placebo. À S48, 61 % des patients du bras étravirine avaient une charge virale < 50 c/ml (versus 40 % dans le bras placebo). La réponse virologique (définie comme une CV < 50 c/ml) obtenue dans le bras étravirine des essais DUET est élevée et durable (61 % à S24 et S48). La réponse à S12 ne prédit pas complètement la réponse à S48 ; un contrôle de la CV à S48 peut survenir chez des patients ayant une charge virale non contrôlée à S12. Les répondeurs « précoces » ont généralement une CV à l’inclusion plus basse (médiane : 4,6 versus 5 log10 c/ml) et des CD4 initiaux plus élevés (médiane : 152 versus 187 CD4 /mm3) que les répondeurs « tardifs ». Mills A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1238

54 Essais DUET : moins d’événements sida/décès avec l’étravirine
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 115 Essais DUET : moins d’événements sida/décès avec l’étravirine Analyse du bénéfice clinique (survenue d'événements sida ou décès, hospitalisations) au cours des essais DUET (résultats à S48 poolés) 1 203 patients prétraités (59 % sida, médiane CD4 : 105/mm3) recevant un traitement optimisé incluant DRV/r + INTI, de façon optionnelle de l'enfuvirtide, et soit étravirine soit placebo Proportion de patients avec survenue d'événement(s) sida ou décès Journées cumulées d'hospitalisation sur 48 semaines 5,8 7,2 5,4 9,6 8,8 10,1 2 4 6 8 10 Population totale p = 0,04 ENF de novo p = 0,61 Pas d'ENF de novo p = 0,009 % ETR + TO (n = 599) Placebo + TO (n = 604) 4 000 3 000 2 000 1 000 8 16 24 32 40 48 1 702 2 747 p = 0,0195 ETR + TO (n = 599) Placebo + TO (n = 604) Proportion de patients hospitalisés : 17,5 % vs 23 % (p = 0,0006) Semaines Le bénéfice virologique et immunologique de l’étravirine, se traduit également par un bénéfice clinique en termes de réduction et de délai de survenue d'événements classant sida ou de décès, de fréquence et de journées d'hospitalisations. Si on distingue la prise ou non d'enfuvirtide de novo la différence n'est significative que pour le groupe n'ayant pas d'enfuvirtide de novo. Haubrich R, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1239

55 % CV < 400 c/ml (IC 95 %) (ITT-TLOVR)
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 116 Essai TITAN : DRV/r versus LPV/r chez des patients prétraités, naïfs de LPV/r : résultats à S96 595 patients randomisés : DRV/r 600/100 mg bid + TO vs LPV/r 400/100 mg bid + TO [TO = 2 ou 3 ARV parmi INTI et/ou INNTI commercialisés] % CV < 400 c/ml (IC 95 %) (ITT-TLOVR) 12 24 48 60 72 84 96 20 40 80 100 DRV/r (n = 298) LPV/r (n = 297) 67 % 59 % Différence estimée de réponse versus LPV/r pour la non-infériorité Analyse en PP = 8,7 % (IC 95 % : 0,7-16,8) ; p < 0,001 Différence estimée de réponse versus LPV/r pour la supériorité Analyse en ITT = 8,7 % (IC 95 % : 0,7-16,7) ; p = 0,034 Semaines Rappel du schéma de l’étude : étude randomisée, ouverte ; critères inclusion : prétraitement par ARV avec CV ≥ c/ml et naïfs de LPV/r, traitement ARV en cours stable depuis ≤ 12 semaines ou interrompu depuis ≥ 4 semaines ; 595 patients randomisés : DRV/r 600/100 mg bid + TO versus LPV/r 400/100 mg bid + TO. Le TO comportait 2 ou 3 ARV parmi INTI et/ou INNTI commercialisés. À S96, les résultats confirment les données de l’analyse principale à S48 : concernant le pourcentage de patients avec une CV < 400 c/ml, le DRV/r est non-inférieur et supérieur au LPV/r Sur le plan de la tolérance, la fréquence des événements indésirables de grade 2 à 4 possiblement liés au traitement est similaire pour DRV/r et LPV/r, respectivement de 41 % et 45 %. Les différences concernent la fréquence : des diarrhées : 8 % pour DRV/r versus 15 % pour LPV/r, des rash : 3 % pour DRV/r versus 1 % pour LPV/r. Chez les patients ayant reçu ≥ 1 IP ou ayant à l’inclusion ≥ 1 mutation primaire de résistance aux IP : DRV/r > LPV/r Banhegyi, HIV9 2008, Abs. P22 55

