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Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects T.LAMY CHU de RENNES AVIGNON 10/09/2005.

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1 Neutropenia associated with LGL proliferative disease: current aspects T.LAMY CHU de RENNES AVIGNON 10/09/2005

2 DEFINITION OF LGL PROLIFERATION DEFINITION OF LGL PROLIFERATION CLINICO-BIOLOGICAL FEATURES OF LGL LEUKEMIA CLINICO-BIOLOGICAL FEATURES OF LGL LEUKEMIA PATHOPHYSIOLOGY OF CLONAL LEUKEMIC EXPANSION PATHOPHYSIOLOGY OF CLONAL LEUKEMIC EXPANSION FELTYSD AND LGL LEUKEMIA FELTYSD AND LGL LEUKEMIA PATHOPHYSIOLOGY PATHOPHYSIOLOGY OF NEUTROPENIA RELATIONSHIP WITH ADULT AI NEUTROPENIA RELATIONSHIP WITH ADULT AI NEUTROPENIA THERAPEUTIC APPROACHES THERAPEUTIC APPROACHES

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4 Nosologic Spectrum of LGL Proliférations: LDGL Transcient or reactive LGL Proliferations T or NK Chronic LGL Proliférations NK >>T LGL Leukemia T >>NK Aggressive LGL Leukemia NK >>T indolent Malignant Polyclonal Monoclonal Lamy et al, Sem hematol 2003

5 Reactive LGL Proliferations Definition: Definition: - Moderate Lymphocytosis (< 4 x /l) - Transcient (< 6 months) - T polyclonal or NK Causes: Causes: - Infections: VIH, CMV, EBV… - Connectivitis, ITP, Hemop Sd, MGUS - NHL, Hodgkins disease, - Post-transplantation (HSC / ORGAN)

6 Chronic T/NK Lymphocytosis Definition: Definition: - Chronic LGL Proliferations - Poly or monoclonal - Lasting from months to several yrs Clinical Presentation: Clinical Presentation: - silent or splenomegaly Biological presentation: Biological presentation: - LGL < 10 x 10.9/l T ou NK - isolated or associated with cytopenia) Associated diseases: Associated diseases: - Same as reactive LGL proliferations

7 Post-organ transplantation Chronic T Lymphocytosis 9 cases: LGL (lasting 2-36 months) 9 cases: LGL (lasting 2-36 months) Kidney: 6heart: 2 kidney/pancreas:1 Kidney: 6heart: 2 kidney/pancreas:1 CMV Primo.infection: 8/9 cases CMV Primo.infection: 8/9 cases Indolent disease (except neutropenia = 2) Indolent disease (except neutropenia = 2) 2 graft rejections 2 graft rejections 8 T Oligoclonal 8 T Oligoclonal

8 NK LGL T LGL Pathogénie des leucémies T/NK LGL Infection retrovirale, cytokine (IL2/IL12/IL15/IL18) dysregulation voies dapoptose (Fas/Fas, Trail,…), récepteur KIR Parenté clinico-biologique spécificité NK Spécficité T

9 LGL Leukemia LGL Leukemia First description in 1978 First description in 1978 WHO (Mature T cell and NK cell neoplams) WHO (Mature T cell and NK cell neoplams) –Leukemic: –T. PRL –T-LGL Leukemia –NK LGL leukemia –ATL –Extra-nodal: –Cutaneous –Nodal –Peripheral T-Cell NHL –Anaplastic NHL –AIL

10 T LGL Leukemia Clonal LGL expansion (> 2 x /l) Clonal LGL expansion (> 2 x /l) (SB/PCR, RT-PCR, CDR3 seq) or Vbeta/KIR or Karyotype > 6 months > 6 months LGL organ Infiltration : Liver, spleen, bone marrow … LGL organ Infiltration : Liver, spleen, bone marrow … Incidence:? (> HCL, SLVL, PRL.T) Incidence:? (> HCL, SLVL, PRL.T)

11 T LGL Leukemia Median age: 60 yr (10 to > 80) Median age: 60 yr (10 to > 80) Clinical Manifestations Frequency Clinical Manifestations Frequency Recurrent Infections30-50% B Symptoms 20-30% Splenomegaly20-50% Hépatomegaly10% Polyadenopathy< 5%

