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Forme péronière dune dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale, liée à une délétion chromosomique 4q35 Dr B. Zeevaert 1, Prof B. Sadzot 2, Dr M. Deprez.

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1 Forme péronière dune dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale, liée à une délétion chromosomique 4q35 Dr B. Zeevaert 1, Prof B. Sadzot 2, Dr M. Deprez 3, Dr F. Wang 1 1. Service délectromyographie et de médecine de lappareil locomoteur ; 2. Service de neurologie ; 3. Service de neuropathologie CHU du Sart-Tilman, Université de Liège XXVI° Congrès de la Société d Electromyographie Palais des Congrès, Bruxelles 2002

2 Cas clinique: Mme D.D., 57 ans Motifs de consultation –apparition brutale dun drop-foot bilatéral (gauche >> droite) –faiblesse diffuse et évolutive des membres inférieurs depuis ±20 ans –limitation du périmètre de marche : ± 200 mètres Antécédents –héréditaires mère décédée (recours progressif à la chaise roulante) père décédé (pathologie pulmonaire) 1 frère décédé (infarctus myocardique), 1 sœur (bonne santé) 2 fils (sans plaintes) –personnels tabac : 15 cigarettes/jour alcool : 4 à 5 bières/jour

3 Examen clinique Taille : 1,58 m; Poids : 70 kgs; dyspnée de déshabillage Obésité tronculaire, gérotoxon Marche : steppage bilatéral (drop-foot sévère à gauche, discret à droite) Manœuvres de Romberg, du serment et de Mingazzini : négatives ROT des membres supérieurs : très vifs ROT des membres inférieurs : achilléens abolis, rotuliens présents Réflexes cutanés plantaires : indifférents Pas danomalie relevée au niveau du segment facial à lexception dun réflexe de moue Conclusion : Signes neurologiques périphériques avec drop-foot prédominant à gauche en présence dune abolition des réflexes achilléens Hospitalisation

4 Amplitude (µV)VCS (m/sec) Nerf sural droit 1448,3 Nerf sural gauche 1748,3 Nerf peroneus superficiel droit 8,553,2 Nerf peroneus superficiel gauche 1353,2 Étude de la conduction sensitive Étude de la conduction motrice Amplitude (mV)VCM (m/sec)Bloc conduction Nerf peroneus droit 2,846,6Aucun Nerf peroneus gauche 3,446,5Aucun Nerf peroneus profundus droit 6,353,2Aucun Nerf peroneus profundus gauche 1,454,2Aucun Nerf tibialis droit 12,752,8 Nerf tibialis gauche 15,852,9 Examen électromyographique

5 60 %45,3 Réponses F S1 gauches 90 %44,2 Réponses F S1 droites 100 %43,2 Réponses F L5(S1) gauches 100 %45,0 Réponses F L5(S1) droites PersistanceLatence F-M Ondes F 0,132,2 Réflexe H S1 gauche 0,132,1 Réflexe H S1 droit Rapport H/MLatence H Réflexe de Hoffmann pour la racine S1

6 Analyse quantifiée du tracé électromyographique interférentiel Jambier antérieur droit ( ) et gauche ( ) Relation T/A maximal versus T/A moyen (peak-ratio) Méthode du cloud B. Zeevaert, F.C Wang Quantification ot the interferential electromyographic pattern (IEP) by usign a normative area defined by the maximal and the mean value of turns:amplitude ratio. J. Neurol., 249(suppl.1), 2002

7 Analyse quantifiée des potentiels dunité motrice Surface Normative Relation entre le log(amplitude) et la durée moyenne des PUMs (Jambier antérieur droit) Durée moyenne polyphasique Jambier antérieur droit5,9 msec 25 % Jambier antérieur gauche3,7 msec 8 % Jumeau interne gauche4,4 msec 0 % Pédieux gauche4,4 msec 0 % Biceps brachial droit7,8 msec 0 % Vaste latéral droit9,2 msec 0 % Atteinte myogène à topographie huméro-péronière