56 Essai TITAN : caractérisation des échecs virologiques à S96 (1)
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 117 Essai TITAN : caractérisation des échecs virologiques à S96 (1) Sélection des mutations à l’EV Mutations primaires IP Mutations INTI 5 10 15 20 25 6 3 24 19 DRV/r (n = 39) LPV/r (n = 72) p < 0,05 Nombre d’échecs virologiques (EV) 10 20 30 40 50 60 70 DRV/r (n = 298) LPV/r (n = 297) 41 (14 %) 76 (26 %) 80 p < 0,001 Perte de sensibilité aux ARV à l’EV 5 10 15 20 IP INTI 3 4 17 DRV/r (n = 36) LPV/r (n = 55) p < 0,05 La fréquence des échecs virologiques (absence de passage < 400 c/ml ou rebond virologique > 400 c/ml) était significativement plus importante dans le bras LPV/r (figure de droite). La fréquence de sélection des mutations primaires aux IP et des mutations de résistance aux INTI était plus élevée dans le bras LPV/r. Les graphiques montrent le nombre d’isolats mutés ou résistants parmi l’ensemble des EV avec un résultat de génotype ou de phénotype. Les 6 échecs virologiques avec développement de mutations de résistance aux IP dans le bras DRV/r correspondaient à 1 mutation L90M retrouvée à la pré-inclusion mais pas à l’inclusion, et pour les 5 autres patients : V32I (n = 3), I47V + L76V (n = 2), M46I + I54L + I54 M + L90M (n = 1). Les 24 échecs avec développement de mutations de résistance aux IP sous LPV/r comportaient une mutation M46I présente à la pré-inclusion et non détectée à J0, M46I (8 patients), I47V + L76V (n = 2), M46L + V82A (n = 3), V32I + I47A + I84V (n = 2), I50V + I54M + V82S + L90M (n = 1). CV jamais < 400 c/ml après S16 Rebonds (CV > 400 c/ml) De Meyer S, HIV9 2008, Abs. 0424 56

57 Essai TITAN : caractérisation des échecs virologiques à S96 (2)
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 118 Essai TITAN : caractérisation des échecs virologiques à S96 (2) Sensibilité aux différents IP lors de l’échec virologique Echec virologique à DRV/r Echec virologique à LPV/r DRV APV ATV IDV LPV SQV TPV 20 40 60 80 100 % Résistance aux IP évalués par phénotype (Antivirogram®) La sensibilité aux autres IP était conservée à l’échec virologique, de manière plus fréquente dans le bras DRV/r que dans le bras LPV/r De Meyer S, HIV9 2008, Abs. 0424 57

58 MOTIVATE 1 & 2: Pooled Week 96 Analysis
Week 48 MVC (QD or BID) + OBR associated with significantly greater virologic and immunologic efficacy vs placebo + OBR HIV-1 RNA < 50 copies/mL: MVC QD 43.2%; MVC BID 45.5%; placebo 16.7% Week 96 follow-up only includes patients with HIV-1 RNA < 50 copies/mL at Week 48 All patients in MVC arms rolled over to open-label MVC BID + OBR but assigned to BL randomization for analysis Patients included in placebo arm were those who remained on OBR through Week 96 Hardy WD, et al. Glasgow Abstract O425.

59 MOTIVATE 1 & 2: Combined Week 96 Outcomes
Safety and tolerability comparable between arms No new or unique safety signals Incidence of malignancy not increased and occurred with similar frequency among the treatment arms MVC BID + OBR MVC QD + OBR Placebo + OBR Option to switch to open-label MVC BID 100 90 70 80 50 Patients With HIV-1 RNA < 50 copies/mL (%) 45.1% 46.5% 41.3% 30 10 60 43.7% 43.5% 38.9% 40 7.2% 20 23.0% 16.7% 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Weeks Hardy WD, et al. Glasgow Abstract O425. Reproduced with permission.

60 Essai randomisé ayant inclus 118 patients
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 119 Vicriviroc chez les patients prétraités : ré-analyse de l’essai ACTG avec le test Trofile® optimisé (1) Essai randomisé ayant inclus 118 patients Screening : tropisme R5 par test Trofile standard Placebo VCV 5 mg qd (arrêt prématuré) VCV 10 mg qd VCV 15 mg qd Traitement optimisé (incluant ritonavir) Traitement en échec Screening J0 J14 114 patients ont un prélèvement de screening ré-analysable avec le test de tropisme Trofile® optimisé : 25/114 sont reclassés avec le test optimisé en Dual/Mixte Su Z, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-895 60

