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EVALUATION CLINIQUE (& Pré-Clinique !) des DM Dr A. Laurent Cr2i APHP-INRA - Jouy-en-Josas Neuroradiologie Interventionnelle - Hôpital Lariboisière LBHP.

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1 EVALUATION CLINIQUE (& Pré-Clinique !) des DM Dr A. Laurent Cr2i APHP-INRA - Jouy-en-Josas Neuroradiologie Interventionnelle - Hôpital Lariboisière LBHP UMR CNRS 7057 Université Paris VII

2 RAPPEL AVERTISSEMENT On déplore linsuffisance dessais cliniques des DM … alors que bien souvent cest dune insuffisance dessais PRE-cliniques quil sagit. Matériovigilance + Limites du marquage = « Insuffisance d essais cliniques »

3 Matériovigilance Bilan CNM Causes non retrouvées225421,1 %Causes non retrouvées225421,1 % Causes retrouvées843878,9 % –Défaut de conception1114 –Défaut de fabrication1899 –Autres défauts en relation avec le fabricant % –Insuffisance de normes 28 –Pannes1493 –Inhérent à la technique 660 –Utilisation inadéquate166519,7 % –Divers1206

4 ANNEXE III Examen CE de type ANNEXE IV Vérification CE ANNEXE II Système complet d'AQ + examen de la conception + essais cliniques ou revue littérature ANNEXE V AQ Production CE CLASSE III et DMIA ISO 9001 ISO 9002

5 Prothèses endo-aortiques Rapport ANAES juin 1999 Faisabilité de la technique Essais animaux : faibles effectifs, pas de réel suivi long terme des DM Manque d essais cliniques méthodologiquement rigoureux Registre de surveillance (national ou européen : Eurostar) OBLIGATOIRE, incluant une cellule de matério-vigilance Analyse des explants par un laboratoire indépendant

6 AFSSAPS Rapport EPA - Fév Types d EPA –8/10 CE –2/10 FDA (+ 4 en cours) Juin 1998-Juin 2000 : 19 signalements pour 500 DM manufacturés 8/10 : Insuffisance d essais précliniques (tests de fatigue et implantation animale)8/10 : Insuffisance d essais précliniques (tests de fatigue et implantation animale) –Dont 4 : Pas d essais sur animal (2 CE) –Durée maximale d implantation chez l animal : 1 x 3 mois, 4 x 6mois, 1x 1an 7/10 : Insuffisance d essais cliniques

7 « Insuffisance » d essais PRE-cliniques Insuffisance de tests physiques Insuffisance dévaluation sur animal –Sécurité -performances de la pose et des effets immédiats –Biocompatibilité et vieillissement à court et long terme en situation Confusion entre les essais de Matériau(x) et les essais de Dispositif Médical (exemple : endoprothèses aortiques) Erreurs de chronologie dans les phases des essais pré-cliniques

8 I Difficultés méthodologiques des essais de DM

9 Dispositif médical ou Technique médicale ? Risque de confusion entre lévaluation dun DM et lévaluation dune technique (plusieurs types de DM dune même catégorie méta-analyse de plusieurs dizaines voire centaines darticles scientifiques spécialisés, comme lANAES, HTA...., du recul, parfois des dizaines dannées après lintroduction du DM innovant. des moyens, une méthode particulière.

10 A quel moment évaluer ? Trop tôtrejet dune méthode Trop tarddifficultés dinclusion exemple : rapport ANAES sur la stimulation cardiaque

11 Durée de lévaluation ? Conditionnée par leffet thérapeutique attendu Lévaluation doit elle chercher à détecter des complications liées à lusure à long terme du matériel ? –valves cardiaques, prothèses vasculaires, prothèses de hanches

12 Randomisation ? Pas de double insu Pas de placebo « Randomization without consent »? 1 1 Myles PS, Fletcher HE, Cairo S et al. Randomized trial of informed consent and recruitment for clinical trials in the immediate preoperative period. Anesthesiology 1999; 91: –accepté aux Etats-Unis –non compatible avec la Loi Huriet

13 Quel(s) critère(s) de jugement ? Critère de sécurité et performance (marquage CE) Critère intermédiaire –Taux de complications immédiates –Amélioration fonctionnelle –Taux de réhospitalisation de complication à six mois Critère de jugement finalCritère de jugement final –survivant ou décédés, guéris à tant dannées

14 Quel comparateur ? Geste de référence reproductible? Comparer un traitement chirurgical à une alternative peu invasive entraîne des réticences : –des patients 1 –des médecins fuite des patients –des opérateurs 1 1 SJ Pocock, DR Elbourne. Randomized trials or observational tribulations? New Engl J Med 2000; 342:

15 Niveau de preuve scientifique de la littérature Niveau 1 Essais comparatifs randomisés de grande puissance (risques alpha et bêta faibles)Méta-analyse Niveau 2 Essais comparatifs randomisés peu puissants (risque alpha et bêta élevés) Niveau 3 Essais comparatifs contemporains non randomisés, Etudes de cohorte Niveau 4 Essais comparatifs avec série historique Niveau 5 Série de cas

