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Mécanismes immunopathologiques de linfection VIH Dr Hyppolite NathaelF RIII MF.

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1 Mécanismes immunopathologiques de linfection VIH Dr Hyppolite NathaelF RIII MF

2 objectifs Comprendre les Mécanismes immunopathologiques de linfection VIH.

3 Plan Rappel sur le système immunitaire Le Virus du SIDA Interactions dynamiques entre VIH et système immunitaire Déficit immunitaire et conséquences immunopathologiques de linfection a VIH Homéostasie et régéneration des cellules T CD4 sous traitements antirétroviraux combinés Limites de la reconstitution immune fonctionnelle des traitements antirétroviraux combinés Conclusion Rappel sur le système immunitaire Le Virus du SIDA Interactions dynamiques entre VIH et système immunitaire Déficit immunitaire et conséquences immunopathologiques de linfection a VIH Homéostasie et régéneration des cellules T CD4 sous traitements antirétroviraux combinés Limites de la reconstitution immune fonctionnelle des traitements antirétroviraux combinés Conclusion

4 Rappel sur le système immunitaire Immunité (im - munus) im : particule latine marquant la négation munus : charge, impôt Le système immunitaire est lensemble de molécules, cellules, tissus et organes qui participent à la réponse immunitaire ou qui représentent un aspect de cette réponse (rejet des particules étrangères). Immunité (im - munus) im : particule latine marquant la négation munus : charge, impôt Le système immunitaire est lensemble de molécules, cellules, tissus et organes qui participent à la réponse immunitaire ou qui représentent un aspect de cette réponse (rejet des particules étrangères).

5 Les cellules du système immunitaire Les cellules impliquées dans la défense de l'organisme sont les globules blancs, aussi appelés LEUCOCYTES. Ils circulent dans le sang et la lymphe : ce sont nos soldats. On en compte plusieurs types ayant des fonctions spécifiques.

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7 Lymphocytes T Ils sont responsables de la réponse cellulaire. Ce sont des cellules issues des cellules souches de la moëlle osseuse mais elles se différencieront exclusivement dans le thymus. Ensuite elles migrent vers les autres organes du système immunitaire. Parmi ces lymphocytes T on connaît beaucoup de sous-populations aux fonctions distinctes. 1° Lymphocytes T cytotoxiques. (C.T.L.) ou tueurs ou Killer Cells (TK). Ils ont la capacité de tuer spécifiquement les cellules étrangères ou celles quils reconnaissent comme telles (contaminées par lantigène par exemple) et devenues des cellules cibles. 2° Les lymphocytes T auxiliaires ou HELPERS (TH). Ils contribuent à la mise en place des réponses immunitaires humorales (sécrétion danticorps). Ils sont indispensables pour que les cellules B puissent se différencier en cellules productrices danticorps. 3° Les lymphocytes T suppresseurs ou SUPPRESSORS (TS). Ils préviennent ou arrêtent la réponse immunitaire en bloquant ou en diminuant lactivité des autres cellules du système immunitaire. 4° Les lymphocytes T amplificateurs. Ils interviennent dans lamplification de la fonction des lymphocytes T auxilliaires.

8 Lymphocytes B Ils prennent naissance dans la moëlle et se différencient dans les structures équivalentes à la bourse de fabricius. Ils gagnent ensuite les organes lymphoïdes périphériques. Il y a donc dans ces organes lymphoïdes périphériques des lymphocytes T et des lymphocytes B. Chaque cellule B porte à sa surface des récepteurs pour un antigène. Quant un récepteur de surface dun lymphocyte B reconnaît cet antigène, la prolifération de la cellule senclenche, induisant la formation de descendants capables de produire dénormes quantités danticorps identiques et spécifiques de lantigène en cause. Mais pour que leur différenciation en cellules productrices danticorps soit possible, il faut quelles interagissent avec les lymphocytes TA.

