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1 Monothérapie : réflexion sur le concept Pierre-Marie Girard Hôpital St Antoine, Paris.

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1 1 Monothérapie : réflexion sur le concept Pierre-Marie Girard Hôpital St Antoine, Paris

2 2 Pourquoi reconsidérer le dogme de la trithérapie ? z Durée dexposition aux ARV sera longue… très longue z Toxicité à long terme des ARV est « temps-dépendante » z Profil de tolérance des ARV récents sest amélioré mais des inconnues persistent sur le long terme (rein, os, vasculaire, mitochondries, ….) z Stratégies dinterruptions sont… interrompues… jusquà nouvel ordre z Faut-il la même puissance antirétrovirale en induction et en maintenance ? z Larsenal thérapeutique est croissant = pronostic de léchec virologique en 2010 na rien à voir avec celui de 2000 (INTI/ IP/INNTI 2 nde génération, anti- intégrase, CCR5…) z La monoclasse permet des options très larges en cas déchec z Allocation rationnelle des ressources

3 3 n RTV (543) Placebo (547) Décès* 26 (4,8%) 35 (6,4%) Événements SIDA 93 (17,1%) 170 (31,1%) Total événements** 119 (21,9%) 205 (37,5%) Doù vient le concept de Trithérapie antirétrovirale ? (1) Cameron DW et al. Lancet 1998;351: * p = 0,0105 ** p < 0,0001 * p = 0,0072 Patients en échec avancé de bithérapie nucléosidique Nombre à risque : Ritonavir Placebo Figure 3. Survie globale (jusquà la fin de la période 3) A noter que léchelle de temps diffère de la figure Temps depuis la randomisation (mois) Proportion de survie Ritonavir Placebo

4 4 Doù vient le concept de Trithérapie antirétrovirale ? (2) z Essais randomisés Tri- versus Bithérapie : DMP 006 : AZT 3TC EFV > AZT 3TC IDV = EFV IDV 1 INCAS : AZT ddI NVP >> AZT ddI > AZT NVP 2 ACTG 5142 : 2 NUCS LPV/r = LPV/r EFV (< 2 NUCs EFV) 3 Patients naïfs dARV 1. Staszewski S et al, NEJM 1999;341: Montaner JS et al. JAMA 1998;279: Riddler SA et al. NEJM 2008; 358:

5 5 ADAM trial: Reijers MH et al. Maintenance therapy after quadruple Induction therapy in HIV1- infected individuals: Amsterdam Duration of Antiretroviral Medication. Lancet 1998, 352: Doù vient le concept de Trithérapie antirétrovirale ? (3) Patients en succès de trithérapie

6 6 Uncontrolled Viral Replication as a Risk Factor for Non-AIDS Severe Clinical Events in HIV-Infected Patients on Long-Term Antiretroviral Therapy: APROCO/COPILOTE (ANRS CO8) Temps (années) Estimation de la probabilité (%) Événements non liés au SIDA Événements liés au traitement ARV Événements liés au SIDA Daprès Ferry T et al. AIDS 2009;51: Tristan Ferry, MD, PhD, François Raffi, MD, PhD, Fidéline Collin-Filleul, MD, PhD, Michel Dupon, Pierre Dellamonica, MD, PhD, Anne Waldner, MD, Christophe Strady, MD, PhD, Geneviève Chêne, MD, PhD, Catherine Leport, MD, PhD, and Vincent Le Moing, MD, PhD, and the ANRS CO8 (APROCO-COPILOTE) Study Group

7 7 Induction/maintenance : cahier des charges 2005 actualisé 2010 (1) z Efficacité virologique maintenue (quid des blips ?) z Efficacité maintenue dans les réservoirs cellulaires et anatomiques z Faciliter lobservance : traitement simplifié z Améliorer la tolérance notamment sur le long terme (toxicité mitochondries et dyslipidémies)

8 8 Induction/maintenance : cahier des charges 2005 actualisé 2010 (2) z Préserver les options futures en cas déchappement virologique z Préserver les options futures dans la quête du graal (léradication) et, en attendant, « primum non nocere » z Réduire, ou plutôt, optimiser les dépenses z Contribuer par lévaluation au Nord de stratégies bien plus coût/efficace à lobjectif ONUSIDA/OMS de Traitement Universel dans les pays à ressources limitées

