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De la Physiopathologie à la thérapeutique Rodez le 26 Mars 2004.

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1 De la Physiopathologie à la thérapeutique Rodez le 26 Mars 2004

2 Les leçons de lépidémiologie 5 à 10% des SLA sont familiales5 à 10% des SLA sont familiales Incidence est uniforme dans tous les paysIncidence est uniforme dans tous les pays Incidence augmente avec lâgeIncidence augmente avec lâge Taux de mortalité est uniformeTaux de mortalité est uniforme Le sex ratio (H/F) est de 1,5/1Le sex ratio (H/F) est de 1,5/1 Il ny a pas de facteur de risque clairement établi, en dehors de lactivité physiqueIl ny a pas de facteur de risque clairement établi, en dehors de lactivité physique Le pronostic est sévère mais hétérogèneLe pronostic est sévère mais hétérogène

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4 Clinique : Critères dAirlie House 1998 Atteinte clinique et EMG du MNC et du MNP dans territoiresAtteinte clinique et EMG du MNC et du MNP dans territoires Caractère évolutifCaractère évolutif Absence de signes surajoutésAbsence de signes surajoutés Absence de marqueur paracliniqueAbsence de marqueur paraclinique

5 La SLA est une maladie à inclusions

6 Dilatations axonales : Neurofilaments agrégés Les agrégats de NFs sont bien tolérés par les neuronesLes agrégats de NFs sont bien tolérés par les neurones Par contre, ce qui semblent intervenir ce sont les types de chaînes. La durée de vie des souris mutées est améliorée par :Par contre, ce qui semblent intervenir ce sont les types de chaînes. La durée de vie des souris mutées est améliorée par : –La diminution des chaînes légères (+15%) –Laugmentation des chaînes lourdes (+65%)

7 Susceptibilité génétique Agents environnementaux Dilatations axonales Inclusions dubiquitine MORT NEURONALE SLA

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9 (D après Jackson M. et Rothstein J.D., 1999) Glutamate et Calcium

10 Etudes rétrospectives riluzole: durée de vie moyenne EtudeDeltaNAuteurs Londres 21 mois 656Turner Irlande 12 mois 360Traynor USA 469Brooks Multinationale 7 mois 959 Riluzole retrospective France 8 mois 1471Salpêtrière

11 Gabapentine (3,6g/d), 9 months, N= 204 patients

12 Gabapentine: phase III results Maximal voluntary isometric contraction Forced Vital Capacity Placebo: 96 patients/Gabapentin: 100 patients Placebo: 96 patients/Gabapentin: 101 patients

13 Topiramate (800mg/d), 12 months, N= 296 Maximal voluntary isometric contraction Placebo/Topiramate: ratio 1:2

14 Les résultats des essais des antiglutamatergiques Si les antiglutamates ont le même profil pharmacologique: pourquoi lun est actif et les autres non?Si les antiglutamates ont le même profil pharmacologique: pourquoi lun est actif et les autres non? Est il sûr que le riluzole est actif par un mécanisme glutamatergique?Est il sûr que le riluzole est actif par un mécanisme glutamatergique? Si non, alors quelle hypothèse est la bonne?Si non, alors quelle hypothèse est la bonne?

15 Le gène SOD1 Chez les patients FALS : Extrême variabilité de : lactivité enzymatique, de la résistance à la protéolyse, de la demi vieExtrême variabilité de : lactivité enzymatique, de la résistance à la protéolyse, de la demi vie sans corrélation avec les paramètres cliniquessans corrélation avec les paramètres cliniques Les souris transgéniques expriment une maladie comparable à celle de lhommeLes souris transgéniques expriment une maladie comparable à celle de lhomme Les mutations SOD knock out nexpriment pas la maladieLes mutations SOD knock out nexpriment pas la maladie La mutation SOD : un gain de fonction

16 Anomalies de certaines voies biochimiques O2O2 Zn °O 2 - H2O2H2O2 H2OH2O Glutathion peroxydase Catalase SOD1 °OH NO ONOO - NO-TYR peroxydation nitration

17 Aucun de ces processus nest à lui seul responsable : Le concept de nitration repose essentiellement sur la notion dune « métallation » incomplète en ion Zn de la SOD mutée, ce qui nest pas observé dans la plupart des mutations.Le concept de nitration repose essentiellement sur la notion dune « métallation » incomplète en ion Zn de la SOD mutée, ce qui nest pas observé dans la plupart des mutations. Le concept de peroxydation est discutéLe concept de peroxydation est discuté –Souris mutée: Il ny a pas daugmentation significative des radicaux carbonyls,Il ny a pas daugmentation significative des radicaux carbonyls, ni daugmentation significative de lactivité de peroxydationni daugmentation significative de lactivité de peroxydation les antiradicalaires nont aucune activité protectriceles antiradicalaires nont aucune activité protectrice Mais, rôle protecteur:Mais, rôle protecteur: – des catalases modifiées – des carboxyfullerenes –de la vitamine E, et de la N-acétyl cysteine

18 Dans les deux processus Le rôle du cuivreLe rôle du cuivre Na pas été confirmé par les données chez les souris mutées nexprimant pas la CSS (Subramaniam, Nature Neuroscience 2002)Na pas été confirmé par les données chez les souris mutées nexprimant pas la CSS (Subramaniam, Nature Neuroscience 2002)

