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PRINCIPES THERAPEUTIQUES DANS LES MALADIES INFECTIEUSES 1.

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1 PRINCIPES THERAPEUTIQUES DANS LES MALADIES INFECTIEUSES 1

2 Ojectifs La guérison rapide et complète du malade La prévention de la transmission de la maladie dans la communauté 2

3 – Thérapie éthiologique – agent infectieux Spécifique – sérums, vaccins, immunoglobulines Non-spécifique – antibiotiques, antivirales, antifongiques, antiparasitaires – Thérapie pathogénique - le soutien des fonctions vitales, rééquilibration hidro-électrolitique, acido- basique, thérapie antiinflammatoire stéroïdienne et non-stéroïdienne, anticitokines, anticorps monoclonaux – Thérapie simptomatique – Les mesures hygiéno-diététiques 3

4 Les mesures hygiéno-diététiques – Le repos physique, rélatif ou absolu (à lit) – La diète Thérapie simptomatique – adressée aux symptomes – La douleur - antialgiques – La toux – fluidifiants, inhibiteurs centraux de la toux – L agitation - sédatifs – La fièvre – antipirétiques – La nausée - antiémétiques 4

5 Thérapie pathogénique – Mesures nécessaires au combat des effets produits par la présence de l agent infectieux dans l organism A la rééquilibration des disfonctions organiques – La thérapie antiinflammatoire est indiquée dans la majorité des cas – Les antiinflammatoires non-stéroïdiens (AINS) – effets indésirables intolérance digestive ou hémorragie, réactions allergiques, léucopénie, anémie, trombocitopénie, parotidite, rétention hydrosaline, hépatotoxicité 5

6 Corticothérapie Action thérapeutique – La stabilisation membranaire lysosomale – L inhibition du systhème quininique – La réduction de l exsudat inflammatoire – La réduction de la colagénèse – L inhibition de la migration des lymphocites – Action antipyrétique centrale – La réduction de la synthèse de l IL-1 Effets adverses – La réduction de la défence antiinfectieuse – indication limitée dans la pathologie infectieuse – L augmentation de l acidité gastrique – le risque des ulcérations – Hypopotasémie – Rétention hydrosaline - HTA – Décompensation psichique – Obésité cushingoïde – Retard dans la croissance des enfants (l adminstration prolongée >2 années ) 6

7 L antibiothérapie L action des antibiotiques – Bactéricide – lésions iréversibles des bactéries avec leur destruction – Bactériostatique – l empêchement de la multiplication des bactéries 7

8 Les mécanismes de l action des antibiotiques L inhibition de la synthèse ou de la fonction de la paroi bactérienne – Pénicilline G, pénicillines de hémisynthèse, céphalosporines, vancomycine – Les pénicillines agissent sur la synthèse du peptidoglycane entrainant la lyse et la mort cellulaire Les aminosides, les cyclines, les macrolides, le cloramphénicol, le linézolide inhibent la synthèse des protéines bactériennes Les rifamycines, le metronidazole inhibent le fonctionnement de l ADN bactérien Les quinolones inhibent l élongation de l ADN bactérien (l inhibition de l ADN gyrase) et bloquent la replication La colistine produit la détersion de la membrane extèrne Les sulfamides inhibent la synthèse microbienne de l acide folique 8

9 Bêtalactamines Pénicillines - Naturelles ou d hémisynthèse – Pénicillines G et V – Pénicillines A – Pénicillines M – Carboxypénicillines – Uréidopénicillines – Inhibiteurs de bêtalactamases Céphalosporines – génération I-V Carbapénèmes Monobactames 9

10 Les pénicillines naturelles – Alexander Fleming 1928, 1940 utilisée en EU Pénicilline G – Spectre – cocci à Gram (+), cocci à Gram (–) (aérobies et anaérobies), bacilles à Gram (+), spirochètes, actinomycètes – Indications – infections à streptocoque bêtahémolitique de goupe A, pneumocoque, méningocoque, gonocoque, B anthracis, C tetanii, C perfringens, C diphteriae, L monocytogenes – Doses – ui/kg/j IM ou IV (4 – 12 h) ui/kg/j dans les infections graves: sepsis, méningite, endocardite (± aminoside) – Sans activité sur le staphylocoque Pénicillines retard – prophylaxie des infections streptocociques récidivantes ou RAA: EXTENCILLINE – Doses Enfants (<30 kg) – ui Adults (>30 kg) – ui Pénicilline V - Ospen 10

