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Principes et modalités du traitement antirétroviral post-exposition _ Suivi virologique pré et post-traitement Dr Constance Delaugerre SFLS - 10 février.

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1 Principes et modalités du traitement antirétroviral post-exposition _ Suivi virologique pré et post-traitement Dr Constance Delaugerre SFLS - 10 février 2011 Faculté de Médecine Université Paris 7 Denis Diderot Service de Microbiologie CHU Saint Louis, Paris

2 Plan Rationnel du traitement post-exposition (TPE) Mécanismes daction des antirétroviraux (ARV) Choix du traitement post–exposition Test de suivi virologique post AES –Dépistage du patient source –Suivi de la personne exposée

3 Rationnel du TPE

4 Rationnel du TPE Utilisation des ARV en prévention Principe : Elimination virale par le traitement + action du système immunitaire Agir avant latteinte de système immunitaire et la propagation virale donc URGENCE Modèles animaux : –Inoculation IV SIV / macaque : Ténofovir (TSAI CC et al. Science, 1995, J Virol, 1998) –Transmission vaginale chez singe (OTTEN RA et al. J Virol, 2000) Prophylaxie transmission mère-enfant : réduction du risque de 67% (Connor et al., NEJM 1994, Taha E et al., JAMA 2004, Review Cochrane 2009) Prophylaxie post-AES professionnel : –Échec étude prospective contrôlée –Perte de chance du groupe contrôle LaFon et al., ICAAC 1990, –Etude rétrospective : Cardo D et al., NEJM 1997, –Efficacité admise malgré le faible nombre détudes cliniques (Review Cochrane 2009). OBJECTIF du TPE: diminuer le risque de transmission du VIH en réduisant la charge virale

5 Inhibiteurs de TI INTI 1985 INNTI 1998 Inhibiteurs de protéase 1996 Inhibiteurs dintégrase 2008 Inhibiteur de fusion 2003 Inhibiteur de corécepteur 2008

6 ddC 3TC INNTI INTI IP Inhibiteur fusion ddI IDV SQV LPV/r TDF NVP DRV TPV ENF ZDV d4T ABC DLV EFV FTC RTV NFV ATV FPV 25 ARV différents appartenant à 6 classes thérapeutiques 07 MVC Arsenal ARV (de 1987 à 2008) APV 08 Inhibiteur Intégrase RAL ETR Inhibiteur CCR5

7 Rapport VIH 2010 – Traitement antirétroviral Par quel antirétroviral commencer (1) ? Choix préférentiels 7 2 INTIINNTICommentaires TDF/FTC*EFV 600 mg x 1Faible barrière génétique dEFV 2 INTIIP/rCommentaires TDF/FTC* ATV/r 300/100 mg x 1 DRV/r 800/100 mg x 1 LPV/r 400/100 mg x 2ou LPV/r 800/200 mg x 1 ABC/3TC **/*** ATV/r 300/100 mg x 1 LPV/r 400/100 mg x 2 * Précaution en cas dinsuffisance rénale (ClCr < 80 ml/mn) ou de risque de survenue dinsuffisance rénale - surveillance rénale en début de traitement. ** Uniquement si HLA B*5701 négatif - Nécessité de surveillance dHSR même si HLA B*5701 négatif. *** Uniquement si CV < copies/ml.

8 Rapport VIH 2010 – Traitement antirétroviral Par quel antirétroviral commencer (2) ? Autres choix possibles 8 2 INTIINNTICommentaires TDF/FTC*NVP 200 mg x 2 Si syndrome dépressif, CI aux IP, CD4 < 400 chez lhomme ; < 250 chez la femme, faible barrière génétique ABC/3TC **/***EFV 600 mg x 1 Cette association comporte 2 médicaments susceptibles dentraîner un HSR, faible barrière génétique de lEFV 2 INTIINNTICommentaires ZDV/3TC IP/rIntérêt de ZDV en cas de grossesse ou dencéphalite VIH EFV 600 mg x 1 TDF/FTC*SQV 1 000/100 mg x 2Risque coronarien moindre ABC/3TC **/*** DRV/r 800/100 mg x 1Lassociation ABC/3TC + DRV/r na pas été évaluée dans un essai FPV/r 700/100 mg x 2Efficacité et tolérance similaire à LPV/r 2 INTIII ou INICommentaires TDF/FTC*RAL 400 mg x 2 Efficacité démontrée dans un essai randomisé, bonne tolérance, pas dinteractions médicamenteuses, tolérance cardiovasculaire a priori bonne mais recul limité. Faible barrière génétique de RAL * Précaution en cas dinsuffisance rénale (ClCr < 80 ml/mn) ou de risque de survenue dinsuffisance rénale - surveillance rénale en début de traitement. ** Uniquement si HLA B*5701 négatif - Nécessité de surveillance dHSR même si HLA B*5701 négatif. *** Uniquement si CV < copies/ml.