8 Exploration complémentaire Biologie : –normale sauf VGM : 99,6 (normale < 97, 8) –CK totale : 139 ( 0-150); CK-MB : 14,7 (0-9); CK-MB/CK totale : 10,6 (0-5) ECG, échocardiographie, holter : normaux EEG : normal; IRM cervicale : discret canal cervical étroit Potentiels évoqués moteurs : normaux Biopsie musculaire : Vaste latéral gauche –peu spécifique –vacuole bordée unique évoquant une myopathie distale ou une myosite à inclusions –biopsier un autre site plus atteint

9 Scanner musculaire membres inférieurs

10 Biopsie musculaire: jambier antérieur droit Signes de myopathie chronique dystrophique, sans caractère spécifique irrégularité de calibre des fibres excès de noyaux en position interne rares fibres basophiles en régénération Imuno-histochimie : –dystrophine: normale –sarcoglycanes normale –mérosine : normale –ubiquitine : normale –dysferline : normale –émérine : normale Dystrophie musculaire tibiale de Udd (?) (HE, G.O. 200X, muscle congelé)

11 Exploration familiale Fils (33 ans) –réputé sain, pas de plaintes spontanées –antécédents : hyperCKémie (hospitalisation antérieure en cardiologie : négative) –interpellation : faiblesse diffuse présente depuis des années, –examen clinique : amyotrophie facio- scapulo-humérale, scapula winging –EMG : signes myogènes diffus Neveu (35 ans) –faiblesse du bras droit –EMG : signes myogènes biceps brachial droit Transmission autosomique dominante

12 Anamnèse et examen clinique complémentaires Anamnèse –hypoacousie bilatérale –larmoiement important Examen clinique –amyotrophie topographie scapulo-péronière asymétrique jambiers antérieurs (G>>D) biceps brachiaux >> avant-bras (bras de Popeye) discret scapula « winging » à droite surtout –ptôse abdominale inférieure (obésité tronculaire) signe de Beevor + –Face visage inexpressif, sourire transversal, perte de la queue du sourcil

13 Conclusion Dystrophie musculaire héréditaire : transmission autosomique dominante topographie scapulo-péronière asymétrique (+ faciale) hypoacousie Analyse génétique du locus 4q35 par les sondes EcoRi et BlnI Délétion de la séquence répétitive D4Z4 au niveau du locus 4q35 créant un fragment anormalement court de 21kB caractéristique de la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale de Landouzy-Déjérine

14 Dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale Myopathie de Landouzy et Dejerine (1885) Prévalence : 1 / 20000, > Transmission autosomique dominante ( pénétrance : 95% à 20 ans) Délétion séquence répétitive D4Z4 du chromosome 4q35 (95 % familles) Début entre 3 et 44 ans (deuxième décennie) Atteinte musculaire atrophiante, bilatérale, asymétrique, sélective et de sévérité variable –face (orbiculaire des yeux et bouche) –grand dentelé, biceps brachial, grand pectoral –jambier antérieur –respect : deltoïde, pédieux Atteintes associées : auditive, rétinopathie, arythmie cardiaque, épilepsie, retard mental Wijmenga C. et al.(1990) Location of facioscapulohumeral dystrohpy gene on chromosome 4. Lancet 336:

15 Critères diagnostics de la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale début de la maladie au niveau des muscles faciaux ou de la ceinture scapulaire avec absence datteinte de la musculature extraoculaire, pharyngée, linguale et myocardique faiblesse faciale chez plus de 50% des membres d une famille atteinte hérédité autosomique dominante dans les cas familiaux signes daffection myopathique à lélectromyogramme ou lors de la biopsie musculaire dans au moins un membre affecté sans caractère spécifique dun diagnostic alternatif Padberg GW, Lunt PW, Koch M, Fardeau M (1991) Diagnostic criteria for facioscapulohumeral muscular dystrophy Neuromusc Disord 1(4) : Tawil R, Figlewicz DA, Griggs RC et al.(1998) Facioscapulohumeral muscular dystrophy: a distinct regional myopathy with a novel molecular pathogenesis. Ann Neurol 43:

16 Dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale sans atteinte faciale Élargissement du spectre FSHD aux formes cliniques sans atteinte faciale Felice et al. (2000) FSH dystrophy 4q35 deletion in patients with facial- sparing scapular myopathy Neurology 54 : van der Kooi et al.(2000) Extension of the clinical range of facioscapulohumeral dystrophy : report of six cases J Neurol Neurosurg Psychiatry 69 : Felice et al. (2001) Unusual clinical presentations in patients harboring the facioscapulohumeral dystrophy 4q35 deletion Muscle & Nerve 24 : Jardine et al.(1994) A scapular onset dystrophy without facial involvement: possible allelism with facioscapulohumeral muscular dystrophy Neuromusc.Disord. Vol4:N°5/6: Difficultés du diagnostic différentiel des syndromes scapulo- péroniers

17 Diagnostic différentiel des syndromes scapulo-péroniers Neuro(no)gènes –Amyotrophie spinale Syndrome Stark-Kaeser liée au chromosome 12 liée au chromosome 9p21.1-p12 Autres syndromes discutés –Neuropathies périphériques Syndrome de Davidenkow (CMT 1) Myogènes –Dystrophie musculaire FSH –Polymyosite –Dystrophie myotonique de Steinert –Myopathie congénitale Myopathie à némaline Myopathie centronucléaire –Myopathie métabolique Déficience en maltase acide –Dystrophie musculaire scapulopéronière –Dystrophie musculaire dEmery-Dreifuss –Myopathies distales Myopathie distale AD de Gowers Dystrophie musculaire tibiale Myopathies distales AR à vacuoles bordées

18 Myopathie congénitale à némaline (NEM) Loci : –NEM 1 : 1q21-q23 -tropomyosine (AD) –NEM 2 : 2q nébuline (AR) –NEM 3 : 1q42.1 -actine (AD ou AR) –NEM 4 : 9p13 -tropomyosine (AD) –NEM 5 : 19q13 troponine T (AR) Début et sévérité clinique très variable CPK normales dans 90% des cas Forme débutant à lâge adulte les moins sévères Aspect histologique commun : –bâtonnets résidus de stries Z ( longueur:1 à 7 µm), prédominant dans le fibres de type 1, composés alpha actinine, actine,... Trichrome de Gomori

19 Myopathie congénitale centronucléaire Locus chromosomique : 12q21 Protéine : MYF6 –facteur de détermination musculaire Début dans la grande enfance ou à l âge adulte Faiblesse scapulo-péronière –associée à des crampes des segments jambiers –ophtalmoplégie –faiblesse faciale CPK normaux ou faiblement augmentés Biopsie : irrégularité de taille des fibres, aspect de fibres en anneau et noyau centraux Forme adulte

20 Myopathie métabolique : déficience en maltase acide (acide 1,4-glucosidase) Gravité proportionnelle activité enzymatique résiduelle : –début néonatal (mort < 1 an) –début petite enfance (mort entre 3 et 24 ans) –début adulte Transmission AR, locus 17q23 Symptômes forme adulte: –fatigue ou faiblesse proximale –détresse respiratoire (1° symptôme : 30% des cas) –hypertension pulmonaire –atteinte focale : chef sternal Gd pectoral, adducteurs cuisse, amyotrophie paravertébraux EMG : signes myogènes + irritatifs –potentiels de fibrillation, myotonie Biopsie : Myopathie vacuolaire HE Coloration PAS +

21 Dystrophie musculaire scapulo-péronière Locus : –type 1 : 12q13.3-q15, transmission autosomique dominante –type 2 : ?, transmission autosomique dominante début entre 20 et 58 ans atteinte initiale aux muscles péroniers avec progression asymétrique ascendante à la ceinture pelvienne et scapulaire mais respect de la face atteintes associées : décompensation cardiaque, atteinte auditive parfois phénotype très sévère avec : quadriplégie insuffisance respiratoire précoce mort subite CPK élevés (1 à 5 fois la normale) Biopsie : lésions dystrophiques avec des inclusions cytoplasmiques centrales ou sous-sarcolemmiques éosinophiles hyalines contenant de la desmine et de la dystrophine Wilhelmsen et al.(1996) Chromosome 12-linked autosomal dominant scapuloperoneal muscular dystrophy. Ann Neurol 39(4):