11 Les pénicillines d hémisynthèse Les pénicillines M (antistaphylocoques) – Méticilline – elle n est plus utilisée à cause de la néphrotoxicité – Oxacilline Dans les infections staphylocociques graves est associée à un aminoside Doses – 50 – 200 mg/kg/j (2 -12g/j) Il y a des staphylocoques résistants à la méticilline (MRSA) qui sont résistants à toutes les bêtalactamines; d autres antibiotiques actives sur MRSA sont rifampicine, aminosides, vancomycine, quinolones, linézolide 11

12 Les pénicillines A – Ampicilline Elle a le spectre de la pénicilline G, mais a une plus faible action sur les bactéries à Gram positif et très bonne sur les bactéries à Gram négatif qui sont responsables des infections biliaires, urinaires, intestinales, méningites, épiglotites, fièvre typhoïde, coqueluche, leptospirose, endocardites, sepsis (associée ou non à un aminoside) Diffusion bonne dans le LCR Sans activité sur staphylocoque, Pseudomonas, Enterobacter Doses – 50 – 100 mg jusqu à 400 mg/kg/j (2 – 12 g/j) – PO, IV, IM (6-12h) – Amoxicilline - doses 50 – 100 mg/kg/j 12

13 Carboxypénicillines: Carbénicilline, Ticarcilline – Reservés à l usage hospitalier, dans les infections sévères à bacilles à Gram négatif (Pseudomonas, Proteus, Bacteroides, Klebsiella, Serratia, E coli résistants aux autres antibiotiques) – Ticarcilline – 250 mg/kg/j Uréidopénicillines: Azlocilline, Mezlocilline, Pipéracilline – Action très bonne sur les bactéries à Gram négatif – Utilisation parenterale exclusive – Pipéracilline – mg/kg/j 13

14 Carbapénèmes – A très large spectre (l efficacité de la Pénicilline G sur les Gram positif + des aminosides sur les Gram négatif + du metronidazole sur les anaérobies) – Acidosensibles: administration parenterale exclusive – Doses – 1 – 6 g/j – Substances: Imipénèm, Méropénèm, Ertapénèm Monobactames – Aztréonam : bacilles à Gram négatif – Pénétrabilite réduite dans LCR – Dose – 50 mg/kg/j IV, IM 14

15 Les céphalosporines – A spectre large (CGP, inclusivement les staphylocoques producteurs de penicillinases, BGP, BGN, anaérobies); les demi-vies plasmatiques sont augmentées permetant l administrations aux longues intervales – De I ère génération: cefazoline, cefalexine, cefalotine, cefaclor (CGP) – De II ème génération: cefamandole, cefuroxime, cefoxitine, cefotetan (CGP) – De III ème génération: cefixime, cefotiam, cefotaxime, ceftriaxone, ceftazidime, cefoperazone (BGN) – De IV ème génération: cefepime, cefpirome (CGP +BGN) – De V ème génération : ceftobiprol (active sur MRSA) 15

16 Inhibiteurs de bêtalactamases – Ils inhibent les enzymes de type pénicillinase produites par les staphylocoques, BGN, anaérobies – Acide clavulanique + Amoxicilline = Augmentin: 2 g/j (PO), 2,4g/j (IV) Ticarcilline = Timentin – Sulbactam + Ampicilline= Unasyn – Tazobactam + Pipéracilline = Tazocin 16