9 Lymphokines Les différentes cellules immunitaires interagissent pour finalement produire le rejet de lantigène. Elles agissent donc de façon concertée. Pour communiquer entre elles, elles utilisent en langage particulier. Elles utilisent des messagers chimiques. Ces substances solubles secrétées par les cellules immunitaires sont appelées lymphokines ou interleukines ou cytokines. Ce sont de véritables signaux captés et décodés par des récepteurs cellulaires. Linduction de la synthèse de ces facteurs solubles et leurs activités biologiques propres ne sont pas spécifiques de lAg. Les lymphokines stimulent la prolifération cellulaire en induisant la modification des cellules en se fixant sur des récepteurs membranaires spécifiques de ces cellules.

10 Les organes du système immunitaire Amygdales : Situées dans la cavité buccale, les amygdales servent à détruire la plus grande partie des envahisseurs qui entrent par l'air ou les aliments. Ganglions Lymphatiques : Situés dans tout le corps le long des vaisseaux lymphatiques, les ganglions filtrent la lymphe et en éliminent les envahisseurs. Amygdales : Situées dans la cavité buccale, les amygdales servent à détruire la plus grande partie des envahisseurs qui entrent par l'air ou les aliments. Ganglions Lymphatiques : Situés dans tout le corps le long des vaisseaux lymphatiques, les ganglions filtrent la lymphe et en éliminent les envahisseurs.

11 Les organes du système immunitaire Moelle osseuse : Site de maturation des lymphocytes B. Rate : Située sur le côté gauche, la rate est un siège de prolifération des lymphocytes. C'est le plus gros des organes lymphoïdes. Thymus : Situé dans le bas du cou, le thymus est le site de maturation des lymphocytes T. Surtout actif pendant l'enfance, le thymus s'atrophie avec l'âge. Moelle osseuse : Site de maturation des lymphocytes B. Rate : Située sur le côté gauche, la rate est un siège de prolifération des lymphocytes. C'est le plus gros des organes lymphoïdes. Thymus : Situé dans le bas du cou, le thymus est le site de maturation des lymphocytes T. Surtout actif pendant l'enfance, le thymus s'atrophie avec l'âge.

12 Les organes du système immunitaire Vaisseaux Lymphatiques : Situés dans tout le corps, les vaisseaux lymphatiques transportent la lymphe.

13 Le système du complément Le système du complément est composé d'une vingtaine de protéines, qui circulent dans le sang sous une forme inactive. Lorsque ces protéines sont activées, elles jouent un rôle autant dans la défense non-spécifique que dans la défense spécifique. les quatre rôles du complément : Lyse des cellules étrangères Facilitation de la phagocytose (opsonisation) Augmentation de la réaction inflammatoire Attraction des phagocytes (chimiotactisme) Le système du complément est composé d'une vingtaine de protéines, qui circulent dans le sang sous une forme inactive. Lorsque ces protéines sont activées, elles jouent un rôle autant dans la défense non-spécifique que dans la défense spécifique. les quatre rôles du complément : Lyse des cellules étrangères Facilitation de la phagocytose (opsonisation) Augmentation de la réaction inflammatoire Attraction des phagocytes (chimiotactisme)

14 Le virus du SIDA Le VIH est un virus à ARN. Le VIH est un rétrovirus (=virus dont le matériel génétique est de lARN qui est transcrit en ADN par une enzyme particulière : la transcriptase inverse). Le VIH est un virus à ARN. Le VIH est un rétrovirus (=virus dont le matériel génétique est de lARN qui est transcrit en ADN par une enzyme particulière : la transcriptase inverse).

15 Interactions dynamiques entre VIH et système immunitaire I. Tropisme et récepteurs du VIH II. Dynamique de lactivation immune et de la réplication virale III. Réponse immunes contre le VIH IV. Réponses humorales spécifiques du VIH V. Réponses immunes cellulaires au VIH I. Tropisme et récepteurs du VIH II. Dynamique de lactivation immune et de la réplication virale III. Réponse immunes contre le VIH IV. Réponses humorales spécifiques du VIH V. Réponses immunes cellulaires au VIH