16 Essais cliniques DM Prospectif >Rétrospectif Randomisé >Non randomisé Avec aveugle >Sans aveugle Groupe contrôle >Sans Gr. Contrôle GC Contemporain >GC Historique Grand nombre >Petit nombre

17 Méthodologie idéale des essais cliniques « La méthodologie dessais cliniques des médicaments est exemplaire. Les essais contrôlés randomisés (produit de référence, effectif suffisant, randomisation) sont souhaitables sinon indispensables, et, lorsquils ne sont pas possibles, on doit apporter une justification de la méthodologie retenue ». prospectifs Les essais prospectifs sont supérieurs aux essais rétrospectifs, les essais avec groupe contrôle sont supérieurs aux essais sans groupe contrôle randomisésLes essais randomisés sont supérieurs aux essais non randomisés, grande populationLes essais comportant une grande population sont supérieurs aux essais comportant une petite population, groupe contrôle contemporainsLes essais avec groupe contrôle contemporains sont supérieurs aux essais avec groupe contrôle historique, aveugleLes essais en aveugle (patients, cliniciens, analystes) sont supérieurs aux essais sans aveugle.

18 Combien dinclus…?

19 CURE Plavix (Sanofi-Synthélabo) Groupe indépendant de chercheurs –coordination ; université Mac Master, Hamilton, Canada –financement : Sanofi et Bristol Myers Squibb patients hôpitaux - 28 pays Patients avec syndrôme coronarien aigu (angor instable et crise cardiaque modérée) Supplément du traitement (y compris aspirine) par clopidogrel : - 20 % dévènements athéro-thrombotiques par comparaison groupe standard Ventes : 3,7 M$ en 2000 => 5 M$ 2001 ?

20 Phosphorylcholine Coated stent (BioDivYsio AS) (source : FDA, PMA approval sept 29, 2000) Intravascular coronary stent Submicron thickness of a cross-linked phosphorylcholine (PC) polymer on a SS stent (ASTM F ) Biocompatibility, Corrosion, mechanical study Animal : Short term (1-5 days), Long term (1,3,6 months) 35 centers North America (21 US, 14 Canada) 622 randomized in two groups : PC-Stent n= 313 vs Control n= 309 (ACS multilink duet ) Nov 98- May subjects, 622 randomized in two groups : PC-Stent n= 313 vs Control n= 309 (ACS multilink duet ) Nov 98- May 99 F-U intervals ; 2, 4 weeks, 6, 12 months Primary objective : equivalence of effectiveness 6MPrimary objective : equivalence of effectiveness 6M Secondary objectives : 6M restenosis, adverse events 30 D and 6 M RESULTS : NO difference...

21 ECR ou Essai observationnel ?

22 ECR - Limites Validité externe : Les médecins (et/ou patients) non pas représentatifs de la collectivité (des médecins (et/ou des patients) –Les médecins ont participé à la R&D du DM ont un haut niveau dexpertise –Les patients sont sélectionnés (risque plus élevé, moins élevé)

23 Non transposabilité des ECR (1) Le nombre de patients requis est supérieur au nombre de patients recrutables Le nombre total de patients ne permet pas plusieurs études contemporaines (spoil system) Le nombre de patients inclus en réalité par centre savère être inférieur à celui requis et prévu initialement –Sur-estimation du recrutement –Effet dannonce et engouement passager –Difficultés pratiques (temps, personnel, motivation) du recrutement du traitement du suivi

24 Non transposabilité des ECR (2) La motivation du praticien qui évalue un DM nest pas comparable à celle du médecin qui compare un médicament à un placebo ou à un autre médicament Les patients peuvent refuser la randomisation pour bénéficier dun traitement innovant La randomisation peut être discutable sur le plan éthique (abstention vs traitement donnant une chance...)

25 Essais observationnels Essai Non randomisé avec contrôle –contemporain –historique Essai de cohorte prospectif Essai cas-témoin rétrospectif Essai de suivi –registre –survie Série de cas consécutifs Rapports de cas

26 II Propositions

27 1 DISTINGUER I - Evaluation de Sécurité + Performances (CE) II - Evaluation de l Efficacité (Service Rendu)

28 Sécurité -Performances (CE) Dangers prévisibles Conception : Sous-évaluation des risques EN 1441 –Evénement de « survenue hautement improbable » non pris en considération dans l AR –Modification d un process de fabrication non prise en compte dans l AR Qualité de fabrication ISO 9001, EN 4600* Essais précliniques –Bancs physiques (nombreuses normes verticales) –Essais sur animal : pose, fonctionnalité, Biocompatibilité des matériaux EN ISO Essais cliniques –Formation utilisateur (courbe d apprentissage) –Indications –Normes investigations cliniques EN 540, ISO/DIS I et II

29 Le remboursement des DMI est conditionné : Soit à la démonstration du service médical rendu (SMR) ou de son amélioration (ASMR) Soit à une économie dans le coût de traitement

30 2 Bonnes pratiques de recherche clinique

31 ISO/DIS Clinical investigation of medical devices for human subjects Part 1 - general requirements Scope –Protect human subjects –Ensure the scientific conduct of the clinical investigation –Assist sponsors, monitors, investigatores, ethics committees, regulatory authorities and bodies involved in the assessment of medical devices

