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Facteurs déterminant la non inclusion des patients dans les essais thérapeutiques Modèle de lHémato-Oncologie Dr Vincent Lévy Centre dInvestigations Cliniques.

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1 Facteurs déterminant la non inclusion des patients dans les essais thérapeutiques Modèle de lHémato-Oncologie Dr Vincent Lévy Centre dInvestigations Cliniques et INSERM U717 Hôpital Saint Louis, Paris

2 Épidémiologie des essais thérapeutiques Pubmed –clinical trial : ref ( depuis 1994) En cancérologie 400 composés nouveaux à tester chez lHomme (2) (1) Am Cancer Soc 2001 (2) Pharmaceutical research and manufacturer of America 2001

3 Rationnel des essais thérapeutiques (1) « Gold standard » de lévaluation thérapeutique (1,2,3,4) depuis la publication du premier ETR Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis: a Medical Research Council Investigation. BMJ 1948 Clinical trials generate the evidence based for decision making in all areas of medicine and they can be especially important for patients with serious or life threatening health condition that have limited treatments options ( US General Accounting Office 1999 ) (1) Byar NEJM 1976 (2) Feinstein Circulation 1984 (3) Schulz Jama 1995 (4) Abel JCE 1997

4 Rationnel des essais thérapeutiques (2) Objectif essai thérapeutique : passer dans la pratique mais +ieurs autres facteurs –Confirmation par dautres études –Type dinformation –Moyens dinformation –Mais un bon essai + de passage en pratique clinique

5 Rationnel des essais thérapeutiques (3) Accès des patients à des traitements innovants (1) QoCare (2) Survie (3,4) (1)Friedman Cancer 1990 (2)Bailes JCO 2000 (3)Childrens oncology group (4)Sesso Controlled Clinical trials 2002

6 Etat des lieux (1) 75-80% ET = médicament –80% promotion industrielle Chirurgie 10% Matériel 5% (1) (1) GAO 1999

7 Etat des lieux (2) < 3% des cancers les + fréquents sont inclus dans des ET (1,2) 60% des enfants (3) 25% des participants > 65 ans (4) –représentent > 60% de tous les cancers et > 70% de la mortalité par cancer (5) (1) Fisher JCO 1991 (2) Lara JCO 1999 (3) Peppercorn Lancet 2004 (4) Hutchins NEJM 1999 (5) Yanck Hematol Oncol Clin North Am 2000

8 Barrières Liées au patients Liées au clinicien Autres barrières (1) Fisher JCO 1991 (2) Lara JCO 1999 (3) Peppercorn Lancet 2004 (4) Hutchins NEJM 1999 (5) Yanck Hematol Oncol Clin North Am 2000

9 Barrières liées aux patients (1) Demandes supplémentaires – nombre de prélévements (1) – nombre de RdV (1) – dépenses (2) – trajets et de leur coût (3) (1) Henzlova Control Clin Trial 1994 (2) Simmel J Clin Epidemiol 1991 (3) Autret Developmental Pharm And Therap 1993

10 Barrières liées aux patients (2) Demandes Spécifiques du patient –Préférence pour un traitement donné (ou pas de traitement) (1) Pb récurrent du placebo Réticence sur la randomisation –Inquiétude sur le résultat de lessai (2) (1)Jack BMJ 1990 (2)Jensen Eur J Cancer 1993 (3)Deber Control Clin Trial 1990

11 Barrières liées aux patients (3) Pbs liés au linformation et au consentement +++ (1) –Les patients veulent + dinformations (2) –Une information intelligible et complète (3) –Intérêt de la combinaison de plusieurs moyens et intervenant (4) (1)Deber Control Clin Trial 1990 (2)Bevan Br J Pharmacol 1992 (3)Fetting JCO 1990 (4)Dunbar Control Clin trials 1989

12 Barrières liées aux patients (4) Le médecin comme facteur limitant –Influence du clinicien comme facteur favorisant ou limitant (1) Influence des proches (2) (1)Siminoff JCO 1989 (2)Yehomans Cancer 1995

13 Barrières liées au médecin (1) Manque de temps –1 ière barrière invoquée Lourdeur de la charge clinique (1,2) Temps pour le recrutement,linclusion, la randomisation, le suivi (3,4) –+ récemment 2 études (UK) montrant linfluence négative des réformes la charge administrative des médecins (1) Aaronson JCO 1996 (2) Smyth BMJ 1994 (3) Taylor NEJM 1985 (4) Benson JCO 1991

14 Barrières liées au médecin (2) Défaut de préparation et de formation –absence ou faible préparation à la recherche clinique (1,2) –faible expérience (3) –faible formation (4) –absence de staff ou dinfirmières spécialisées (5) (1) Rognoni BMJ 1991 (2) Taylor J Health Soc Behav 1987 (3) Dickinson JR Coll Physicians Lond (4) Shea Controlled Clin Trial 1994 (5) Penn Controlled Clin Trials 1994