61 Groupe 3 (R5 au screen R5 à J0)
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 120 Vicriviroc chez les patients prétraités : ré-analyse de l’essai ACTG avec le test Trofile® optimisé (2) 3 groupes parmi les patients dans des bras vicriviroc selon le test Trofile® optimisé Groupe 1 : 15 patients Dual/Mixte au screening Groupe 2 : 5 patients R5 au screening puis Dual/Mixte à J0 Groupe 3 : 64 patients R5 au screening et à J0 Groupe 1 (DM au screen) Groupe 2 (R5 au screen DM à J0) Groupe 3 (R5 au screen R5 à J0) p ajusté groupe 1 vs groupe 3 Réduction de la CV (log10 c/ml) à J14 - 0,09 - 0,66 - 1,15 < 0,0001 Réduction de la CV (log10 c/ml) à S24 (moyenne) - 0,57 - 1,20 - 1,95 0,0001 Variation de CD4/mm3 à S24 (médiane, IQ) + 32 (-1 ; +68) + 68 (+68 ; +125) +86 (+40 ; +192) 0,22 Su Z, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-895 61

62 Induction par enfuvirtide chez les patients en multi-échec
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 121 Induction par enfuvirtide chez les patients en multi-échec Étude rétrospective chez 58 patients en échec virologique (moyenne de 5 lignes de traitement antérieur) Induction ENF + TO (n = 58) Si CV < 50 c/ml : Arrêt ENF, maintien TO inchangé (n = 46) Suivi à M6 CV > 400 c/ml n = 2 CV < 50 c/ml n = 40 CV c/ml n = 4 NB : chez les patients avec rebond virologique : GSS TO ≥ 2 chez 2/6 (33 %) Si pas de rebond GSS TO ≥ 2 chez 20/40 (50 %) Cette étude n’apporte pas vraiment d’information nouvelle. Elle ne permet pas de conclure à l’intérêt d’une intensification initiale par enfuvirtide du fait de l’absence de randomisation et du recueil rétrospectif. Mora M, HIV9 2008, Abs. P64 62

63 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 165 Co-infection VHC 63

64 Incidence of Multiple Comorbidities Increases With Age in HIV-Infected Pts
Cohort of HIV-infected patients attending a metabolic clinic; ≤ 30 years (n = 38), 31-40 years (n = 551), 41-50 years (n = 1216), 51-50 years (n = 253), and > 60 years (n = 69) Comorbid conditions: diabetes, obesity, cardiovascular disease, hypertension, hepatic disease, kidney disease, osteoporosis, and hypothyroidism 100 No comorbidity Patients (%) 1 comorbidity 2 comorbidities 75 3 comorbidities 4 comorbidities 5 comorbidities 50 25 ≤ 30 31-40 41-50 51-60 > 60 Age (Years) Guaraldi G, et al. Glasgow Abstract P300. Reproduced with permission.

65 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 80 Essai CASTLE : TVD + (ATV/r versus LPV/r) en 1ère ligne de traitement - Résultats à S96 (1) TVD (TDF/FTC) + ATV/r 300/100 mg qd (n = 440) TVD (TDF/FTC) + LPV/r capsule 400/100 mg bid (n = 443) Randomisation 1:1 (n = 883) Screening J0 S48 Analyse principale S96 Critères d’inclusion : Adultes VIH-1, naïfs d’ARV CV > c/ml Pas de restriction sur valeur de CD4 Stratification : CV < c/ml vs > c/ml Région géographique La formulation galénique de LPV/r utilisée pendant les 48 premières semaines était la capsule molle (SGC). Non-infériorité de ATV/r vs LPV/r sur le critère principal (% CV < 50 c/ml à S48), analyse en ITT-RVC, NC = E ITT-RVC, NC = E = intention de traitement, réponse virologique confirmée, non compléteur = échec Molina JM, Lancet 2008;372:646-55 65

66 Essai CASTLE : TVD + (ATV/r versus LPV/r) en 1ère ligne de traitement - Résultats à S96 (1)
Atazanavir Is Safe and Efficacious in HBV and HCV Coinfected Patients: Results of AI (CASTLE) J. Absalon,1 G.   AUTHOR CONCLUSIONS Virologic and immunologic responses were comparable in patients chronically infected with HBV or HCV infection treated with ATV/RTV or LPV/RTV. Virologic and immunologic responses were also similar in hepatitis coinfected and hepatitis uninfected patients in both the ATV/RTV and LPV/RTV treatment arms. ATV/RTV had a more favorable lipid profile and fewer GI AEs among hepatitis coinfected patients than LPV/RTV. Lipid profiles were similar in hepatitis coinfected and hepatitis uninfected patients. Although the overall rates of elevated transaminases in hepatitis coinfected patients were low in this study compared with those observed in other clinical trials, a small number of patients receiving ATV/RTV and none receiving LPV/RTV had grade 3 to 4 AST elevations. The cause of this higher proportion in the ATV/RTV-treatment arm among this limited number of patients is unclear. ATV/RTV can be considered as part of HAART among ART-naïve patients with chronic HBV or HCV infection With monitoring of liver function tests.