9 Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse Inhibiteurs nucléosidiques Inhibiteurs non-nucléosidiques

10 INTIs INNTIs

11 Inhibiteurs de la transcriptase inverse Nucléosidiques et nucléotidique (NRTI) –Zidovudine, AZT (Retrovir®, 1987) –Didanosine, ddI (Videx®, 1991) –Zalcitabine, ddC (Hivid®, 1992) –Stavudine, d4T (Zerit®, 1994) –Lamivudine, 3TC (Epivir®, 1995) –AZT+3TC, CBV (Combivir®, 1997) –Abacavir, ABC (Ziagen®, 1998) –AZT+3TC+ABC (Trizivir®, 2000) –Tenofovir, TDF (Viread®, 2001) –Emtricitabine, FTC (Emtriva®, 2004) –ABC + 3TC (Kivexa®, 2005) –TDF + FTC (Truvada®, 2006) Non-Nucléosidiques (NNRTI) –Nevirapine, NVP (Viramune®, 1996) –Delavirdine, DLV (Rescriptor®, 1997) –Efavirenz, EFV (Sustiva®, 1998) –Etravirine (Intelence®, ETV, 2008)

12 Mécanisme daction des INTIs INTI sont des prodrogues : nécessite dêtre phosphorylés pour leur incorporation dans la chaîne dADN en cours de formation Absence de groupement 3OH empêche laddition du dNTP suivant : terminateur de chaine et blocage de lélongation - Inhibiteur précoce du cycle viral - Données +++ en prévention - Prodrogue, nécessite dêtre phosphorylés dans la cellule et donc nagissent pas immédiatement

13 Inhibiteurs non-nucléosidiques : blocage non-compétitif du site actif de lenzyme - Inhibiteur précoce du cycle viral - Agissent rapidement et très puissant - Effet indésirable grave

14 Inhibiteurs de protéase

15 IPs

16 Inhibition action de la protease

17 Inhibiteurs de protéase –Saquinavir-HGC, SQV-HGC (Invirase®, 1995) –Ritonavir, RTV (Norvir®, 1996) –Indinavir, IDV (Crixivan®, 1996) –Nelfinavir, NFV (Viracept®, 1997) –Saquinavir-SGC, SQV-SGC (Fortovase®, 1997) –Amprenavir, APV (Agenerase®, 1999) –Lopinavir/r, LPV/r (Kaletra®, 2000) –Atazanavir, ATV (Reyataz®, 2004) –Fosamprénavir, fosAPV (Telzir®, 2004) –Tipranavir, TPV (Haptivus®, 2005) –Darunavir, DRV (Prezista®, 2007) /r = ritonavir booster - Inhibiteur tardif du cycle viral - Inhibiteur puissant - Peuvent agir sur des cellules infectées transmises

18 Inhibiteurs dentrée Inhibiteur de fusion ( T20, Enfuvirtide®, 2003) Inhibiteur des corécepteurs CCR5 ( Maraviroc, Celsentri®, 2008)

19 IF Inh coR

20 Inhibiteurs dentrée Ac Monoclonaux antiCD4 Inhibiteurs CoR Inhibiteur de fusion -Inhibition très précoce : bloque lentrée du virus dans la cellule - Inhibiteur de fusion : T20, injectable! - Inhibiteur de CCR5 : ne protège pas de linfection par des virus CXCR4 - Pourraient avoir un intérêt mais pas de recul sur leur utilisation comme préventif

21 Inhibiteurs dintégrase ( Raltégravir, Isentress®, 2008)

22 INI

23 Métabolisme de lADN viral Maturation par lintégrase ADN viral ADN viral ADN viral chromosome ADN viral Blocage par linhibiteur Augmentation en présence de linhibiteur -Inhibition de lintégration : étape clef qui empêche léradication de linfection -Pourraient avoir un intérêt mais pas de recul sur leur utilisation comme préventif

24 A débuter RAPIDEMENT après AES : URGENCE - Au mieux dans les 4 heures - Inutile après les 48 1ères heures Pendant 28 jours

25

26 Tests génotypiques de résistance

27

28

29 URGENT

30 Prévenir le labo viro/garde

31 Tests unitaires rapides de détection des anticorps anti VIH-1 et anti VIH-2 Test rapide non validenégatifnon validepositif IMPERATIF : confirmer par un test ELISA

32 Détection des Anticorps anti VIH Technique ELISA –Test mixte et combiné : Mise en évidence des anticorps anti VIH1&VIH2 Dépiste lAg P24, permet de diminuer la fenêtre sérologique Positif : 2 semaines après le contage –Technique automatisée, grande séries (45 min de technique) Test de confirmation –Obligatoire en France –Western Blot (WB) HIV1 ou HIV2 –Confirme la séropositivé Test confirmation ELISA

33 ARN VIH plasmatique Antigénémie p24 Anticorps anti-VIH positifs par ELISA Fenêtre Sérologique Anticorps anti-VIH positifs par WB Cinétique des marqueurs viraux VIH Fenêtre Virologique TDR ELISA combiné Anticorps anti-VIH positifs par ELISA Fenêtre Sérologique Ag p24

34 Test de première intention ( diagnostic indirect) pour le dépistage comme le diagnostic u test anticorps anti-VHC (EIA) u Positif 50 jours après contage 4 Recherche du génome VHC (diagnostic direct) u PCR ARN VHC u Détectable entre 7 à 21 jours après contage Diagnostic et suivi d'une Hépatite C

35 Diagnostic et suivi d'une Hépatite B Marqueurs sériques du VHB Marqueurs de contact anti-HBc IgM anti- HBc :si contact récent Marqueurs de réplication AgHBs présence du virus AgHBe / ADN du VHB intensité de réplication Guérison disparition de l'AgHBs Protection anti-HBs (anticorps vaccinaux)

36

37 Etablir le statut sérologique de la victime Ac antiHIV négatif à M3 après le contage = non infecté Ac antiHIV négatif 3 mois après arrêt du TPE soit M4 = non infecté Utilisation de la PCR HCV À la place de la sérologie


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