17 Macrolides Erythromycine – Dose – 25 – 50 mg/kg/j PO, IV – Spectre Cocci à Gram positif (+ staphylococci producteurs de pénicillinase), cocci à Gram négatif – méningocoque, bacilles à Gram positif – C diphteriae, L monocytogenes, bacilles à Gram négatif - B pertussis, Legionella pneumophila, bactéries atipiques - Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia psitacii, Ch pneumoniae, Coxiella burnetti Réservée aux cas avec allergie aux bêtalactamines Spiramycine (Rovamycine) – 6-9 MUI/j – adult, 1,5MUI/10kg/j – enfant, PO (infections dentaires, toxoplasmose) Azithromycine - bonne absorbtion digestive, la demi-vie augmentée (dose unique), effets indésirables digestifs reduits, spectre bactérien plus large Clarithromycine avantageuse par rapport à lérythromycine PO ou IV, 15mg/kg/j – enfant, 500mg – 1g/j - adult 17

18 Lincosamides Lincomycine – D élection dans les infections osseuses (ostheomyélite staphylococique) – Action sur les bactéries anaérobies – Effets indésirables – colite pseudomembraneuse, ictère, pancitopénie Clindamycine – Mêmes effets thérapeutiques ou indésirables – Doses – 10 – 30 mg/kg/j, PO ou IV, IM 18

19 Streptogramines Action d inhibition de la synthèse protéique Quinupristine/Dalfopristine (Synercide) Usage hospitalier Bactéries à Gram positif résistents a Vancomycine (Enterococcus) 19

20 Rifamycines Rifampicine – Spectre: bactéries à Gram positif (staphylocoque, streptocoque), à Gram négatif (méningocoque, Legionella, Brucella), Mycobacterium – Bonne pénetrabilite dans LCR – Doses – PO: 10 mg/kg/j (tuberculeuse), mg/kg/j (d autres infections à Gram +/-) – Elle développe rapidement résistence: utilisée en association avec d autres antibiotiques – Effets indésirables Hépatotoxicité– ictère rifampicinique Nephrotoxicité Anémie Léucopénie Trombocitopénie 20

21 Glycopeptides Inhibiteurs de la paroi bactérienne, actives sur les bactéries à Gram positif (MRSA) – Vancomycine – infections avec MRSA, infections graves chez les personnes allergiques aux bêtalactamines Dose – 30 – 40 mg/kg/j, IV Effets indésirables: red man syndrome, toxicité rénale – Teicoplanine 21

22 Oxazolidinones Inhibition de la synthèse protéique Spectre: bactéries aérobies à Gram positif: MRSA, pnéumocoque résistent à Pénicilline, entérocoque résistent à Vancomycine Bacteriostatique Linezolide ( po,iv) – 600 mg x 2 /j 22

23 Aminosides Caractéristiques – Inhibition de la synthèse protéique au niveau ribosomal – Action sur BGN et staphylocoques producteurs de pénicillinase – Ils ne sont pas absorbés par voie entérale (administration parenterale) – Diffusion minimale dans LCR – Toxicité rénale et cochleovestibulaire (le nerf VIII) 23

24 – Streptomycine - antituberculeusese – Gentamicine Infections graves à BGN aérobies, staphylocoque, endocardites Utilisée en association à une bêtalactamine (pénicilline M, céphalosporine de IIIème génération), fluoroquinolones Dose – 3 – 5 mg/ kg/ j (im, iv) – Amikacine Toxicité plus réduite Dose - 10 – 20 mg/ kg/j ( max – 1 g/j) – Tobramycine – 3 mg/kg/j – Netilmicine Toxicité plus réduite Dose – mg/kg/j 24

25 Polypeptides 1962 Inhibiteurs non-sélectifs de la membrane cellulaire Réservés aux infections intestinales et systémique sévères Nephrotoxicité et neurotoxicité Représentants – Polimyxine B – topiques: collyres, gouttes auriculaires, applications cutanées – Colistine Dose – – UI/kg/j, IM ou IV Sepsis, méningites, infections sévères à BGN (+Pseudomonas aeruginosa) 25

26 Sulfamides Sulfamethoxazole + trimethoprime (Cotrimoxazole) (TMP 80mg + SMX 400 mg) – 4mg/kg/j (TMP) – infections à enterobactéries, cocci à Gram positif, cocci à Gram négatif, Pneumocystis jiroveci – Réactions secondaires – allergies (syndrome de Stevens- Johnson), anémie hémolytique, hépatotoxicité Fansidar – le traitement du paludisme Salazopirine – le traitement de la rectocolite ulcérohémorragique 26