67 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes Essais DUET : Chez les co infectés Safety and tolerability of etravirine (ETR; TMC125) in hepatitis B and/or C co-infected patients in DUET-1 and DUET-2: pooled 48 week results 114 Hepatitis B and/or C co-infected patients were eligible for inclusion if they were clinically stable, with AST and ALT levels <5 x the upper limit of normal, and did not require any antihepatitis treatment. Patients with acute viral hepatitis were excluded( n=72 ETR) In general, the incidence and severity of AEs with ETR + BR was similar to placebo + BR, irrespective of hepatitis co-infection status 96% of co-infected patients reported any AE in the ETR group vs 97% in the placebo group In co-infected patients, grade 3 or 4 AEs and SAEs were less frequent with ETR + BR than with placebo + BR and discontinuations were low While hepatic AEs and elevated ALT/AST were most frequent in co-infected patients in the ETR group, the difference between ETR and placebo groups was small The incidence of rash, although higher in ETR- than placebo- treated patients, occurred with a similar incidence in co-infected and not co-infected patients in each treatment group The incidence of nervous and psychiatric system AEs was lower in patients receiving ETR + BR than those receiving placebo + BR, irrespective of co-infection status Les essais DUET 1 et 2 ont concerné des patients en échec thérapeutique qui ont reçu un traitement optimisé (DRV/r + INTI + ENF) + ETR ou placebo. À S48, 61 % des patients du bras étravirine avaient une charge virale < 50 c/ml (versus 40 % dans le bras placebo). La réponse virologique (définie comme une CV < 50 c/ml) obtenue dans le bras étravirine des essais DUET est élevée et durable (61 % à S24 et S48). La réponse à S12 ne prédit pas complètement la réponse à S48 ; un contrôle de la CV à S48 peut survenir chez des patients ayant une charge virale non contrôlée à S12. Les répondeurs « précoces » ont généralement une CV à l’inclusion plus basse (médiane : 4,6 versus 5 log10 c/ml) et des CD4 initiaux plus élevés (médiane : 152 versus 187 CD4 /mm3) que les répondeurs « tardifs ». Mills A, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1238

68 ALT changes over 48 weeks by hepatitis B and/or C co-infection status
Mean (±SE) of change from baseline in ALT (UL) Time (weeks) 60 50 40 30 20 10 –10 –20 –30 ALT over time – not co-infected ETR + BR (n=494) Placebo + BR (n=496) ALT over time – co-infected ETR + BR (n=72) Placebo + BR (n=68) * *The spike is due to one patient in the placebo + BR group with an extreme ALT value (1,581UL) at Week 20; SE = standard error

69 Stéatose hépatique chez les patients co-infectés VIH-VHC
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 166 Stéatose hépatique chez les patients co-infectés VIH-VHC Étude rétrospective ( ) de 184 patients VIH-VHC sous ARV ayant eu une PBH Classe ARV n patients exposés à la classe Durée cumulative exposition (médiane) INTI 184 56 mois IP 126 23 mois INNTI 79 16 mois Stéatose hépatique présente chez 102 patients (55 %) : grade 2 (stéatose 33 % à 66 % des hépatocytes) chez 10 patients (5 %) grade 3 (stéatose > 66 %) chez 16 patients (9 %) Analyse multivariée : stéatose associée à OR IC 95 % Génotype 3 2,6 1,1 - 5,9 ARN VHC (par log UI/ml) 2,1 1,2 - 3,9 Fibrose F2 à F4 2,7 1,4 - 5,5 Pas d’association entre stéatose et exposition aux ARV, ni aux différents ARV, ni au taux de CD4, ni à la CV VIH (< 200 c/ml chez 67 %) Martinez V, HIV9 2008, Abs. P269 69

70 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 167 Co-infection VHC : le traitement ARV est associé à une moindre inflammation hépatique chez les patients avec CD4 > 350/mm3 Question : chez les patients VIH-VHC avec CD4 > 350/mm3, quels sont les facteurs associés à une activité nécrotico-inflammatoire hépatique à la biopsie ? 119 patients VIH+, VHC+, VHB-, non traités pour VHC Evaluation fibrose et activité nécrotico-inflammatoire par score de Scheuer Pascual Pareja J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-2319 70

