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Prise en charge des patients en é chec Pierre-Marie Girard Hôpital St Antoine & IMEA, Paris Pierre-Marie Girard Hôpital St Antoine & IMEA, Paris.

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1 Prise en charge des patients en é chec Pierre-Marie Girard Hôpital St Antoine & IMEA, Paris Pierre-Marie Girard Hôpital St Antoine & IMEA, Paris

2 Prise en charge des patients en é chec Prévenir les situations déchec dit « avancé » Stratégies dattente ?: Interruption complète Interruption partielle Foscarnet Nouveaux Antirétroviraux: Classes existantes: NRTI, NNRTI, IP, Inhibiteurs de fusion Nouvelles Classes: Inhibiteurs de CCR5, Inhibiteurs dattachement, Inhibiteurs dintégrase, Inhibiteurs de maturation

3 Prise en charge des patients en é chec Prévenir les situations déchec dit « avancé » Stratégies dattente ?: Interruption complète Interruption partielle Foscarnet Nouveaux Antirétroviraux: Classes existantes: NRTI, NNRTI, IP, Inhibiteurs de fusion Nouvelles Classes: Inhibiteurs de CCR5, Inhibiteurs dattachement, Inhibiteurs dintégrase, Inhibiteurs de maturation

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7 Une bonne nouvelle: à confirmer….

8 Lincidence de la multi-résistance tend à diminuer

9 Objectifs du traitement des patients en multi échec Deux situations –Au moins 2 ARV présumés efficace: »Obtenir lindétectabilité virale plasmatique – Un seul ARV présumé efficace: »Réduire significativement la charge virale (> 1 log) »Tolérance et Contraintes acceptables »Maintenir les CD4 »Prévenir les événements opportunistes »Eviter laccumulation de mutations

10 Prise en charge des patients en é chec Prévenir les situations déchec dit « avancé » Stratégies dattente ?: Interruption complète Interruption partielle Foscarnet Nouveaux Antirétroviraux: Classes existantes: NRTI, NNRTI, IP, Inhibiteurs de fusion Nouvelles Classes: Inhibiteurs de CCR5, Inhibiteurs dattachement, Inhibiteurs dintégrase, Inhibiteurs de maturation

11 Impact du maintien dARV réputé « inefficace » selon génotype VIH Etude Observationnelle 3TC Essai randomisé 3TC (avec M184V) Sous analyse essais « Toro »

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14 Foscarnet salvage therapy for patients with late-stage HIV disease and multiple drug resistance. Etude pilote Foscarnet : induction 6 semaines à la posologie de 5g x 2 /j ; si réponse à S6, poursuite 5 g x 2 /j sur 2 jours consécutifs par semaine CD4 < 100 /mm3 Charge virale > copies/ml HAART stable depuis 8 semaines 3 TAMS + 1 mutation NNRTI + 2 mutations majeures sur les IP ZDV ou d4T dans régime thérapeutique Canestri et al, Antiviral Therap, 2006

15 Foscarnet salvage therapy for patients with late-stage HIV disease and multiple drug resistance CD4 : gain de 28 à S6, 60 à S12 ARN-VIH : réduction de 1.8 log à S6, 0.85 à S12 Pas dapparition de nouvelles mutations sur NRTI ou IP Action par le biais dune probable hypersensibilité a la molécule chez les patients ayant des TAMS, + restauration de la sensibilité aux analogues de la thymidine Résultats similaires retrouvés par Mathiesen et al (AIDS 2004) : 1.8 log à S2 Canestri et al, Antiviral Therap, 2006

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17 Prise en charge des patients en é chec Prévenir les situations déchec dit « avancé » Stratégies dattente ?: Interruption complète Interruption partielle Foscarnet Nouveaux Antirétroviraux: Classes existantes: NRTI, NNRTI, IP, Inhibiteurs de fusion Nouvelles Classes: Inhibiteurs de CCR5, Inhibiteurs dattachement, Inhibiteurs dintégrase, Inhibiteurs de maturation

18 Antirétroviraux potentiellement actifs en situation déchec chez des patients dits multitraités (i.e. VIH multimuté) Enfuvirtide,CCR5 inhibitors, TNX Tipranavir Darunavir, GSK New NRTI TMC125 (NNRTI) TMC278 PA-457 MK-0518 GS-9137

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23 Twice as many TPV/r patients achieved VL <50 copies/mL over 48 weeks as controls TPV/r98/746169/ /746 CPI/r54/737 82/737 75/737 ITT, NC=F analysis % VL <50 copies/mL 22.8% 10.2%

24 Viral load reductions from baseline at Week 48 were significantly greater in TPV/r arm than control Mean VL reduction (log 10 copies/mL) p< LOCF analysis

25 Treatment response at Week 48 in ENF naïve patients taking TPV/r + ENF TR at Week 48 (%) ITT NC=F

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34 Tolérance dans Resist 1&2