9 9 ATV/r DRV/r IDV/r IDV/r LPV/r IP/r MONARK (n = 136) Campo (n = 6) OK (n = 42) Molto (n = 51) Sprinz (n = 27) MO3-613 ( n = 155) KalMo (n = 60) OK04 (n = 205) Kalesolo (n = 186) MOST (n = 60) ATARITMO (n = 30) ACTG 5201 (n = 34) Karlström (n = 15) Kalhert (n = 12) Bilan des essais de monothérapie par IP/r MONOI-ANRS 136 (n = 225) MONET (n = 256)

10 10 Essais exploratoires de monothérapie par IP/r z Kahlert C et al. AIDS 2004;18: z Campo RE et al. AIDS 2005;19: z OK (Only Kaletra) Arribas JR et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2005;40: McKinnon JE et al. AIDS 2006;20: Pulido F et al. JAC 2008;61: z ACTG 5201 : Swindells S et al. JAMA 2006;296: z Karlström O et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;44: z ATARITMO : Vernazza P et al. AIDS 2007;21: z Molto J et al. J Antimicrob Chemother 2007;60: z Sprinz E et al. HIV Med 2008;9:270-6.

11 11 Quels enseignements de ces essais pilotes de maintenance pour les essais ultérieurs ? z 196 patients au total z 3 IP/r testés : IDV/r (1 essai), ATV/r (3 essais) et LPV/r (4 essais dont 1 comparatif) z Résultats difficilement comparables compte tenu de lhétérogénéité des critères dinclusion et de jugement z 2 cas démergence de mutations de résistance aux IP z 1 cas dencéphalite VIH 14 mois après lallègement thérapeutique, amélioré après ajout de 2 INTI Nécessité dessais comparatifs avec effectifs accrus et sous-études sur questions spécifiques Nécessité dessais comparatifs avec effectifs accrus et sous-études sur questions spécifiques

12 12 Essai OK04 : Statut des niveaux dARN et des arrêts de traitement à S48 Pulido F. AIDS 2008;22:F1-F9. Discontinu Sous ttt, ARN-VIH >500 Sous ttt, ARN-VIH Sous ttt, ARN-VIH <50 Semaines Trithérapie LPV/r Semaines % 20% 40% 60% 80% 100%

13 13 Essai KALESOLO : Statut des niveaux dARN et des arrêts de traitement à S48 Meynard JL et al. JAC Sept TrithérapieMonothérapie LPV/r ARN-VIH < 50 copies/mL ARN-VIH copies/mL ARN-VIH > 400 copies/mL ARN-VIH manquant Ttt discontinu

14 14 Essais de monothérapie IP/r en maintenance LPV/rATV/rIDV/rDRV/r

15 15 Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique z Emergence de résistance ? z Impact sur les réservoirs anatomiques ? z Impact sur les réservoirs cellulaires ? z Activation immunitaire a minima ? z Bénéfice en terme de tolérance ? z Bénéfice en terme dacceptation du traitement antirétroviral ? z Bénéfice en terme dobservance ?

16 16 Semaines depuis la randomisation ARN VIH c/mL Génotype : pas de mutations Réinduction: AZT + 3TC Cmin LPV 3.81 g/mL 4.40 g/mL Patient DO-10 Arribas JP. et al., XV IAC, Bangkok, Thailand, July 2004; TuPeB4486 Les 3 patients en échec de maintenance nont pas développé de résistance aux IP et ont resupprimé leur charge virale après réintroduction des INTI (exemple)

17 17 McKinnon JE et al. AIDS 2006;20:

18 18

19 19 Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique z Emergence de résistance ? z Impact sur les réservoirs anatomiques ? z Impact sur les réservoirs cellulaires ? z Activation immunitaire a minima ? z Bénéfice en terme de tolérance ? z Bénéfice en terme dacceptation du traitement antirétroviral ? z Bénéfice en terme dobservance ?

