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Environnement réglementaires des essais cliniques produits biologiques DIU Dispositifs médicaux et produits biologiques 2007 intervenant S. Jacob.

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1 Environnement réglementaires des essais cliniques produits biologiques DIU Dispositifs médicaux et produits biologiques 2007 intervenant S. Jacob

2 2 Développement dun produit Recherche et Développement Essais Clinique Phase I,II,III Commercialisation Ministère de la Recherche Afssaps ARH Études chez lanimal Études chez lhomme AMM

3 3 Molécules recombinantes, Produits extractifs, Vaccins, … Thérapies Génique et Cellulaire, organes, tissus, PSL Les produits de Biothérapies

4 4 LOSP - Conséquences Essais cliniques de médicaments : Dispositif harmonisé au niveau européen procédure dautorisation Format des documents pour les AC et les CPP standardisé Essais cliniques portant sur les autres produits : Dispositif dautorisation implicite ou explicite

5 5 EC en France-début dessai Promoteur - n° EudraCT - dossier « préparation » CPP Afssaps Avis favorable Autorisation Début de lessai Délais fixés - Procédure parallèle possible Base de données européenne

6 6 Lévaluation avant le début de lessai CPP Protection des personnes -Consentement /information/ -Modalité de recrutement -période dexclusion Indemnisation Recherche - (pertinence du caractère satisfaisant de lévaluation des bénéfices/risques Moyens -(adéquation objectifs/moyens, qualification investigateurs lieux de recherche. Afssaps Sécurité des personnes dans lessai en considérant : sécurité et qualité des produits utilisés, leur condition dutilisation les actes pratiqués les méthodes utilisées et les modalités prévues pour le suivi des personnes.

7 7 EC en France Procédure de commencement de lessai Le dossier de demande dAEC à lAfssaps : 3 parties Dossier administratif Lettre de demande Formulaire de demande dAEC Attestation dassurance Dossier de lessai clinique Protocole Brochure investigateur Note dinformation des personnes + consentement Dossier du médicament/produit expérimental (DME)

8 8 EC en France Procédure de commencement de lessai Dossier du médicament/produit expérimental (DME) Toutes données disponibles (format CTD) Module Qualité pharmaceutique (SV, OGM compris) Module Non clinique Module Clinique Dossier simplifié possible : le ME a une AMM dans un EM, un EC avec le même ME a déjà été autorisé etc… ME testé + comparateur

9 9 EC en France Bonnes Pratiques BPC pour tous les EC BPF pour tous les médicaments expérimentaux Autorisation des sites de fabrication Bonnes pratiques Personne qualifiée

10 10 Essais cliniques Délais modalitésdélais Autorisation dessai produits chimiques Auto Implicite : Silence Agence vaut Acceptation 30j Médicaments dorigine biologique, PSL Explicite : Silence Agence vaut refus 60j TC, TG, OGM, organe, tissu Explicite 90 j 180j max si complt dinfo Amendements substantiels Auto explicite/implicite (cf type auto dessai) 35j maxi 60j si complt dinfo Effets indésirables graves et inattendus déclaration 7j max si DC ou pronostic vital 15j pour les autres Fin dessaidéclaration90j maxi (15j si arrêt prématuré)

11 11 Déroulement et fin de lessai Effets indésirables graves inattendus délais Faits nouveaux/ Sécurité des personnes délais Rapport annuel de sécurité délais Suspension, Interdiction, modification de lessai : Afssaps Fin dessai, résultats délais Amendements substantiels Autorisation préalable Afssaps CPP LEPROMOTEURLEPROMOTEUR

12 12 La thérapie cellulaire

13 13 Définition A lexception des PSL, sont des produits cellulaires à finalité thérapeutique les cellules humaines utilisées à des fins thérapeutiques, autologues ou allogéniques, quel que soit leur niveau de transformation, y compris leurs dérivés (CSP L ) En pratique, Administration à un patient - d'une préparation cellulaire, - présentant des caractéristiques définies, -dans un but préventif ou curatif Thérapie Cellulaire

14 14 Différents types cellulaires utilisés (I) Cellules à fonction métabolique - îlots de Langerhans - hépatocytes Cellules immunocompétentes Lympho T, Clones lymphocytaires macrophages, cellules dendritiques -> Immunothérapie des cancers, des maladies infectieuses, modulation de la réponse allogénique Cellules à visée de "reconstruction" - kératinocytes+/- fibroblastes (autologue, allogénique) - chondrocytes - myoblastes La thérapie cellulaire

15 15 Différents types cellulaires utilisés (II) Cellules souches hématopoïétiques - périphérique (autologue, allogénique) - médullaire - placentaire ->Greffe en hémato-oncologie, maladies auto-immunes Cellules nerveuses - neurones fœtaux (allogénique, xénogénique) -> Greffes intracérébrales La thérapie cellulaire

16 16 1 procédé = 1 produit Procédé Simple Procédé Complexe -CSH cryo - CSH triées (reconstitution Hématopoïétique) - CSH triées ou non (autres indications) - Myoblastes - Kératinocytes - Chondrocytes - Cell. Dendrit. - Dexosomes DME Module qualité Procédé simple / Complexe