16 Tropisme et récepteurs du VIH Le VIH parasite le système immunitaire en utilisant a son propre compte diverses molécules de ce système. Interaction spécifique entre la glycoprotéine denveloppe du VIH, la gp120 et la molécule CD4,récepteur de haute affinité au VIH. Des récepteurs accessoires sont nécessaires a la pénétration du virus dans la cellule hôte (CCR-5 et CXCR identifies en 1996) Le VIH parasite le système immunitaire en utilisant a son propre compte diverses molécules de ce système. Interaction spécifique entre la glycoprotéine denveloppe du VIH, la gp120 et la molécule CD4,récepteur de haute affinité au VIH. Des récepteurs accessoires sont nécessaires a la pénétration du virus dans la cellule hôte (CCR-5 et CXCR identifies en 1996)

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18 Dynamique de lactivation immune et de la réplication virale Lintégration du VIH dans la cellule hôte et sa réplication nécessitent une activation préalable de cette cellule. Le VIH initie sa propre réplication dans la cellule CD4+ et les macrophages infectes en utilisant des molécules intracellulaires telles que NFk-B, régulant la transcription des cytokines. Lintégration du VIH dans la cellule hôte et sa réplication nécessitent une activation préalable de cette cellule. Le VIH initie sa propre réplication dans la cellule CD4+ et les macrophages infectes en utilisant des molécules intracellulaires telles que NFk-B, régulant la transcription des cytokines.

19 Dynamique de lactivation immune et de la réplication virale

20 Réponses humorales spécifiques du VIH Composées danticorps diriges contre toutes les protéines du VIH: Protéines denveloppe : gp120, gp41 Protéines de capside : p24 et p 18, RT, nef, etc. La séroconversion survient habituellement 3 a 12 semaines après la contamination; elle est caractérise par lapparition quasi concomitante des anticorps spécifiques dont la production persiste en plateau jusquà la phase de progression de la maladie. Composées danticorps diriges contre toutes les protéines du VIH: Protéines denveloppe : gp120, gp41 Protéines de capside : p24 et p 18, RT, nef, etc. La séroconversion survient habituellement 3 a 12 semaines après la contamination; elle est caractérise par lapparition quasi concomitante des anticorps spécifiques dont la production persiste en plateau jusquà la phase de progression de la maladie.

21 Réponse immunes contre le VIH La très grande variabilité du virus impose une adaptation constante des réponses immunes a lémergence permanente de variants viraux chez un même individu, induisant un épuisement progressif du système. Cette variabilité virale réduit également les possibilités de vaccination. La très grande variabilité du virus impose une adaptation constante des réponses immunes a lémergence permanente de variants viraux chez un même individu, induisant un épuisement progressif du système. Cette variabilité virale réduit également les possibilités de vaccination.

22 Réponses immunes cellulaires au VIH Lymphocytes T CD4+ auxiliaires spécifiques du VIH Réponses T cytotoxiques au VIH Cellules CD8 suppressives et chémokines Lymphocytes T CD4+ auxiliaires spécifiques du VIH Réponses T cytotoxiques au VIH Cellules CD8 suppressives et chémokines

23 Lymphocytes T CD4+ auxiliaires spécifiques du VIH Produisent IL-2 et IFNγ en réponse au VIH Responsable de la non progression ou de la progression extrêmement lente de linfection. Produisent IL-2 et IFNγ en réponse au VIH Responsable de la non progression ou de la progression extrêmement lente de linfection.

24 Réponses T cytotoxiques au VIH Les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) représentent lun des principaux mécanismes effecteurs impliques dans la lutte antivirale. Les CTL reconnaissent de multiples déterminants antigéniques,appelés « epitopes »,dans les protéines du VIH présentées a la surface cellulaire lors de la réplication virale. Lexistence de cellules quiescentes ne répliquant pas le virus, permet a ce dernier dêtre totalement invisible aux CTL. Les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) représentent lun des principaux mécanismes effecteurs impliques dans la lutte antivirale. Les CTL reconnaissent de multiples déterminants antigéniques,appelés « epitopes »,dans les protéines du VIH présentées a la surface cellulaire lors de la réplication virale. Lexistence de cellules quiescentes ne répliquant pas le virus, permet a ce dernier dêtre totalement invisible aux CTL.