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72 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 167 Co-infection VHC : le traitement ARV est associé à une moindre inflammation hépatique chez les patients avec CD4 > 350/mm3 Question : chez les patients VIH-VHC avec CD4 > 350/mm3, quels sont les facteurs associés à une activité nécrotico-inflammatoire hépatique à la biopsie ? 119 patients VIH+, VHC+, VHB-, non traités pour VHC Evaluation fibrose et activité nécrotico-inflammatoire par score de Scheuer Facteurs associés à activité nécrotico-inflammatoire ≥ 3 (analyse multivariée) OR (IC 95 %) p ALAT (UI/l) 1,01 (1 - 1,02) 0,052 Sous traitement ARV 0,16 (0,03 - 0,78) 0,024 Score Fibrose ≥ 3 131,9 (24, ,8) < 0,001 Non significatifs : génotype VHC et ARN VHC, âge, sexe, alcool, stéatose hépatique, CV < 400 c/ml au moment de la biopsie, durée traitement ARV, CD4 au nadir et à la biopsie Ces résultats suggèrent que le traitement ARV pourrait diminuer l’activité nécrotico-inflammatoire induite par le VHC, chez les patients VIH+ avec CD4 > 350/mm3 Il est toutefois surprenant que ni la durée de traitement ARV, ni une CV indétectable ne ressortent dans l’analyse multivariée Pascual Pareja J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-2319 72

73 Réponse virologique (RV)
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 168 Co-infection VHC : impact négatif des perturbations métaboliques sur la réponse au traitement par PEG-IFN2a + ribavirine 96 patients co-infectés VIH-VHC (génotype 1-4 = 53 %) traités par PEG-IFN-2a (180 g/semaine) + ribavirine ( mg/j) Réponse virologique (RV) (ARN VHC négatif) RVR (rapide) (S4) RVP (précoce) (S12) RVS (soutenue) (S24 post-traitement) Génotype 1-4 22,4 % 38,7 % 19 % Génotypes 2-3 64,4 % 90,6 % 64,2 % Facteurs prédictifs en analyse multivariée : OR (IC 95 %) RVR RVP RVS Génotype 1-4 0,05 (0, ,3)* 0,04 (0, ,2)## 0,1 (0,05 - 0,6)£ ARN VHC < UI/ml - 4,9 (1,4 - 17,3)# LDL-cholestérol 1,0 (1,0 - 1,06)** Triglycérides > 150 mg/dl 0,16 (0,03 - 0,8)*** 0,2 (0,06 - 0,8)** Index HOMA < 3 7,3 (1,4 - 38,5)# 5,4 (1,4 - 20,4)# 6,5 (1,7 - 24,1)££ Chez les patients co-infectés VIH-VHC, les paramètres métaboliques indiquant une insulino-résistance (indice de HOMA) sont prédictifs de la réponse virologique rapide (S4 sous traitement), précoce (S12) et soutenue (24 semaines après la fin du traitement) au traitement par PEG-IFN alpha2a + ribavirine. * p = 0,001; ** p = 0,02 ; p = 0,003 ; # p = 0,01 ; ## p < 0,001 ; £ p = 0,006 ; ££ p = 0,004 Nasta P, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-2318 73

74 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 169 Étude PERICO : échec de la majoration des doses de RBV sur l’obtention de la RVR chez les patients VIH/VHC (1) Étude prospective, multicentrique chez des patients co-infectés VIH+/VHC+ visant à étudier la majoration des doses de RBV sur la réponse virologique rapide (RVR) (ARN VHC < 10 UI/ml à S4) Traitement anti-VHC : A : PEG-IFN-2a (180 µg/semaine) + 13 mg/kg/j de RBV, B : PEG-IFN-2a (180 µg/semaine) mg bid de RBV + supplément d’EPO ( UI/semaine) de J1 à S4, Paramètres d’évaluation à S4 : ARN VHC sérique, Cmin plasmatique de RBV et hémoglobine Caractéristiques moyennes des 149 patients à J0 (non différentes entre les 2 bras) : 42 ans, 72 % hommes, 67 kg HAART : 95 % (dont 29 % ABC et 3 % ZDV), CV VIH < 50 c/ml : 95 %, CD4 : 555/mm3 ARN VHC : 6,3 log10 UI/ml, ARN VHC > UI/ml : 81 % Génotype 1/4 : 87 %, métavir F3/F4 : 47 % Hémoglobine : 15,2 g/dl Soriano V, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-2321 74