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36 CAT en cas dintolérance hépatique Hépatite clinique ou ASAT/ALAT > 10 x N: Arrêt du Tipra Si autre cause identifiée: réintroduction possible après normalisation des tests Si pas dautre cause indentifiée: pas de ré-introduction ASAT/ALAT < 10 x N: poursuite Tipra possible si surveillance clinique et biologique rapprochée

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41 NNRTI de seconde génération: TMC 125 Etravirine

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44 Nouvelle classe dARV: Inhibiteurs de CCR5

45 Structure enveloppe du VIH et cibles pour linhibition de la fixation et de la fusion Mécanisme daction du TNX-355 Adapté de Moore J.P. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100: Fixation Co-récepteur CCR5/CXCR4 (R5/X4) Inhibiteurs CCR5 Fusion Virus-Cellule Inhibiteurs Fusion gp41 gp120 Boucle V3 Fixation CD4 Membrane cellule TNX-355 Inhibiteurs de lattachement 141

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47 Essai de phase IIb (Pfizer A ) randomisé, en double aveugle contre placebo Sélection et randomisation Traitement optimisé + MARAVIROC (150 mg bid) Traitement optimisé + MARAVIROC (150 mg qd) Traitement optimisé + Placebo Critère principal defficacité J0 4-6 semaines S2448 semaines Critères de sélection : –souche duale/mixte X4/R5, ou X4 ou tropisme phénotypique indéterminé –patients pré-traités et/ou avec résistances multiples –au moins 1 ARV actif dans traitement optimisé (3 à 6 ARV) Mayer H., IAC 2006, Abs. THLB0215 Maraviroc : résultats à 24 semaines dun essai chez des patients prétraités, infectés par une souche duale/mixte X4/R5 (1) 136

48 Efficacité à 24 semaines pour les 167 patients évalués avec souche initiale duale/mixte parmi 190 patients randomisés dont 186 traités : exclusion de lanalyse de 19 patients (X4, n = 8 ; R5, n = 1 ; tropisme indéterminé, n = 10) Résultats à S24 Placebo + TO n = 58 MVC qd + TO n = 57 MVC bid + TO n = 52 Diminution moyenne de CV (log 10 c/ml)-0,97-0,91-1,20 Différence de réduction de CV entre les bras (log 10 c/ml) (IC 97,5 %) +0,06 (-0,53 ; +0,64) -0,23 (-0,83 ; +0,36) CV < 400 c/ml CV < 50 c/ml 24,1 % 15,5 % 24,6 % 21,1 % 30,8 % 26,9 % Diminution moyenne CV (log 10 c/ml) chez les patients recevant enfuvirtide -0,89-1,26-1,44 Evolution des CD4 (/mm 3 ) Evolution des CD4 (/mm 3 ) si tropisme X4 lors de léchec virologique -104 (n = 2) +48 (n = 12) +33 (n = 12) Maraviroc : résultats à 24 semaines dun essai chez des patients prétraités, infectés par une souche duale/mixte X4/R5 (2) Mayer H., IAC 2006, Abs. THLB

49 118 patients prétraités, CV c/ml, Tropisme R5 Génotype et phénotype de résistance pour sélectionner le traitement optimisé J0 J14S24 S48 Poursuite traitement ARV en cours Randomisation (stratification sur utilisation ENF et CD4 < ou 50/mm 3 ) + Placebo + Vicriviroc 5 mg qd + Vicriviroc 10 mg qd + Vicriviroc 15 mg qd Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (1) Traitement ARV optimisé (TO) Objectif primaire : activité antivirale du Vicriviroc (VCV) à J14 (puissance suffisante pour détecter une différence de réduction de CV 0,7 log 10 c/ml à J14) Gulick R., IAC 2006, Abs. THLB

50 Diminution moyenne ARN VIH (log 10 c/ml) à S24 (ITT) Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (2) % CV < 400 c/ml et < 50 c/ml à S24 Placebo11 %7 % VCV 5 mg43 %26 % VCV 10 mg53 %40 % VCV 15 mg47 %27 % Gulick R., IAC 2006, Abs. THLB

51 Tropisme –Au screening : Tropisme R5 exclusif = 118 (100 %) –A J0 : Tropisme R5 exclusif = 102 (86 %), Mixte/Duale = 12 (10 %), Non disponible = 4 –Sous traitement, changement de tropisme chez 13/106 patients : 1 placebo, 7 VCV 5 mg, 3 VCV 10 mg, 2 VCV 15 mg –Réponse virologique (ARN VIH log 10 c/ml) à S24 ; VCV 10 + VCV 15 Tropisme R5 à J0 (n = 71) - 1,83 Tropisme mixte/dual à J0 (n = 10)- 0,77 p = 0,01 Effets indésirables : pas de différence dans la fréquence des EI de grade 3 et 4 entre les groupes, aucun cas de convulsions Survenue de cancers –Groupes VCV : 5/83 [maladie de Hodgkin (n = 2), lymphome (n = 2), cancer gastrique (n = 1)] –Groupe placebo : 2/28 dont 1/2 ayant été switché pour VCV 10 mg pendant 3 mois, avec survenue du cancer 1 mois après larrêt du VCV Vicriviroc : Essai de phase IIb (ACTGA5211) (3) Gulick R., IAC 2006, Abs. THLB