15 Barrières liées au médecin (3) Altération de la relation malade - médecin –le médecin ne sait pas quel est le meilleur trait mt(1) –conflit entre le rôle médecin et chercheur (2) –donc barrière potentielle à linclusion (3) (1) Taylor Cancer Treat Rep (2) Siminoff JCO 1989 (3) Langley Control Clin Trials 1987

16 Barrières liées au médecin (4) Préoccupations pour le patient –effets secondaires toxiques (1) –fardeau de lessai pour le patient (2) coût transport –réticence à inclure les patients les plus graves (3) –sentiment de responsabilité si le patient ne reçoit pas le traitement optimal (4) (1) Foley J Cancer Educ 1991 (2) Antman JCO 1985 (3) Siminoff JCO 1989 (4) Taylor NEJM 1985

17 Barrières liées au médecin (5) Perte dautonomie clinique –indépendance (1) –pas dindividualisation du soin (2) –incompatibilité avec la pratique clinique classique (3,4) (1)Taylor cancer 1987 (2)Taylor JCO 1994 (3)Penn Control Clin Trial 1990 (4)Deber Control Clin trial 1990

18 Barrières liées au médecin (6) Consentement (1,2) –Barrière « classique » –Ignorance de lintérêt du consentement –Caractéristiques du consentement Divergence (chirurgical vs médical p.e) (3) Moment du consentement (pré-randomisation) (4) (1)Benson JCO 1991 (2)Langley Controlled Clin Trials 1987 (3)Plaiser World J Surg 1994 (4)Gallo Lancet 1995

19 Barrières liées au médecin (7) Absence de « récompense » –Données divergentes –Importance pour la réputation ( service institution ) (1) –Incitation économique (2) (1)Taylor Soc Sci Med 1992 (2)Tognoni BMJ 1991

20 Barrières liées au médecin (8) Intérêt scientifique –2 Etudes mentionnent ce Pb (1,2) –Probablement sous estimé (1)Foley J Cancer Educ (2)Tognoni BMJ 1991

21 Quelques barrières spécifiques Phase I versus phase II/III –peu étudié spécifiquement (1,2) –réticence des pts et des médecins –problème éthique bénéfice individuel risques encourus... Phase III –Actualisation de la clause déquivalence... (1)Rodenhuis Eur J Cancer 1996 (2)Schutta Oncol Nurs Forum 2000

22 Quelques barrières spécifiques (2) Pédiatrie (1) –peu de médicaments AMM en pédiatrie –incitation institutionelle (FDA) (2) –qui consent (3) ? (1)Hoppu Pediatrics 1999 (2)National Institute of Health.NIH policy and guidelines on the inclusion of children as participants in research incolving human subjects. NI , available at (3)Caldwell J Pediat 2003

23 Quelques barrières spécifiques (3) Groupes particuliers –Sévérité de la maladie –Âge –Niveau déducation Non clairement documenté, mais discuté (1) (1) Simon JCO 2004

24 Limites des études Biais –Biais de publication –Majorité des études USA Centrées sur lHôpital

25 Limites des essais thérapeutiques (1) Sur le plan santé publique –Valeur ajoutée des essais thérapeutiques vs études observationnelles ? (1, 2) –Généralisation des résultats (« are these your patients ? ») (3) (1)Concato NEJM 2003 (2)Benson NEJM 2003 (3)Storms J Allergy Clin Immunol 2003

26 Limites des essais thérapeutiques (2) Sur le plan santé publique –Intérêts des « case reports et case series » (1) Description de n lles maladies Détection deffets secondaires Étude des mécanismes dune maladie Enseignement Découverte de manifestations rares de maladies (1)Vandenbroucke Annals Internal Medicine 2003

27 Limites des essais thérapeutiques (3) Sur le plan individuel –bénéfice de linclusion discuté en terme de pronostic (1) –coût (2) –Législation (1) Peppercorn Lancet 2004 (2) Bennett JCO 2001

28 Projet de recherche PHRC Régional 2004 –Facteurs déterminant la non inclusion des patients atteints de leucémie aiguë dans les essais thérapeutiques –Étude prospective –Participation : services dIle de France, adultes + enfants –Analyse préparatoire publiée (1) (1) Tournoux et al Cancer 2006

29 Conclusion Voies de recherche pour amélioration du recrutement –Comprendre les pbs actuels –Optimiser les structures, les organisations, les compétences –Sélectionner les essais les plus compatibles avec une véritable pratique clinique –Poursuivre lenquête sur les motivations patients / cliniciens

30 Remerciements Pr Fabien Calvo, CIC, Hôpital Saint Louis, Paris Pr Sylvie Chevret, DBIM et INSERM U717, Hôpital Saint Louis, Paris Dr Bassompierre, DRRC, Paris Collégiale des Hématologistes


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