75 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 170 Étude PERICO : échec de la majoration des doses de RBV sur l’obtention de la RVR chez les patients VIH/VHC (2) Parmi les 149 patients inclus, seuls 22 % avaient une RVR dans chacun des 2 bras Analyse multivariée : les seules variables indépendantes associées à la RVR sont : génotypes 2/3 versus 1/4 (OR = 20 ; IC 90 % = ; p < 0,01), ARN VHC à J0 (OR = 0,16 ; IC 90 % = 0,07-0,37 ; p < 0,01) Ni l’incidence des anémies (7 % versus 3 %, p = 0,4) ni les Cmin de RBV (1,9 versus 2,4 mg/l ; p = 0,2) n’étaient différentes entre les deux groupes (A versus B) RVR en fonction des génotypes VHC Tous RBV 2 g/j Groupe B RBV 1-1,2 g/j Groupe A 80 60 40 20 RVR (%) Total Génotype 1-4 Génotype 2-3 < 0,01 Conclusion : Si les traitements de l’étude se sont révélés bien tolérés, probablement en relation avec l’administration d’EPO pour les plus fortes doses de RBV, l’absence d’amélioration de la RVR pourrait s’expliquer par une sous exposition en RBV qui serait « piégée » à l’échelon intra-érythrocytaire à la suite de l’augmentation du nombre d’érythrocytes en réponse à la stimulation par l’EPO Soriano V, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-2321 75

76 Improved Outcomes for HIV/HBV/HDV Patients vs HBV/HDV Patients
Retrospective case-control study of 16 HIV/HBV/HDV and 10 HBV/HDV patients Greater proportion of HBV/HDV patients had hepatic decompensation (40% vs 16%) and portal hypertension (60% vs 24%) vs HIV/HBV/HDV patients 100% of HIV/HBV/HDV patients on HBV treatment vs only 20% of HBV/HDV patients Suggests inhibition of HBV replication may affect HDV pathogenicity Tuma P, et al. Glasgow Abstract P284.

77 Traitement antirétroviraux
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 122 Traitement antirétroviraux Nouvelles molécules 77

78 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 123 Elvucitabine, nouvel INTI - Résultats à 48 semaines en trithérapie chez des patients naïfs Elvucitabine (ELV), analogue de la cytosine, à longue demi-vie (100 h) Essai de phase II (ACH S), randomisé, en 1 prise par jour : EFV/TDF/ELV 10 mg versus EFV/TDF/3TC 77 patients naïfs (CD4 > 200) randomisés (en aveugle jusqu'à S12) Bras ELV (n = 39) Bras 3TC (n = 38) S12 S12 - S48 Sorties d'essai 9 5 3 pour événement indésirable 1 2 (1 neutropénie) S48 CV < 50 c/ml (ITT) 57 % 65 % 70 % 78 % CV < 50 c/ml (sous traitement) 76 % 96 % 73 % 97 % Le nombre de sorties d'essai est très important (perdus de vue, décision du patient, de l'investigateur ou du promoteur), notamment dans le bras elvucitabine, ce qui déséquilibre les résultats en ITT. Nombre de sortie d’essais élevés : 36 % bras ELV et 21 % bras 3TC Fréquence, type et sévérité des effets indésirables similaires dans les 2 bras De Jesus E, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-892

79 Relation PK-PD du RDEA806 Nouvel INNTI (1)
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 124 Relation PK-PD du RDEA806 Nouvel INNTI (1) Le RDEA806 est un nouvel INNTI, conservant une activité in vitro sur les souches ayant les mutations de résistance à l’EFV : EC50WT = 3 nM EC50 K103N = 2,3 nM Fixation aux protéines plasmatiques = 99,5 % Substrat des CYP450 (excepté le 2B6) mais ni inducteur ni inhibiteur de ces CYP450 Très hydrosoluble autorisant une galénique sèche de préparation simple (comprimés) Activité in vitro du RDEA806 dans le plasma humain 100 80 60 40 20 -20 -2 2 Pourcentage d’inhibition EC50 = ng/ml ajustée en fonction de la fixation protéique log10 concentration de RDEA806 (nM) EC50  11 ng/ml (20 nM) en présence de 40 % de sérum humain EC50  21 ng/ml (37 nM) (Sérum humain) Moyle G, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-893 79

80 Relation PK-PD du RDEA806 Nouvel INNTI (2)
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 125 Relation PK-PD du RDEA806 Nouvel INNTI (2) Etude 201, multicentrique, en double aveugle contre placebo chez 48 patients VIH+ naïfs Randomisation 3:1 (RDEA806 : placebo) Traitement de 7 jours + dose du matin de J8 pour PK, avec 4 doses et 2 formulations galéniques testées de manière séquentielle : gélules : 400 mg bid et 600 mg qd (à jeun) comprimés gastro-résistants : 800 mg qd (+ repas) et mg qd (à jeun) Paramètres étudiés : virologiques (CV, génotype, phénotype), PK (ASC0-12h, ASC0-24h, Cmax, Tmax, Cmin et t1/2) et tolérance (biologique et ECG) au cours de l’étude et 2 semaines post-étude Caractéristiques des patients à J0 : majorité de caucasiens CD4 moyens de 288 à 407/mm3 CV moyenne de à c/ml Moyle G, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-893 80