17 17 Quels sont les effets thérapeutiques attendus des cellules administrées? Quelles sont les propriétés biologiques (phénotypiques, fonctionnelles…) pour assurer cet effet thérapeutique ? Quels sont les critères permettant de sassurer que les cellules ont ces propriétés biologiques (PCR, phénotype, elispot, microbiologie, virologie…) et quelles ne présentent pas de risque pour le patient receveur ? Quelle est la quantité de cellules nécessaire pour obtenir cet effet thérapeutique ? Le procédé permet-il de répondre à ces critères (reproductibilité…) ? Renseignement dossier technique Logique du Dossier

18 18 Principales étapes dun procédé de thérapie cellulaire Donneur Population cellulaire initiale Traitement des cellules tri différenciation, amplification, congélation… sélection contrôles de qualité "produit final" pour usage clinique Administration au patient Prélèvement Sang, biopsie Sélection pré-traitement Transfert à "l'unité" de production Stockage transfert au site "d'administration "

19 19 Dossier Qualité - substance (s) active(s) Cellules manipulées au cours dun procédé simple ou complexe» Lysat de cell ou résultant dun processus dexpansion Ex :Suspension de chondrocytes - Produit fini - PTC dans sa forme administrable à lhomme, pouvant être associée ou non à une matrice inerte ou un DM et formulée dans son conditionnement primaire pour lutilisation médicale souhaitée Ex : Kératinocytes sur matrice - annexes - équipements, locaux - sécurité virale Renseignements dossier technique - PTC

20 20 Renseignements dossier technique - PTC Substance(s) active(s) Fabrication Description du procédé - cas des cellules primaires ou secondaires : isolement, sélection, culture - cas des systèmes de banques cellulaires : MCB, WCB Origine et Contrôles des matières premières - matériel cellulaire de départ : origine, prélèvement, contrôles - autres produits chimiques ou biologiques : cytokines, ATB, sérum de veau fœtal, DMSO, cellules feeder, DM

21 21 Renseignements dossier technique - PTC Substance(s) active(s) Contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires - étapes critiques : conditionnent létape suivante - produits intermédiaires : spécifications nécessaires Validation du procédé - démontre que le procédé se déroule conformément à ce qui est attendu - permet destimer le rendement et la reproductibilité - conformité du PA en terme de qualité et de pureté

22 22 Renseignements dossier technique - PTC Substance active Caractérisation Développement de tests aboutissant à une connaissance exhaustive du produit : Identité : profil génotypique et phénotypique, homogénéité de la population cellulaire, activité biologique spécifique, sénescence cellulaire… Impuretés liées au procédé (débris cellulaires), liées aux produits utilisés (taux résiduel dune cytokine)

23 23 Renseignements dossier technique - PTC substance active Contrôles ensemble des tests réalisés en routine sur chaque lot de PA spécifications : limites acceptables pour chaque contrôle description et validation des méthodes de contrôle Conservation et transport description et compatibilité avec le conditionnement conditions de stockage / transport Stabilité Traçabilité

24 24 Renseignements dossier technique - PTC Produit fini Description et composition Développement Choix de la formulation, choix des excipients (matrice), du conditionnement Fabrication Description du procédé, contrôles des matières premières, contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires, validation du procédé Contrôle des excipients

25 25 Renseignements dossier technique - PTC Produit fini Contrôles du produit fini Conservation et transport Stabilité Traçabilité

26 26 Renseignements dossier technique - PTC Annexes Équipements, locaux locaux : fabrication, contrôles, adéquation avec leur fonction équipements : adaptés et validés personnel : qualifié et en nombre adapté procédures système dassurance qualité Sécurité virale pathogènes dorigine virale : virus conventionnels autres : ESST, bactéries, mycoplasmes, levures…

27 27 Évaluation par lAfssaps : les points forts Impact de la qualité sur bénéfice/risque Définition du produit Impuretés Sécurité virale : Données sur virus conventionnels Données sur agents transmissibles non conventionnels (ATNC ou prion) responsables dencéphalopathies spongiformes La/les matières 1 ères de départ dorigine biologique Le procédé de production Les contrôles virologiques pendant la production Stabilité compatible avec durée de lessai Reproductibilité, validation du procédé

28 28 Renseignements dossier technique - PTC Module Non-clinique Documenter, selon létat de développement du PTC, à laide de données bibliographiques ou expérimentales : Données de pharmacologie : Preuve de concept, in vivo (modèle homologue ou hétérologue) ou in vitro, marqueurs dactivité biologiques Données de pharmacocinétique : cellules, molécules sécrétées Données de toxicologie : liées aux cellules, prolifération, PTA Cas particulier : matrice…

29 29 Renseignements dossier technique - PTC Module Clinique Liste tabulée de tous les essais cliniques antérieurs Rapports de ces études cliniques de pharmacocinétique de pharmacodynamie defficacité et de sécurité

30 30 Format protocole clinique Méthodologie de lessai clinique Objectifs Patients : critères dinclusions / dexclusion Traitements : associés / non autorisés Critères dévaluation des objectifs I/II Recueil de linformation, suivi et audit Suivi à court et à long terme Critères darrêt du traitement et de sortie de lessai