25 Cellules CD8 suppressives et chémokines Interviennent dans le contrôle négatif de la réplication virale par la production de molécules dites « suppressives » RANTES,MIP-1 α et MIP-1β Defensines 1,2 et 3 Interviennent dans le contrôle négatif de la réplication virale par la production de molécules dites « suppressives » RANTES,MIP-1 α et MIP-1β Defensines 1,2 et 3

26 Déficit immunitaire et conséquences immunopathologiques de linfection à VIH

27 La déplétion progressive en lymphocytes TCD4+, marqueur pronostique essentiel de la maladie, constitue la principale manifestation immunopathologique induite par linfection VIH. De nombreuses anomalies fonctionnelles y sont associées, dominées par laltération des fonctions auxiliaires des lymphocytes T,apparaissant dès le début de linfection; dautres liées à lhyper activation de lensemble du système immunitaire. La déplétion progressive en lymphocytes TCD4+, marqueur pronostique essentiel de la maladie, constitue la principale manifestation immunopathologique induite par linfection VIH. De nombreuses anomalies fonctionnelles y sont associées, dominées par laltération des fonctions auxiliaires des lymphocytes T,apparaissant dès le début de linfection; dautres liées à lhyper activation de lensemble du système immunitaire.

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29 I. Lymphopénie TCD4+ II. Évolution du déficit CD4+ dans lhistoire naturelle III. Déficit CD4, marqueur de progression du déficit immunitaire IV. Autres anomalies immunologiques induites par le VIH I. Lymphopénie TCD4+ II. Évolution du déficit CD4+ dans lhistoire naturelle III. Déficit CD4, marqueur de progression du déficit immunitaire IV. Autres anomalies immunologiques induites par le VIH

30 I.Lymphopénie TCD4+ Le déficit quantitatif en lymphocytes CD4 induit par le VIH,conduit,en moyenne en dix ans après la primo infection, à une déplétion absolue en lymphocytes T CD4+ On estime la perte moyenne en lymphocytes CD4+ a 50 cellules/mm³/an La demie vie des lymphocytes CD4 infectes a pu être évaluée entre 1 a 2 jours,et aboutit a la destruction denviron 10 milliards de cellules CD4 par jours. Le déficit quantitatif en lymphocytes CD4 induit par le VIH,conduit,en moyenne en dix ans après la primo infection, à une déplétion absolue en lymphocytes T CD4+ On estime la perte moyenne en lymphocytes CD4+ a 50 cellules/mm³/an La demie vie des lymphocytes CD4 infectes a pu être évaluée entre 1 a 2 jours,et aboutit a la destruction denviron 10 milliards de cellules CD4 par jours.

31 I.Lymphopénie TCD4+ (suite) a) Réponses immunes cytotoxiques b) Activation pathologique et mort cellulaire c) Perte des capacités de production de lymphocytes CD4 d) Déficit fonctionnel ou anergie des cellules T CD4+ auxiliaires a) Réponses immunes cytotoxiques b) Activation pathologique et mort cellulaire c) Perte des capacités de production de lymphocytes CD4 d) Déficit fonctionnel ou anergie des cellules T CD4+ auxiliaires

32 Réponses immunes cytotoxiques Les cellules CD4+ infectées,exprimant à leur surface les antigènes du VIH,sont la cible de puissantes réponses CTL spécifiques du virus. Cependant des cellules « innocentes »,non infectées,fixant la gp120 sur leur cd4 de surface peuvent également être détruites par dautres mécanismes de cytotoxicité, tels le complément. Les cellules CD4+ infectées,exprimant à leur surface les antigènes du VIH,sont la cible de puissantes réponses CTL spécifiques du virus. Cependant des cellules « innocentes »,non infectées,fixant la gp120 sur leur cd4 de surface peuvent également être détruites par dautres mécanismes de cytotoxicité, tels le complément.

