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Les produits thérapeutiques annexes. 2 Historique des PTA Loi DMOSS du 28 mai 1996 (création du statut « médicament réactif ») Réflexion de la DGS sur.

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1 Les produits thérapeutiques annexes

2 2 Historique des PTA Loi DMOSS du 28 mai 1996 (création du statut « médicament réactif ») Réflexion de la DGS sur les milieux pour AMP Groupes de travail sur les produits «sans statut» Loi n° du 1er juillet 1998 : Création du statut français : Produit Thérapeutique Annexe, relevant de la compétence de lAfssaps NB : Statut uniquement francais

3 3 Code de la Santé Publique, Titre VI, chapitre III Création du statut PTA : 4 articles prévus Article L : Définition des PTA Article L : Autorisation des PTA Article L : Bonnes pratiques de fabrication des PTA Article L : Vigilance des PTA

4 4 Définition Produits Thérapeutiques Annexes (PTA) : Art L « Tout produit, à l exception des dispositifs médicaux, entrant en contact avec des organes, tissus, cellules ou produits issus du corps humain ou dorigine animale au cours de leur transformation, de leur conditionnement ou de leur transport avant leur utilisation thérapeutique chez l homme, ainsi que tout produit entrant en contact avec les embryons dans le cadre d une activité d assistance médicale à la procréation. »

5 5 Exemples de PTA (I) PTA en contact avec les organes : - Solutions destinées à la conservation des organes depuis leur prélèvement chez le donneur jusquà leur greffe chez le receveur, - solutés complexes constitués par des solutions ioniques plus ou moins associées à des systèmes tampons, des antagonistes calciques, des substrats énergétiques, des inhibiteurs de radicaux libres… Exemples : Indications: transplantation dorganes EUROCOLLINS (rein), BELZER (rein), CELSIOR (foie, ….) = solutions de conservation dorganes

6 6 Exemples de PTA (II) PTA en contact avec les tissus : - Produits utilisés au cours de leur prélèvement, leur transport, leur conservation ou leur transformation avant une greffe, - Solutions complexes ou de composition simple (fonction du tissu et de létape de préparation du greffon) Exemples : milieux de conservation de cornées Indications : transport, conservation, déturgescence des cornées avant greffe chez le receveur INOSOL, EXOSOL, LIKOROL, …..

7 7 Exemples de PTA (III) PTA en contact avec les cellules Culture des cellules : - Milieux de culture et additifs de culture (RPMI, DMEM, SVF,trypsine….) - Cytokines : expansion des cellules dintérêt thérapeutique avant greffe et / ou différenciation in vitro des cellules Congélation des cellules : - Protocole impliquant : généralement un mélange de DMSO à la concentration de 10 % et de SAH ou de sérum autologue

8 8 Exemples de PTA (IV) PTA en contact avec les gamètes et embryons humains = Milieux souvent complexes (solutions ioniques, substrats énergétiques, albumine bovine ou humaine…) utilisés en procréation médicalement assistée (FIV) Exemples : - milieux de séparation des spermatozoïdes, - milieux de maturation des ovocytes, - PTA utilisés pour lICSI, - Milieux de congélation des embryons.

9 9 Autorisation des PTA : modalités - Autorisation préalable à la mise sur le marché - Autorisation délivrée par lAfssaps, - Demandeur de lautorisation: fabricant ou importateur, - Demande dautorisation accompagnée d1 dossier technique 3 items à documenter : qualité, innocuité et efficacité in-vitro - Délai de 90 jours pour évaluer la demande. Le DG recueille lavis de lABM sous 30 jours. - Labsence davis de lAfssaps à J90 vaut rejet de la demande. - Durée de lautorisation : 5 ans, renouvelables,

10 Présentation du dossier de demande dautorisation Département de lEvaluation des produits Biologiques

11 11 Objectifs cadre adaptable à toutes les situations lisibilité homogène dun dossier à lautre faciliter le travail dexpertise. selon le degré de complexité du PTA (composition simple à très complexe), la quantité dinformations techniques à fournir peut-être variable

12 12 Structure générale du Dossier Module 1 : renseignements administratifs Module 2 : résumé des parties techniques du dossier Module 3 Renseignements relatifs à la qualité Module 4 : renseignements relatifs à linnocuité du PTA Module 5 : renseignements relatifs à lefficacité in- vitro du PTA

13 13 Module 1 : renseignements administratifs Demandeur : fabricants (fabrication en France) importateur (représentants en France du fabricant) Produit : statut dans les autres pays Résumé des informations relatives au PTA, notice, étiquetage : accompagnant le PTA au moment de sa délivrance à lutilisateur comportant les informations utiles à la manipulation du produit dans les conditions prévues par lautorisation y compris la reconstitution extemporanée.