32 ISO/DIS Clinical investigation of medical devices for human subjects Part 1 - general requirements Justification for a clinical investigation Ethical considerations General requirements –Formal agreement –Qualifications –Clinical investigation plan (ISO/DIS Part 2) –Design of the clinical investigation –Confidentiality –Start of clinical investigation –Informed consent Documentation Sponsor Monitor Clinical Investigator Final report (+ annexe C)

33 ISO/DIS Clinical investigation of medical devices for human subjects Part 2 - Clinical investigation plans CIP –Document agreed between the sponsor and the clinical investigators –Designed in such a way to optimize the scienbtific validity and reproducibility of the results General informations –Identification of CIP and participants –Synopsis –Approval MD identification and description Preliminary investigations and justification of thes study –Literature review –Preclinical testing –Previous clinical experience –Device risk analysis

34 ISO/DIS Clinical investigation of medical devices for human subjects Part 2 - Clinical investigation plans Objective of the CI Design of the CI –type : comparative double bind, parallel design, controil group = RATIONALE of the choice Stastical considerations –sample size, –level of significance – power of the trial –possible differences in the incidence-prevalence of investigation variables in the study population –expected drop-out rates – Deviations Adverse events and adverse device effects Early termination Publication policy Case report forms (+ annexe A)

35 3 Respect de la chronologie Essais précliniques PUIS Essais cliniques (marquage CE) PUIS Suivi post marquage

36 prENxxxx STENTS Exigences spécifiques Essais sur animal –Evaluer l aptitude du stent aus essais cliniques Essais clinique –Prouver la sécurité -performances court terme –N est pas destiné à prouver la performance long terme –Le stent doit avoir satisfait, à tous les tests précliniques appropriés de cette norme avant le début de l essai clinique

37 4 Prendre en compte Lopérateur

38 Trois acteurs... et non pas deux Patient Médicament ou placebo Interruption possible Dispositif Implantable ou alternative Patient Retrait problématique Opérateur

39 Formation des opérateurs Formation sur banc ou modèle animal Encadrement lors d un nombre significatif de cas Suivi ultérieur de la formation Création de centres dexcellence, audités régulièrement

40 Labsence de double aveugle impose un évaluateur distinct Dispositif Implantable Patient Opérateur Évaluateur Médicament ou placebo Patient Médecin- Evaluateur

41 5 Effectuer lessai clinique sous contrôle dun tiers Organismes de recherche clinique Extérieur aux parties –Opérateur –Patient –Industriel BPRC Coût

42 6 Alternatives aux ECR Essais observationnels essais non randomisés avec contrôle contemporain ou historique essais de cohorte prospectif essais cas-témoin rétrospectif essais de suivi (par exemple registre ou survie) série de cas consécutifs simples rapports de cas

43 Registre (1) - Avantages Grand nombre dobervations Validité externe +++ –Etat réel de la pratique –Dérive des indications Relativement facile à structurer –à léchlon national ou –international Surveillance après mise sur le marché (PMS) Motivant –praticiens, sociétés savantes –industriels –organismes réglementaires

44 Registre (2) - Méthodologie Multicentrique Prospectif Tiers - Indépendance –comité de suivi (ou de pilotage) –Panel dexperts –Organisme de recherche clinique –Audit Objectifs (primaire, secondaire, tertiaire...) EN & 2 : Plan dessai clinique, Invstigateurs, Comités, critères dinclusion...)

45 Registre (3) - Pré-Requis Etat suffisant des connaissances –Sécurité –Performances CE Essais pré-cliniques –suffisants en quantité et qualité –pour permettre les essais cliniques

46 7 Essais de Suivi Clinique Post-CE ? Obligatoire (DM innovants et à DM à risques : implants et DM à risque vital)Obligatoire (DM innovants et à DM à risques : implants et DM à risque vital) Assuré par le fabricantAssuré par le fabricant Audits et rapportsAudits et rapports Cadre juridique ?

47 Conclusion (1) L évaluation pré-clinique des DM est encore insuffisante. Les exigences essentielles des DE, les normes ne sont pas assez pris en compte. Le suivi clinique des DM ne devrait pas s arrêter à la mise sur le marché. –PMS pour poursuivre la collecte des données. –Et ne pas retarder la commercialisation, Il faut préciser le niveau dexigence des essais cliniques de marquage CE ( dispositif innovant, nouvelle indication dun dispositif existant, DM à haut risque dans une population particulière (enfants, femmes enceintes...) : guideline européenne agréées par consensus

48 Conclusion (2) L efficacité des DM ne peut (doit) pas être évaluée comme celle des médicaments. Certaines méthodes dessais cliniques seraient plus adaptées, voire spécifiques aux DM, mais elles ne sont pas communément utilisées, ou reconnues. Les praticiens utilisateurs de DM –Sont peu présents aux différents stades de la conception des DM (ingénieurs) –Sont insuffisamment rôdés à la méthodologie des essais cliniques et aux bonnes pratiques de recherche sur les DM –Sont peu présents dans lindustrie Bio Médicale en France


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