33 Activation pathologique et mort cellulaire Les lymphocytes actives,même non infectes,ont une durée de vie raccourcie: lactivation chronique du compartiment CD4+ peut conduire a des phénomènes dapoptose responsables de la mort de cellules « innocentes »

34 Perte des capacités de production de lymphocytes CD4 Les phénomènes de compensation (Thymus,organes lymphoïdes cellules naïves) semblent sepuiser avec la progression de linfection. La capacité du VIH a infecter les lymphocytes T CD4+ du thymus parait aujourdhui bien établie mais linfection des précurseurs hematopoïétiques reste très hypothétique. Les phénomènes de compensation (Thymus,organes lymphoïdes cellules naïves) semblent sepuiser avec la progression de linfection. La capacité du VIH a infecter les lymphocytes T CD4+ du thymus parait aujourdhui bien établie mais linfection des précurseurs hematopoïétiques reste très hypothétique.

35 Déficit fonctionnel ou anergie des cellules T CD4+ auxiliaires Déficit fonctionnel caractérise par un défaut de production dIL-2,définissent un état danergie ou dareactivite des lymphocytes TCD4+, comme le montre chez les patients la très fréquente anergie cutanée a la tuberculine De plus un défaut de production dIFN-γ caractérise le défaut de fonction auxiliaire Th1 des lymphocytes CD4.Un deuxième type de fonction auxiliaire,Th2, produit notamment IL-4,IL-5 et Il-10. Déficit fonctionnel caractérise par un défaut de production dIL-2,définissent un état danergie ou dareactivite des lymphocytes TCD4+, comme le montre chez les patients la très fréquente anergie cutanée a la tuberculine De plus un défaut de production dIFN-γ caractérise le défaut de fonction auxiliaire Th1 des lymphocytes CD4.Un deuxième type de fonction auxiliaire,Th2, produit notamment IL-4,IL-5 et Il-10.

36 II.Évolution du déficit CD4+ dans lhistoire naturelle

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39 III.Déficit CD4, marqueur de progression du déficit immunitaire 50% des sujets ayant moins de 200 lymphocytes CD4+/mm³ ont un risque élevé dapparition dune pneumonie a Pneumocystis carinii dans les 6 mois. Une lymphopénie CD4 profonde ( < 100 voire a 50 /mm³ ) est etroitement associée aux autres infections opportunistes et peut guider les investigations, une infection sévère a CMV ou a mycobactérie atypique ne se développant qua des taux inférieurs a 50 lymphocytes CD4/mm³. 50% des sujets ayant moins de 200 lymphocytes CD4+/mm³ ont un risque élevé dapparition dune pneumonie a Pneumocystis carinii dans les 6 mois. Une lymphopénie CD4 profonde ( < 100 voire a 50 /mm³ ) est etroitement associée aux autres infections opportunistes et peut guider les investigations, une infection sévère a CMV ou a mycobactérie atypique ne se développant qua des taux inférieurs a 50 lymphocytes CD4/mm³.

40 IV.Autres anomalies immunologiques induites par le VIH a) Lymphocytes TCD 8+ b) Lymphocytes B c) Cellules « natural Killer » a) Lymphocytes TCD 8+ b) Lymphocytes B c) Cellules « natural Killer »

41 Lymphocytes TCD 8+ Ils sont amplifies a tous les stades de la maladie,en pourcentage et en valeurs absolues,hormis en phase terminale du SIDA. Cette hyperlymphocytose nest pas considérée comme un marqueur de mauvais pronostic. Ils sont amplifies a tous les stades de la maladie,en pourcentage et en valeurs absolues,hormis en phase terminale du SIDA. Cette hyperlymphocytose nest pas considérée comme un marqueur de mauvais pronostic.

42 Lymphocytes B Une importante hypergammaglobulinemie,et un défaut de production danticorps spécifiques dantigènes en réponse a une stimulation primaire. Lhypergammaglobulinemie touche les IgG3, ainsi que les IgM et les IgA.ces dernières semblent etre un marqueur pronostique intéressant de lévolutivité de linfection. Une importante hypergammaglobulinemie,et un défaut de production danticorps spécifiques dantigènes en réponse a une stimulation primaire. Lhypergammaglobulinemie touche les IgG3, ainsi que les IgM et les IgA.ces dernières semblent etre un marqueur pronostique intéressant de lévolutivité de linfection.