22 Dystrophie musculaire dEmery-Dreifuss Deux formes : –transmission récessive liée à l X ( Xp28, Emerine) –transmission autosomique dominante ou récessive(1q21-1q23, lamins A/C) Triade symptomatique: –rétractions musculo-tendineuses précoces (coudes, tendons d Achille et muscles cervicaux postérieurs); –atrophie et faiblesse musculaire à topographie scapulo- péronière –atteinte cardiaque caractéristique aboutissant au PCMK évolution stéréotypée en 10 à 15 ans –troubles de lautomation ( fibrillation auriculaire, paralysie auriculaire) –troubles de la conduction ( bloc partiel ou complet) –dysfonction cardiaque Sujet EMD Sujet normal Hodgson S et al (1986) A linkage study of Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Hum Genet 74(4): Bonne GB et al. (1999) Mutations in the gene encoding lamin A/C cause autosomal dominant Emery Dreifuss muscular dystrophy. Nat Genet 21 : Immuno-histochimie Emerine

23 Myopathie distale autosomique dominante de Gowers (MPD1) Locus chromosomique : 14q11.2-q13, gène candidat : chaîne myosine cardiaque Transmission autosomique dominante, surtout en Allemagne et en Autriche Début précoce ( entre 1,5 et 25 ans) Atteinte musculaire: –Initialement : muscles distaux des jambes (JA) et les muscles fléchisseurs du cou (SCM) et parfois les muscles faciaux –Extension possible aux muscles des mains et des avant-bras (ext.commun des doigts) –Évolution : extension proximale à la ceinture pelvienne (abducteurs et rotateurs de hanche) CPK discrètement élevés Biopsie musculaire : aspect dystrophique sans inclusion Laing NG et al.(1995) Autosomal dominant distal myopathy: linkage to chromosome 14 Am J Hum Genet 56 :

24 Dystrophie musculaire tibiale de Udd Locus chromosomique : 2q31, Titine : exon Mex6 (Mex 5 : site de fixation de la calpaïne 3) Transmission autosomique dominante Surtout en Finlande (prévalence > 5/100000) Début aux environs de la quarantaine Atteinte initiale des jambiers antérieurs –Évolution lente : drop foot apparaît en 10 à 15 ans dévolution Formes homozygotes : phénotype sévère (LGMD 2J) Biopsie : aspect dystrophique + vacuoles bordées fréquentes Haravuori et al. (1998) Assignment of the tibial muscular dystrophy locus to chromosome 2q31. Am J Hum Genet 62 : de Sèze J, Udd B, Vermersch P(1999) La myopathie tibiale. Une forme rare de myopathie distale. Rev Neurol 155(4) :

25 Myopathie distale AR à vacuoles bordées : myopathie héréditaire à inclusions(HIBM2a) myopathie de Nonaka (HIBM2b) Locus chromosomique : 9p1-q1, transmission AR Surtout au Japon (prévalence 1 / ), touche aussi les juifs dorigine perse, kurde ou afghane début : adulte jeune (drop-foot) CPK modérément élevée ( < 5 X la normale) biopsie musculaire : –nombreuses vacuoles bordées –inclusions éosinophiles –accumulation de protéine -amyloïde et de protéine Tau hyperphosphorylées topographie: –atteinte à début distal avec extension proximale – respect du quadriceps et de la face ainsi que les muscles extra-oculaires, bulbaires,et respiratoires. Ikeuchi A. et al. (1997) Genes locus for autosomal recessive distal myopathy with rimmed vacuoles maps to chromosome 9. Ann Neurol 41 : Trichrome de Gomori HIBM2a

26 Conclusion Considérer le diagnostic de DMFSH en labsence de signes faciaux évidents Le diagnostic différentiel des syndromes scapulo-péroniers et, dès lors, des myopathies distales doit inclure la dystrophie musculaire FSH Rechercher la présence de signes faciaux frustres


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