20 20 Essai MOST (Monotherapy Switzerland/Thailand study) : Méthodologie z Critère de jugement principal Echec du traitement dans le SNC et/ou le compartiment génital : ARN-VIH > 40 copies/mL PL et prélèvement génital systématiques à S0, S48 et à larrêt de létude Randomisation 1:1 Etude ouverte, multicentrique, prospective de 96 semaines (durée médiane de suivi = 48 semaines) Switch vers monothérapie proposé à S48 (n=13) Gutmann C et al. AIDS 2010;24: Monothérapie LPV/r 400/100 mg BID (n=29) Trithérapie inchangée (n=31) 60 patients sous trithérapie > 6 mois ARN-VIH < 50 copies/mL depuis 3 mois Pas dATCD déchec virologique

21 21 Essai MOST : Résultats z Tous les échecs survenus pendant les 24 premières semaines de monothérapie chez des patients avec nadir de CD4 < 200 z 6 patients en échec 5 LCR disponibles : ARN-VIH élevé chez les 5 4 patients avec symptômes neurologiques (maux de tête, vertiges, troubles de la vision et de la concentration, ataxie) Charge virale plasmatique redevenue indétectable après switch vers trithérapie chez les 6 patients : disparition des symptômes neurologiques chez les 4 patients concernés Aucun cas de virus résistant Gutmann C et al. AIDS 2010;24: Essai interrompu prématurément après 6 patients en échec virologique plasmatique dans le bras monothérapie vs. 0 dans le bras trithérapie Essai interrompu prématurément après 6 patients en échec virologique plasmatique dans le bras monothérapie vs. 0 dans le bras trithérapie

22 22 Most of MOST is unconvincing… z Un seul des 6 patients dits en échec répondait à la définition préétablie dans lessai z Ont été assimilés 3 patients dont CV CSF détectable MAIS symptomatologie clinique inhabituelle et aucun stigmate inflammatoire CSF. Ce profil était décrit à linclusion chez 3 patients du bras Trithérapie. z Nombre de ponctions lombaires dans bras mono (25/29) >> bras trithérapie (15/31) z Faible valeur prédictive de CV CSF pour neuro/VIH z 2-3/6 patients dits en échec étaient peu observants

23 23 Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique z Emergence de résistance ? Rare ou très rare (OK4, Kalesolo, Monet, Monoi) z Impact sur les réservoirs anatomiques ? Non (Imani CNS, Monark Sperme, Essai Most ??) z Impact sur les réservoirs cellulaires ? Non (ADN proviral dans Monark)

24 24 Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique z Emergence de résistance ? z Impact sur les réservoirs anatomiques ? z Impact sur les réservoirs cellulaires ? z Activation immunitaire a minima ? z Bénéfice en terme de tolérance ? z Bénéfice en terme dacceptation du traitement antirétroviral ? z Bénéfice en terme dobservance ?

25 25 z Role of Viral Replication, Antiretroviral Therapy, and Immunodeficiency in HIV- Associated Atherosclerosis PY Hsue, PW Hunt, A Schnell, SC Kalapus, R Hoh, Pe Ganz, JN Martin, SG Deeks Hsue PY et al. AIDS 2009;23:

26 26 Relation between T Cell Activation and CD4+ T Cell Count in HIV-Seropositive Individuals with Undetectable Plasma HIV RNA Levels in the Absence of Therapy Peter W. Hunt, Jason Brenchley, Elizabeth Sinclair, Joseph M. McCune, Michelle Roland, Kimberly Page-Shafer, Priscilla Hsue, Brinda Emu, Melissa Krone, Harry Lampiris, Daniel Douek, Jeffrey N. Martin, and Steven G. Deeks Hunt PW et al. J Infect Dis 2008;197:

27 27 Caractéristiques des patients Caractéristiques Patients non infectés par le VIH (n = 47) Contrôles infectés par le VIH avec CV<75 (n = 30) Patients infectés par le VIH avec CV<75 et traités par des antirétroviraux (n = 187) Patients infectés par le VIH avec CV>75 et non traités (n = 66) Age, années37 (30-43)48 (45-51)46 (41-51)42 (37-48) Femmes, no. (%)0 (0)12 (40)32 (17)14 (21) Nombre de CD4 +, cellules/mm ( )727 ( )442 ( )351 ( ) Niveau dARN-VIH plasmatique, log 10 copies/mL …<1.9 (…) 4.0 ( ) Diagnostic de SIDA, no. (%) 0 (0)2 (7)25 (13)12 (18) Nadir de CD4 +, cellules/mm 3 …496 ( )114 (40-191)270 ( ) Séropositifs pour le virus de lhépatite C, no. (%) 0 (0)19 (79)54 (29)32 (48) Relation between T Cell Activation and CD4+ T Cell Count in HIV-Seropositive Individuals with Undetectable Plasma HIV RNA Levels in the Absence of Therapy Peter W. Hunt, Jason Brenchley, Elizabeth Sinclair, Joseph M. McCune, Michelle Roland, Kimberly Page-Shafer, Priscilla Hsue, Brinda Emu, Melissa Krone, Harry Lampiris, Daniel Douek, Jeffrey N. Martin, and Steven G. Deeks Hunt PW et al. J Infect Dis 2008;197:

28 28 Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique z Emergence de résistance ? z Impact sur les réservoirs anatomiques ? z Impact sur les réservoirs cellulaires ? z Activation immunitaire a minima ? z Bénéfice en terme de tolérance ? z Bénéfice en terme dacceptation du traitement antirétroviral ? z Bénéfice en terme dobservance ?

29 29 Cameron DW et al. J Infect Dis 2008;198: Diminution du risque de lipoatrophie

30 kgs p < Diminution du risque de lipoatrophie Pourcentage médian de modifications entre linclusion et S96 Semaines EFV graisse membres LPV/r masse grasse membres EFV masse grasse membres LPV/r masse grasse tronc EFV masse grasse tronc Cameron DW et al. J Infect Dis 2008;198:

31 31 Modification médiane à S48 Paramètres Trithérapie (n=23) Monothérapie LPV/r (n=19) Valeur P Poids, kg IMC, kg/m² Mesure de la masse grasse, kg Graisse tronc Graisse périphérique (membres inférieurs) Densité minérale osseuse, g/cm² Colonne vertébrale Col du fémur Hanche totale 0 (-1;2) 0,11 (-0,65;0,92) 0,64 (-0,07;1,41) -0,05 (-0,66;0,25) -0,004 (-0,021;0,009) -0,002 (-0,013;0,011) 0,002 (-0.015;0,017) 0 (-2;2) 0,00 (-0,68;0,62) 0,47 (-0,79;1,56) 0,16 (-0,13;0,89) -0,013 (-0,019;0,009) -0,001 (-0,015;0,015) 0,001 (-0,014;0,011) 0,98 0,66 0,61 0,023 0,86 0,81 0,6 Meynard JL et al. JAC 2010;65: Essai Kalesolo : Sous-Etude DEXA chez 42 patients

32 32 Valentin MA, CROI, 2010 AZT-3TC21% ABC-3TC18 % TDF-FTC40 % Essai MONOI : Monothérapie Darunavir /r vs Darunavir/r + 2 nucléosidiques Modification médiane de la masse grasse des membres entre linclusion et S48 Modification absolue % de modification § entre linclusion et S48

33 33 Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique z Emergence de résistance ? z Impact sur les réservoirs anatomiques ? z Impact sur les réservoirs cellulaires ? z Activation immunitaire a minima ? z Bénéfice en terme de tolérance ? z Bénéfice en terme dacceptation du traitement antirétroviral ? z Bénéfice en terme dobservance ?

34 34 MONARK : Nombre total de symptômes Spire B et al. Antivir Ther 2008;13: LPV/r LPV/r + AZT/3TC Auto-déclarés Engendrant un inconfort

35 35 Au delà du contrôle de la charge virale plasmatique z Emergence de résistance ? Rare ou très rare (OK4, Kalesolo, Monet, Monoi) z Impact sur les réservoirs anatomiques ? Non (Imani CNS, Monark Sperme, Essai Most ??) z Impact sur les réservoirs cellulaires ? Non (ADN proviral dans Monark) z Activation immunitaire a minima ? Pas de données z Bénéfice en terme de tolérance ? Oui z Bénéfice en terme dacceptation du traitement antirétroviral ? Pas de données z Bénéfice en terme dobservance ? Neutre, « Pardonnance » moindre ?