43 Cellules « natural Killer » Les cellules NK sont responsables dactivité cytotoxique spontanée vis-à-vis de cellules tumorales ou infectées. Ce défaut dactivité NK reflète vraisemblablement le déficit T CD4+ auxiliaire et en particulier le défaut de secrétions dIL-2 Les cellules NK sont responsables dactivité cytotoxique spontanée vis-à-vis de cellules tumorales ou infectées. Ce défaut dactivité NK reflète vraisemblablement le déficit T CD4+ auxiliaire et en particulier le défaut de secrétions dIL-2

44 Homéostasie et régéneration des cellules T CD4 sous traitements antirétroviraux combinés Des pentes importantes daccroissement du taux de cellules T CD4 (1 a 5 CD4/mm³/jour) observées pendant les 2 a 3 premiers mois sont la plupart du temps associées a une réduction rapide et importante de la charge virale, denviron 1 a 2 logs; elles peuvent parfois sobserver avec une réduction virale plus modeste de moins de 1 log A plus long terme, la vitesse daccroissement du taux de cellules CD4 se réduit, permettant cependant un gain continu de 0,1 a 0,4 cd4/mm³/jour pendant lannée suivant le début du traitement. Des pentes importantes daccroissement du taux de cellules T CD4 (1 a 5 CD4/mm³/jour) observées pendant les 2 a 3 premiers mois sont la plupart du temps associées a une réduction rapide et importante de la charge virale, denviron 1 a 2 logs; elles peuvent parfois sobserver avec une réduction virale plus modeste de moins de 1 log A plus long terme, la vitesse daccroissement du taux de cellules CD4 se réduit, permettant cependant un gain continu de 0,1 a 0,4 cd4/mm³/jour pendant lannée suivant le début du traitement.

45 Limites de la reconstitution immune fonctionnelle des traitements antirétroviraux combinés Parallèlement à la reconstitution immune contre les antigènes standards, aucune restauration de la réactivité des cellules CD4 contre le VIH lui-même na pu être observée. Cette réactivité semble être perdue au stade de linfection chronique et nest restaurée que chez 10% de patients environ quand le traitement est instaure en phase chronique de linfection. Parallèlement à la reconstitution immune contre les antigènes standards, aucune restauration de la réactivité des cellules CD4 contre le VIH lui-même na pu être observée. Cette réactivité semble être perdue au stade de linfection chronique et nest restaurée que chez 10% de patients environ quand le traitement est instaure en phase chronique de linfection.

46 Conclusion Le VIH infecte les lymphocytes T en utilisant des recepteurs cles pour le focntionnement du systeme immunitaire. La replication intense du VIH lors de la primo-infection active des reponses immunes specifiques assurant une maitrise rapide mais incomplete de la charge virale, induisant la persistance dune replication virale. Exceptionnelement, un equilibre quasi ecologique entre lhote et son virus peut permettre letat de porteur asymptomatique a long terme. Dans la tres grande majorite des cas, la rupture de ce delicat equilibre entre production du VIH et activation des lymphocytes CD4 conduit a la progression de la maladie et au sida. Le VIH infecte les lymphocytes T en utilisant des recepteurs cles pour le focntionnement du systeme immunitaire. La replication intense du VIH lors de la primo-infection active des reponses immunes specifiques assurant une maitrise rapide mais incomplete de la charge virale, induisant la persistance dune replication virale. Exceptionnelement, un equilibre quasi ecologique entre lhote et son virus peut permettre letat de porteur asymptomatique a long terme. Dans la tres grande majorite des cas, la rupture de ce delicat equilibre entre production du VIH et activation des lymphocytes CD4 conduit a la progression de la maladie et au sida.

47 Bibliographie VIH 2004 (Guislaine Carcelain) AIDS Therapy second edition (Rphael Dolin,Henry Masur,Michael S.Saag) VIH 2004 (Guislaine Carcelain) AIDS Therapy second edition (Rphael Dolin,Henry Masur,Michael S.Saag)


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