52 Nouvelle classe dARV: Inhibiteur dattachement

53 TNX-355 : essai de phase II (1) 82 patients prétraités par les 3 classes, ARN VIH c/ml, CD4 50/mm 3, Sélection TO sur test résistance Etude randomisée en double aveugle Switch pour TNX nouveau TO en ouvert possible si échec virologique (diminution CV < 0,5 log 10 c/ml depuis J0) TNX mg/kg* + TO n = 27 TNX mg/kg** + TO n = 28 Placebo + TO n = 27 * 1 perfusion toutes les 2 semaines ** 1 perfusion/semaine pendant 8 semaines puis toutes les 2 semaines Si échec virologique TNX mg/kg* + nouveau TO TNX mg/kg* + nouveau TO TNX mg/kg* + nouveau TO Randomisation Norris D., IAC 2006, Abs. THLB

54 Délai perte réponse virologique = 253 j pour TNX mg/kg versus 230 j pour TNX mg/kg versus 0 j pour placebo Tolérance clinique et biologique non différente entre TNX-355 et placebo, pas dEIG, pas de réaction au site de perfusion Critère principal = réduction CV à S24 (analyse en LOCF) Réduction moyenne CV (log 10 c/ml) * * ** * =0,75 log 10 c/ml (p = 0,003) ** =0,96 log 10 c/ml (p < 0,001) ** -1,4 -1,2 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0 TNX mg/kg TNX mg/kgPlacebo S24S48 Norris D., IAC 2006, Abs. THLB TNX-355 : essai de phase II (2)

55 Nouvelle classe dARV: Inhibiteurs dIntégrase

56 Essai international (hors Europe), phase IIb, randomisé Patients naïfs dARV (CV > c/ml, CD4 > 100/mm 3 ) Comparaison de 5 bras (8 patients par bras de MK-0518 ayant reçu 10 jours de monothérapie préalable par MK-0518) Markowitz M., IAC 2006, Abs. THLB0214 Semaines % patients avec CV < 400 c/ml (NC = F) % CV < 400 c/ml TDF/3TC + MK mg bid (n = 39) TDF/3TC + MK mg bid (n = 40) TDF/3TC + MK mg bid (n = 41) TDF/3TC + MK mg bid (n = 40) TDF/3TC + EFV (n = 41) Inhibiteur dintégrase MK-0518 en traitement initial : essai de phase IIb chez NAIFS

57 Semaines Patients avec CV < 50 c/ml (%) * Différence significative (p < 0,001) à S4 et S8 entre chaque dose de MK-0518 et le bras EFV % CV < 50 c/ml MK mg bid MK mg bid MK mg bid MK mg bid EFV Inhibiteur dintégrase MK-0518 en traitement initial : essai de phase IIb chez NAIFS Markowitz M., IAC 2006, Abs. THLB0214

58 Tolérance satisfaisante : effets indésirables modérés et pas plus fréquents quavec EFV un seul arrêt pour augmentation ASAT/ALAT Inhibiteur dintégrase MK-0518 en traitement initial : essai de phase IIb chez NAIFS Markowitz M., IAC 2006, Abs. THLB0214

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60 Nouvelle classe dARV: Inhibiteurs de la maturation

61 Novel Maturation Inhibitor, PA-457 Orally bioavailable; 70-hour half-life in HIV-infected patients Treatment response correlated with plasma exposure and trough concentration Linear pharmacokinetics with multiple dosing; low interpatient variability Maximum response not seen yet with doses studied In vitro resistance studies confirm mode of action No resistance seen to date in short-term clinical studies Smith P, et al. CROI Abstract 52.

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63 Conclusion (1): nouveaux ARV en développement actif Inhibiteur de la maturation PA 457 Inhibiteur dIntégrase MK-0518 GS-9137 Inhibiteurs dentrée Inhibiteurs deCXCR4 –AMD070 –KRH 3955 –KRH 3140 Inhibiteurs de CCR5 –Maraviroc –Vicriviroc Inhibiteurs de Fusion –TRI-1144 –TRI-999 Inhibiteur de lattachement –PRO 140 –TNX 355

64 Conclusion (2) Diagnostiquer tôt les échappements/échecs virologiques Diagnostiquer les déterminants individuels de léchec Tirer profit du développement dynamique des nouveaux antirétroviraux: essais thérapeutiques, accès précoces pré-AMM

65 BACK UP


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