36 Allocation des Ressources 36 Economie Annuelle = Euros/an France : z patients éligibles/ patients sous ARV z patients sous Monothérapie IP/r z 16 Euros/jour = 5840 Euros/an z 5 % de ré-intensification (11, 680 M Euros/an)

37 37 Bilan des essais de monothérapie par IP/r Avantages démontrés z Efficacité virologique maintenue z Emergence de mutations de résistance très rare z Re-suppression de la CV à la réintroduction des INTI en cas déchappement z Efficacité immunologique maintenue z Efficacité dans le sperme et sur lADN-VIH intracellulaire z Moindre risque de lipo-atrophie z Moindre coût Inconvénients ? z Blips plus fréquents avec conséquences potentielles sur la résistance et les réservoirs non démontrées z Pardonnance moindre ? z Peu de données sur les réservoirs

38 38 Poursuivre les essais thérapeutiques : DREAM ANRS140, PIVOT MRC, EARNEST, ACTG 5230 & SARA en Afrique, PRIMEVA Poursuivre les essais thérapeutiques : DREAM ANRS140, PIVOT MRC, EARNEST, ACTG 5230 & SARA en Afrique, PRIMEVA Intérêts et limites des résultats des Essais Comparatifs disponibles z Durée de suivi maximale de 96 semaines z Nucléosidiques divers y compris analogues thymidiniques Mais aussi : z Dans les essais de maintenance, sélection de patients sans intolérance aux nucléosidiques

39 39 MERCI !

40 Essai Pivot Monothérapie par inhibiteur de protéase vs. trithérapie RTV boosté par IP sélectionné par le médecin* N = 200 Prolongement IP ou trithérapie INNTI N = ans ARN VIH 24 wks CD4 >100 pas de résistance majeure à lIP ou déchec N=400 Sponsor : Medical Research Council (UK) Investigateur principal : Dr Nicholas Paton * Patients reprennent la trithérapie si CV >50 copies X 2 tests Evaluation du coût, de la toxicité et des options thérapeutiques après monothérapie

41 41 Essai EARNEST (financé par EDCTP) Patients en échec INNTI +2 INTI en première ligne N = 1200 Patients en échec INNTI +2 INTI en première ligne N = 1200 LPV/r 400/100 BID + INTI sélectionnés par les investigateurs N = 400 LPV/r 400/100 BID + INTI sélectionnés par les investigateurs N = 400 Monothérapie LPV/r 400/100 BID (après 90 jours dinduction sans Raltegravir) N = 400 Monothérapie LPV/r 400/100 BID (après 90 jours dinduction sans Raltegravir) N = 400 Critère principal : Bon contrôle clinique de linfection VIH à S96 avec une analyse intermédiaire planifiée à 48 semaines Randomisation 1:1:1 Début en Juillet 09 5 Pays Africains LPV/r 400/100 BID + Raltegravir N = 400 LPV/r 400/100 BID + Raltegravir N = 400

42 42 Monothérapie LPV/r – sous-étude IMANI 2 Suppression virale dans le SNC 1 et le tractus génital féminin (TGF) 2 Sous-étude IMANI 2: 1 z Objectif: examiner lARN-VIH dans le SNC chez des patients naïfs pour les ARV et traités par LPV/r en monothérapie pendant 24 semaines (n=11) Critères de jugement : Niveaux dARN-VIH-1 et de LPV dans le SNC ARN-VIH-1<50 c/mL dans le SNC de 10/11 patients Forte preuve de la pénétration et de lactivité du LPV dans le SNC Sous-étude IMANI 2: 2 z Objectif: montrer la suppression de la réplication du VIH dans le TGF (n=7) Patients recevant une monothérapie LPV/r pendant 48 semaines Critères de jugement : ARN-VIH-1 plasmatique <400 c/mL au moment de la collecte déchantillons du TGF z ARN VIH-1 <400 c/mL dans le fluide cervicovaginal de 7/7 femmes Temps médian de suppression de lARN-VIH plasmatique au moment de la collecte déchantillons du TGF : 69 (50–84) semaines 1. Yeh R, et al. 14 th CROI, Los Angeles, 2007, #38; 2. Yeh R, et al. 11th EACS, Madrid, 2007, #P7.7/02


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