81 Relation PK-PD du RDEA806 Nouvel INNTI (3)
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 126 Relation PK-PD du RDEA806 Nouvel INNTI (3) Relation entre la réduction de la CV et la Cmin de RDEA806 -0,5 -1 -1,5 -2 -2,5 -3 -3,5 400 mg bid à jeun 600 mg qd 800 mg qd + repas 1 000 mg qd 0,01 Cmin (µg/ml) 1 10 0,1 Nadir de CV (log10 c/ml)  CVJ0-J7 Cmin Médiane  CVJ0-J7 Médiane Cmin Cmin  20 ng/ml entraine un  CVJ0-J7 ≥ 1 log10 c/ml Tmax = 2-6 heures t1/2 = 9-12 heures  CVJ0-J7 proches avec 400 mg bid et 800 mg qd Pas d’interaction PK avec TFV et/ou FTC Conclusion : La variabilité PK est considérablement réduite avec les comprimés gastro-résistants Bonne tolérance générale dans l’étude Moyle G, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-893 81

82 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 127 Polymorphismes du gène gag et réponse virologique au bévirimat (PA-457) Étude d'intensification par 14 jours de bévirimat (dose 250 à 400 mg/j) chez 46 patients prétraités par ARV Polymorphisme 369 dans gag Polymorphisme 370 dans gag Polymorphisme 371dans gag Pas de polymorphisme et Cmin > 20 g/ml aux positions -0,16 -0,24 -0,32 -1,08 -1,26 -1,4 -1,2 -1 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 Diminution moyenne de la CV (log10 c/ml) à J14 L’impact des polymorphismes du gène gag sur la réponse virologique au bevirimat a été étudié chez 46 patients prétraités par ARV et recevant cette molécule, sans changement du traitement associé, pendant 14 jours. La réponse virologique médiane était de - 0,6 log10 c/ml à J14 chez les 46 patients ; cette réponse était de - 0,21 log10 c/ml en présence de polymorphismes aux acides aminés 369, 370, 371 (pas de comparaison statistique du fait de petits effectifs). Lorsque la Cmin de bevirimat était ≥ 20 µg/ml (n = 13), la réponse virologique atteignait - 1,26 log10 c/ml. Dans des bases de données indépendantes de cette étude les pourcentages de patients avec des virus sans polymorphisme au niveau du gène gag étaient : de 68,3 % chez des patients prétraités par IP (Malet et al, AIDS 2007,21:871), de 60,2 % chez 567 patients naïfs d’ARV (R. Harrigan, University of British Columbia Database). L’utilisation en pratique clinique de cette molécule serait donc conditionnée au séquençage du gène gag. La dose de bévirimat retenue est de 300 mg en 1 prise par jour (en solution buvable). La tolérance est bonne. Critères de sélection pour les études de phase 3 : absence de polymorphismes du gène gag aux positions 369 à 371, permettant d’atteindre un objectif de réduction moyenne de charge virale de 1,18 log10 c/ml à J14. NB : des polymorphismes aux positions 369 à 371 de gag sont observés chez environ 30 à 40 % des patients (naïfs ou prétraités) Lalezari J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-891 82

83 Relation PK-PD du bévirimat (BVM) (1)
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 128 Relation PK-PD du bévirimat (BVM) (1) Étude de phase 2, randomisée, en double aveugle contre placebo, en doses répétées Objectifs : PK-PD du BVM (1er inhibiteur de maturation du VIH-1) administré seul à 72 patients VIH+ prétraités en échec virologique Schéma de l’étude : 4 doses et 2 formulations galéniques testées en monoprise quotidienne selon 3 schémas : A : 400 mg qd en comprimés pendant 14 jours (n = 12) B : 250 mg (n = 9), 300 mg (n = 8), 350 mg (n = 9) et 400 mg (n = 8) en solution orale pendant 14 jours C : dose de 300 mg qd en solution orale pendant 14 jours à des patients naïfs (n = 9) ou prétraités (analyse stratifiée en fonction de la présence (n = 7) ou non (n = 10) des mutations (369, 370 et 371) de polymorphisme dans la région SP1 de gag Relation PK-PD déterminée à partir de la réduction maximale de la CV entre J0 et J14 (Emax) et la Cmin moyenne à l’état d’équilibre de BVM à J14/J15 selon la formule = (Emax x Cmin)/(EC50 + Cmin) (où EC50 est la Cmin à l’origine de 50 % de l’effet maximal antiviral et  le facteur de Hill représentant la pente de la courbe effet versus log(Cmin) Dans le schéma A, la dose de 400 mg qd en comprimés a été la seule analysée compte tenu de la biodisponibilité insuffisante des dosages inférieurs. Martin DE, ICAAC/IDSA 2008, Abs. A-954 83