31 31 Évaluation par lAfssaps : les points forts Impact des données non cliniques Modèle animal pertinent Intérêt de la recherche Impact des données cliniques -résultats des essais cliniques antérieurs - Intérêt de la recherche – Dose, – Critères dinclusion-exclusion, – Modalités de suivi des personnes, – Critères darrêt de traitement et de lessai, – Information du participant sur les risques – Mise en place dun comité de surveillance

32 32 Procédure des essais cliniques Promoteur AFSSAPS recevabilité administrative et technique Groupe dexperts TC + Sec Virale Avis favorable Décision du DG autorisant le démarrage de lessai clinique Promoteur CPP indépendant Avis FavCPP 35 jours J90 * AC : cellules autres que les CSH utilisées en hémato/cancéro J0 90jours

33 33 Depuis 1996 ~ 220 essais déposés Promoteurs : 80% établissements publics Autres : établissements pharmaceutiques et sociétés de Biotechnologie Type de cellules : 60% CSH 75% autologues Bilan des Essais Cliniques de thérapie cellulaire

34 34 La thérapie génique

35 35 Thérapie Génique : Définition Transfert de matériel génétique, par lintermédiaire de vecteurs utilisés in vivo ou ex vivo, de façon à obtenir in vivo, dans des tissus humains, lexpression dun gène particulier, dans un but thérapeutique ou de diagnostic La thérapie génique

36 36 Thérapie génique ex vivo ou in vivo ex vivo in vivo 1) Prélèvement et sélection cellules 3) Injection des cellules modifiées injection directe du Gene vectorisé IV locale 2) Traitement ex vivo : transfection des cellules

37 37 Autorisation TC/TG Commission Génie Génétique = C.G.G Commission Génie Biomoléculaire = C.G.B Comité local d'éthique = CPP AVIS REQUIS AVANT DE DEMARRER LESSAI Groupes de travail AFSSAPS Essai TGEssai TC

38 38 Renseignement dossier TG 1- Information sur l'OGM : Utilisation confinée et risques de dissémination I-A Utilisation confinée (CGG) I-B Interaction entre environnement et OGM (CGB) 2- Production et contrôle de qualité du produit 3- Données pré-cliniques : rationnel et sécurité mécanisme daction 4- Protocole clinique -indications thérapeutiques -modalités d administration, précautions d utilisations, effets indésirables

39 39 Procédure de commencement de la recherche : nouvelle réglementation CGG Promoteur Avis de classement du vecteur AFSSAPS / DEPB recevabilité administrative et technique CGB Groupe de travail de thérapie génique Groupe de travail de sécurité virale Autorisation par décision du Directeur général de lAfssaps Avis 1 2 J0 J90 CPP Avis favorable J35

40 40 Autorisations DEMEB Protocoles Essais Cliniques Groupes d experts Thérapie Cellulaire Thérapie Génique Sécurité virale Avis favorable Autorisations Autorisations Délivrées par le Directeur Général de l AFSSAPS

41 41 Vigilance/Biovigilance

42 42 Vigilance Les recherches portant sur des médicaments de TC ou des PTC, TG médicaments biologiques suivent le système de pharmacovigilance Investigateur promoteur Afssaps/CPP

43 43 Vigilance Déclaration QUOI - Suspicions deffets indésirables graves inattendus A QUI - CPP : ceux survenus en France - Afssaps : ceux survenus en France et hors France QUAND - EIG ayant entraîné la mort ou mis la vie en danger : sans délai et au plus tard dans un délai de 7 jours - Autres EIG inattendus : au plus tard dans un délai de 15 jours

44 44 Labiovigilance en essai clinique (tissusarticle R La biovigilance en essai clinique (tissus, organe, PTA) article R La biovigilance, une vigilance complexe qui implique une veille sanitaire sur l'ensemble des étapes de la chaîne allant des sélections clinique et biologique du donneur au suivi médical des patients, donneurs vivants ou receveurs Activités concernées : Prélèvement Collecte Fabrication Préparation Transformation Transport Distribution Cession Importation Exportation Répartition Attribution Greffe Administration Conservation Suivi médical des patients Sélection des donneurs

45 45 Biovigilance Décret n° du 19/12/03 mesures daccompagnement Note explicative, fiche de déclaration, note explicative Surveillance des incidents et des effets indésirables susceptibles dêtre dus à des organes, tissus PTA (EC et routine), cellules (routine) Déclaration, recueil, évaluation, exploitation, prise des mesures préventives et correctives Obligation de signalement et déclaration sans délai Pour tous les professionnels de santé et correspondants locaux de biovigilance

46 46 Incident ou effet indésirable-circuit déclaration signalement sans délai déclaration dans les 24 heures si urgence Cellule de biovigilance de lAfssaps Correspondant local de biovigilance Professionnel de santé exerçant dans un établissement de santé ou une structure disposant dun CLB Fiche de déclaration de biovigilance déclaration dans les 15 jours Information du correspondant de lABM-SRA

47 47 informations utiles site de lAfssaps: Ou sur le site crée par la DGS :


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