19 Les agrégats, une autre hypothèse La SOD mutée: une protéine instable ? Interfère avec la voie ubiquitine proteasome En inhibant les proteasomes par des complexes protéiques insolubles Cette voie est régulée par des protéines chaperons qui contribuent à la formation dagrégosomes perturbant le flux axonal Les inclusions dubiquitine en écheveau

20 Le rôle possible des astrocytes Ils sont indispensables à la survenue de la dégénérescence motoneuronaleIls sont indispensables à la survenue de la dégénérescence motoneuronale Ils contiennent aussi des agrégats de SOD mutéeIls contiennent aussi des agrégats de SOD mutée Ils interviennent dans la recapture du glutamateIls interviennent dans la recapture du glutamate Ils sont dans la SLA particulièrement vulnérable au stress oxydant (Kim et coll., Exp.Neurol., 2003)Ils sont dans la SLA particulièrement vulnérable au stress oxydant (Kim et coll., Exp.Neurol., 2003)

21 La SOD mutée induit des anomalies mitochondriales Qui aggravent le stress oxydant et lentrée de Ca,Qui aggravent le stress oxydant et lentrée de Ca, Qui modifient le statut énergétique cellulaire (phase nécrotique)Qui modifient le statut énergétique cellulaire (phase nécrotique) Et qui contribuent à déclencher soit une apoptose, soit une nécroseEt qui contribuent à déclencher soit une apoptose, soit une nécrose

22 Une étude récente (Takeuchi et coll., J. Biol.Chem., 2002) Confirme le fait que cest la localisation mitochondriale de la SOD1 mutée qui est critique dans le déclenchement des mécanismes apoptotiquesConfirme le fait que cest la localisation mitochondriale de la SOD1 mutée qui est critique dans le déclenchement des mécanismes apoptotiques Que cest cette localisation qui déclenche la libération de la cytochrome c mitochondrialeQue cest cette localisation qui déclenche la libération de la cytochrome c mitochondriale

23 Lactivation de la voie mitochondriale La caspase 1 fait partie du groupe des inflammosomes.La caspase 1 fait partie du groupe des inflammosomes. Elle intervient dans la formation de lIL-1béta qui intervient dans la réaction inflammatoireElle intervient dans la formation de lIL-1béta qui intervient dans la réaction inflammatoire Cette réaction peut être contrôlée par la Cox2 et la MinocyclineCette réaction peut être contrôlée par la Cox2 et la Minocycline

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25 Traitement étiologique Le passé Le futur

26 Essais thérapeutiques publiés TRHTRH cyclophosphamide, ciclosporine, azathioprine, irradiation lymphoïde totalecyclophosphamide, ciclosporine, azathioprine, irradiation lymphoïde totale guanidine, amantadine, isoprinosine, interféron, tiloroneguanidine, amantadine, isoprinosine, interféron, tilorone physostigmine, THA, 3-4 diaminopyridinephysostigmine, THA, 3-4 diaminopyridine cocktail, acétyl-cystéine, sélégilinecocktail, acétyl-cystéine, sélégiline AAB, L-thréonine, dextrométorphan, vérapamil, nimodipine, lamotrigine, gabapentin, riluzoleAAB, L-thréonine, dextrométorphan, vérapamil, nimodipine, lamotrigine, gabapentin, riluzole gangliosides, GH, BDNF, CNTF, IGF-1gangliosides, GH, BDNF, CNTF, IGF-1

27 Les facteurs de croissance un échec prévisible

28 Plus de décès dans les études CNTF Myotrophine

29 Month from randomisation Probability of PAV-Free Survival Placebo BDNF 25 BDNF 150 Log Rank Tests BDNF 25 vs Placebo: p=0.80 BDNF 150 vs Placebo: p=0.18 BDNF intrathecal: PAV/Death Hazard Ratio (95% CI) BDNF 25 vs placebo BDNF 150 vs placebo Unadjusted1.06 (0.67, 1.68) 1.34 (0.88, 2.05) Adjusted for age, FVC%, site of onset, riluzole 0.98 (0.62, 1.56) 1.51 (0.98, 2.31) Adjusted for above and time between symptom onset and diagnosis 0.86 (0.54, 1.38) 1.36 (0.89, 2.10)

30 Sous cutané CNTF: deux études négativesCNTF: deux études négatives BDNF: deux études négativesBDNF: deux études négatives Myotrophin : deux études négativesMyotrophin : deux études négatives

31 Xaliproden : critères primaires une interaction potentielle avec le riluzole? DTPVC

32 Xaliproden seul: un effet dose sur la fonction respiratoire et non sur la survie Dose EffectNo Dose Effect

33 Creatine:Creatine:

34 Perspectives thérapeutiques Agir sur les différents mécanismes de la maladieAgir sur les différents mécanismes de la maladie Essayer de combiner les actions de plusieurs médicamentsEssayer de combiner les actions de plusieurs médicaments Agir en priorité:Agir en priorité: –Sur lapoptose –Sur linflammation –Sur le glutamate –Sur les mitochondries –Le stress oxydant: NOS

35 En cours ou à venir en France EtudeNCiblemécanisme EHT001400PDE4BApoptose ONO S100béta Inflammation/ astrocytes Minocycline900NOS Inflammation/ apoptose TCH346600GAPDHApoptose


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