84 Relation PK-PD du bévirimat (BVM) (2)
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 129 Relation PK-PD du bévirimat (BVM) (2) Résultats Cmin plasmatiques moyennes de BVM en fonction des doses et des formulations galéniques utilisées à J1, J7 et J14 Courbe sigmoïde (modèle Emax) de réponse virologique en fonction des Cmin plasmatiques de BVM chez les patients dont les virus ne présentaient pas de mutations de polymorphisme dans gag 400 mg qd comprimés 250 mg qd solution 300 mg qd solution 350 mg qd solution 400 mg qd solution J0 J1 J7 J14 20 40 60 Cmin plasma de BVM (µg/ml) 2,0 1,6 1,2 0,8 0,4 Réduction de CV entre J0 et J14 (log10/ml) 20 40 60 80 100 r = 0,52 Emax = 1,27 log10/ml EC90 = 27,0 µg/ml EC50 = 21,2 µg/ml Cmin plasmatiques de BVM à l’état d’équilibre (µg/ml) Courbe estimée Valeurs observées Conclusion : La réduction de CV moyenne entre J0 et J14 était de l’ordre de -1,13 et - 0,38 log10 c/ml en fonction de la présence ou non des mutations (369, 370 et 371) de polymorphisme dans la région SP1 de gag L’EC50 estimée pour une Emax de -1,27 log10 c/ml était de 21,2 mg/l, 41/42 patients répondeurs atteignaient le seuil de l’EC50 et tous sauf un recevaient la formulation galénique liquide Martin DE, ICAAC/IDSA 2008, Abs. A-954 ; Lalezari J, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-891 84

85 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 130 PRO 140, anticorps monoclonal humanisé anti-CCR5 Analyse intermédiaire du protocole PRO (5 et 10 mg/kg i.v. en dose unique) Étude randomisée, en double aveugle contre placebo Critères d’inclusion : tropisme R5, CD4 > 300/mm3, absence de traitement ARV depuis 12 semaines 3 groupes (10 patients prévus par groupe) : placebo, PRO 140 : 5 mg/kg i.v., PRO 140 : 10 mg/kg i.v. Suivi (viro-immunologique, tolérance, PK/PD) de 58 jours Analyse intermédiaire sur les 15 premiers patients (5/groupes) Évolution de la CV, log10 c/ml (moyenne) Réduction maximale de la CV (log10 c/ml) Moyenne (extrêmes) 0,5 -0,5 -1 -1,5 -2 -2,5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Jours 0,48 (-0,15 ; -0,78) 1,9 (-1,44 ; -2,17) 2,17 (-2,09 ; -2,26) 0,5 1 1,5 2 2,5 Cette nouvelle étude confirme les résultats de la phase Ib (PRO , Jacobson et al., JID 2008) où une dose unique de 5 mg/kg avait obtenu une réduction moyenne de la charge virale de 1,83 log10 c/ml. La dose de 10 mg/kg augmente l’effet antiviral et sa durée permettant d’envisager une administration espacée toutes les 3 semaines. Avant d’envisager une phase IIb/III, il est prévu : une évaluation à 20 mg/kg, dose qui dans un modèle PK/PD devrait maintenir une réduction de la charge virale supérieur à 1 log10 c/ml pendant un mois, une évaluation d’administration sous-cutanée. Placebo (n = 5) 5 mg/kg (n = 5) 10 mg/kg (n = 5) Jacobson JM, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1269a 85

86 Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV9 2008 B. Hoen, B. Masquelier, G
Le Meilleur de … ICAAC/IDSA HIV B. Hoen, B. Masquelier, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 131 TRI-1144 : inhibiteur de fusion de nouvelle génération - Etude d’escalade de dose chez le volontaire sain Première étude chez l’homme (TRI ) : phase 1 en double aveugle, randomisée, une dose unique sous-cutanée 25 mg, 50 mg, 125 mg, 250 mg (placebo = solution saline) 25 mg 50 mg 125 mg 250 mg Nombre de volontaires 3 6 Volume injecté (ml) 0,2 0,4 1 1 (x 2) T1/2 (h) 14,1 13,3 14,7 20,0 Tmax (h) 10,0 12,0 11,0 Cmax (ng/ml) 1 490 3 125 9 945 14 900 ASC (hxng/ml) 35 550 95 868 Triméris présente ici un nouveau composé peptidique qui diffère du T20 par une stabilité supérieure de la solution, un profil de résistance meilleur avec une barrière génétique améliorée et une PK qui devraient permettre une administration quotidienne, dans un conditionnement plus aisé (stylo pour une semaine). La cinétique se révèle linéaire. Réactions peu sévères au point d’injection chez 15 sujets, aucune dans le groupe 25 mg Ohmstede C, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1268 86


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