27 Chloramphénicol – Spectre: gonocoque, méningocoque, Haemophilus influenzae (méningite, épiglotite), Salmonella (fièvre typhoïde, infections systémiques, méningites), anaérobies (méningite, abcès cérébraux), bactéries intracellulaires – Bactériostatique – Doses - 50 – 100 mg/kg/j PO, inj. – Effets indésirables: Toxicité hématologique: insuffisance médullaire précoce réversible, aplasie médullaire profonde et prolongée Syndrome gris des nouveau-nés 27

28 Cyclines et glycylcyclines Spectre – le traitement des rickettsioses (typhus), des infections à Mycoplasma, Chlamydia, brucellose, tularémie, charbon Contre-indication: femme enceinte, enfant < 7 années (anomalies osseuses et dentaires) – Doxycycline mg I er j, 100 mg/j – Tetracycline – Tigecycline – MRSA, VRE, PRSP, Bacteroides 28

29 Quinolones Quinolones urinaires – I ère génération – Acide nalidixique – Fluoroquinolones – Norfloxacine (800mg/j, PO) Quinolones systémiques – Pefloxacine, ofloxacine ( mg/j), ciprofloxacine (400 mg/j IV, 1 - 1,5 g/j PO) – Spectre: enterobactéries, bactéries intracellulaires, MSSA, P. aeruginosa, Bacillus anthracis, Neisseria Quinolones antipneumocociques – Levofloxacine (500 mg – 1 g/j, PO, IV), Moxifloxacine (400 mg/j, PO, IV) Caractéristiques: – Elimination urinaire et/ou hépatique – Bonne pénetrabilite dans LCR – Prudence à l administration chez les enfants et les adolescents 29

30 Imidazolés Metronidazole – Antiparasitaire (Trichomonas, Entamœba histolytica, Giardia lamblia) – Bactéries anaérobies à Gram positif/négatif – Doses PO – 2 g/j, monothérapie IV – 1 g/j (en association aux autres antibiotiques) 30

31 Antiviraux Qualités – Penetrer intracellulaire pour exerciter l action – Sans toxicité pour la cellule humaine – Sans action sur le systhème enzimatique de la cellule humaine 31

32 Antigrippaux – Inhibiteurs de la proteine M2 Amantadine et Rimantadine – utilisation limitée (effets indésirables, émergence de résistence) – Inhibiteurs de la neuraminidase Oseltamivir( Tamiflu)- au but thérapeutique ou prophylactique - 75 mg x 2/j, 5 jours Zanamivir( Relenza) inhalations/j 32

33 – Antiherpesviridae Aciclovir – 15 – 45 mg/kg/j IV ; 800mg – 4g/j PO (selon les indications) Valaciclovir – 500 mg – 3 g/j PO Famciclovir Ganciclovir et Valganciclovir – anti-CMV 33

34 Anti - virus de l hepatite B Lamivudine mg /j Entecavir Adefovir Peginterferon( Pegasys)- 180 μg / sem Anti - virus de l hepatite C Peginterferon (180 μg/sem) + Ribavirine 1200 mg/j 34

35 Antifongiques Classification - Antifongiques topiques et mycoses superficielles - Antifongiques par voie générale et mycoses profondes – Nystatine – infection a Candida ; PO 3 – 4 MU/j – Griseofulvine 35

36 Amphotericine B et ses dérivés lipidiques – Elle agit au niveau de l ergostérol de la membrane cellulaire avec la formation des pores par lesquels le contenu cellulaire est perdu – Dose- 1 mg/ kg/j IV – Toxicité rénale et hématologique Flucytosine – bloque la synthèse protéique 36

37 Les azolés - Inhibent la synthèse d ergostérole – Itraconazole – Fluconazole – PO, IV – Voriconazole – PO, IV – Posaconazole – Voriconazole Echinocandines – Inhibent la synthèse des bêta-D- glucanes de la paroi fongique - Caspofungine - Anidulafungine - Micafungine 37


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