14 14 Module 2 : résumé des parties techniques du dossier Mettre en évidence les données pertinentes et utiles à lévaluation en rassemblant sous forme résumé les différents aspects relatifs à la qualité, la sécurité in vitro et lefficacité in vitro revendiquée

15 15 Module 3 Renseignements relatifs à la qualité Les deux stades de la fabrication dun PTA : les composants : acides aminés, cytokines, sels, eau pour préparations injectables le produit fini : produit mis au contact des cellules, du tissu, de lorgane résultant du mélange des composants, d une répartition en dose unique, d une dilution... Les composants : description individuelle, (référence croisée:AMM, monographie à la pharmacopée) fabrication : Description du procédé, contrôles des matières de départ, des étapes critiques, des produits intermédiaires

16 16 validation du procédé, développement caractérisation contrôle du composant : spécification, validation des méthodes de contrôle, analyse des lots conservation, transport Stabilité Le produit fini description et composition Développement Fabrication

17 17 Contrôle Standard de référence conservation et transport Stabilité Annexes : locaux et équipements Sécurité virale

18 18 Module 4 : renseignements relatifs à linnocuité du PTA Innocuité vis à vis des produits dorigine humaine Innocuité vis à vis du receveur de ce produit dorigine humaine données bibliographiques, essai in-vitro, essai dinnocuité in vivo, test de mutagénèse …). la présentation de données sous forme dune synthèse bibliographique exhaustive dès lors quil existe une littérature illustrant le sujet.

19 19 Module 5 : renseignements relatifs à lefficacité in-vitro du PTA données démontrant lefficacité in vitro effet pour une utilisation in vitro revendiquée (capacité de croissance cellulaire, maintien de lactivité métabolique,différenciation cellulaire, cryoconservation…..) méthodologie données bibliographique données expérimentales (nouveaux produits)

20 20 Biovigilance

21 21 Encadrements législatif et réglementaire Loi du 6 août 2004 (article L ) « Doivent être mis en oeuvre des systèmes de vigilance portant sur les éléments et produits du corps humain, les produits, autres que les médicaments, qui en dérivent, les dispositifs médicaux les incorporant, ainsi que les produits thérapeutiques annexes en contact avec ces éléments et produits » Décret de biovigilance n° du 12 décembre 2003 portant organisation de la biovigilance ( JORF 19/12/2003)

22 22 Quest-ce que la biovigilance ? La biovigilance consiste à surveiller (article R ) : - le risque dincident et les incidents relatifs : - aux éléments et produits issus du corps humain utilisés à des fins thérapeutiques; - aux produits, autres que les médicaments, qui en dérivent; - aux dispositifs médicaux qui les incorporent; - aux produits thérapeutiques annexes (décret n° du 19 août 2004) - les effets indésirables survenant chez un patient et pouvant résulter de lutilisation de ces produits ainsi que des activités qui en découlent

23 23 Manifestation clinique nocive et non recherchée, survenant chez un patient, donneur vivant ou receveur, attribuée à un produit ou une activité relevant du champ de la biovigilance Exemples : allergie à un PTA entraînant fièvre, frissons ou douleur, érythème au site dinjection, kératite après greffe de cornée, bactério + chez le donneur Est considéré comme grave leffet indésirable : - pouvant entraîner la mort, - susceptible de mettre en jeu le pronostic vital du patient, - susceptible de mettre en jeu la sécurité dun ou plusieurs donneurs vivants et/ou dun ou plusieurs receveurs. Exemples : transmission dune maladie infectieuse (paludisme), séroconversion, choc anaphylactique, détransplantation, troubles neurologiques, décès… Définitions : Effet indésirable (article R , 1° et 3°)

24 24 Exemples : contamination microbiologique dun PTA sans EI chez le receveur, lot défectueux de PTA, sérologies donneur incomplètes ou discordantes Est considéré comme grave : - lincident susceptible de se répéter et pouvant mettre en jeu la sécurité dun ou plusieurs patients, donneurs vivants ou receveurs, - tout incident pouvant entraîner un effet indésirable grave Exemples : contamination microbiologique dun PTA, défaillance du système de traçabilité, défaillance au cours dun protocole dinactivation virale Défaillance ou altération dun élément isolé, dun processus ou dun système, liée aux activités entrant dans la champ de compétence de la biovigilance et susceptible dentraîner un effet indésirable chez le patient, le donneur vivant ou le receveur Définitions : Incident (article R , 2° et 4°)

25 25 La biovigilance article R La biovigilance, une vigilance complexe qui implique une veille sanitaire sur l'ensemble des étapes de la chaîne allant des sélections clinique et biologique du donneur au suivi médical des patients, donneurs vivants ou receveurs Activités concernées : Prélèvement Collecte Fabrication Préparation Transformation Transport Distribution Cession Importation Exportation Répartition Attribution Greffe Administration Conservation Suivi médical des patients Sélection des donneurs

26 26 Organisation de la biovigilance Les acteurs du système national de la biovigilance les professionnels de santé exerçant dans des établissements ou structures ayant des activités : - de prélèvement ou de collecte (ES, ETS,…) - de fabrication, transformation, préparation, conservation, distribution, cession, importation, exportation (UTC, banques de tissus publiques ou non, ETS…) - dadministration ou de greffe les professionnels de santé exerçant à titre libéral les correspondants locaux de biovigilance (CLB) lABM(Agence de la Biomédecine) Siège et 7 SRA lAfssaps la cellule de biovigilance la commission nationale de biovigilance

27 27 Incident ou effet indésirable signalement sans délai déclaration dans les 24 heures si urgence Cellule de biovigilance de lAfssaps Correspondant local de biovigilance Professionnel de santé exerçant dans un établissement de santé ou une structure disposant dun CLB Fiche de déclaration de biovigilance déclaration dans les 15 jours Information du correspond ant de lABM-SRA

28 28 CONCLUSION

29 29 Conclusions Encadrement réglementaire pour les produits thérapeutiques annexes (autorisations) Bilan des dossiers déposés : 70% concernent la PMA Système de biovigilance Difficultés : statut franco-français au niveau européen : pas d harmonisation : DM, médicaments, pas de statut : mauvaise qualité des dossiers


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