12 T LGL Leukemia Biological Manifestations frequency Biological Manifestations frequency Neutropenia: ANC < 1.5 x /l80% Severe Neutropenia: ANC < 0.5 x /l45% Circulating LGL: < 1 x /l8% < 1 x /l8% x /l40% x /l40% > 4 x /l52% > 4 x /l52% Lymphocytosis: > 5 x 10.9/l50% Anemia:Hb < 11 g/dl48% Hb < 8 g/dl20% Thrombocytopenia: < 150 x /l10%

13 T LGL Leukemia Anti nuclear AB : 20% Anti nuclear AB : 20% Anti Neutrophil AB? CIC Anti Neutrophil AB? CIC Coombs test + Coombs test + Polyclonal Hypergamma- globulinemia Polyclonal Hypergamma- globulinemia MGUS MGUS 2 µglobuline : 65% 2 µglobuline : 65% Sol Fas-L : 90% Sol Fas-L : 90%

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15 NK LGL Leukemia Clinical Manifestations frequency: Clinical Manifestations frequency: - marrow Infiltration 100% - splenomegaly 90% - hepatomegaly 60% - Polyadénopathy 28% Rare Manifestations : Rare Manifestations : - GI Infiltration - NCS infiltration - Ascitis/ ITP/divc Biological Manifestations Biological Manifestations - benign or severe Neutropenia18% / 50% - Anemia100% - Thrombocytopenia75% - Hyperlymphocytosise < 10 x 10.9/l70%

16 Etude de la Clonalité Caractéristiques phénotypiques Caractéristiques phénotypiques Etude du TCR: phénotypique et moléculaire Etude du TCR: phénotypique et moléculaire Régulation des récepteurs NK Régulation des récepteurs NK Caractéristiques cytogénétiques Caractéristiques cytogénétiques

17 Etude de la Clonalité (I) Caractéristiques phénotypiques Caractéristiques phénotypiques Etude du TCR: phénotypique et moléculaire Etude du TCR: phénotypique et moléculaire Régulation des récepteurs NK Régulation des récepteurs NK Caractéristiques cytogénétiques Caractéristiques cytogénétiques

18 T CD3 + LGL : Immunological features LGL T PECULIAR CYTOTOXIC PHENOTYPE CD 3 CD8 CD57 TCR CD16 CD45RA+ CD62L+ CD28- CD29+ Rantes MIPI MIPI- Perforin GranzymeB CD5 low CD7 low TIA-1 GM1 CD25 - R-IL2 CD122 + CXCR1 Fas/Fas-L (B220 isoform) TCR CD94

19 NK CD3 - LGL : Immunological features LGL NK CD8 CD16 +/- Fas/Fas-L CD56 CD3 - CD5- CD2 CD94 NG2A NG2D

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21 Etude de la Clonalité (II) Caractéristiques phénotypiques Caractéristiques phénotypiques Etude du TCR: phénotypique et moléculaire Etude du TCR: phénotypique et moléculaire Régulation des récepteurs NK Régulation des récepteurs NK Caractéristiques cytogénétiques Caractéristiques cytogénétiques

22 Clonalité et TCR: Leucémie LGL T Répertoire V Béta par CMF Répertoire V Béta par CMF Réarrangement gènes TCR Réarrangement gènes TCR –Southern Blot: long, laborieux, faible sensibilité, grande Q dADN –PCR: ADN génomique: Rapide, faible qualité ADN, MRD ADN génomique: Rapide, faible qualité ADN, MRD RT-PCR: amplification transcript V/C, CDR3 séquençage RT-PCR: amplification transcript V/C, CDR3 séquençage

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25 T cell expansion : T cell expansion : si > 2 DS (nl) ou < 85% de lensemble du panel (défectif) < 85% de lensemble du panel (défectif) Clonalité et TCR (Vbeta)

26 Clonalité et TCR (VBéta) Nb Vbeta SB PCRref def Mono 2 clones + + def Mono 2 clones % 100% langerak % 100% Lima nd 100% OKeefe 72* nd 100% Drénou * 4 profil nl

27 Lima: si Vbeta expansion > 60% Lima: si Vbeta expansion > 60% VPP100% VPN78% Sensitivité81% Spécificité100% Langerak: facile, peu chère, fiable, MRD Langerak: facile, peu chère, fiable, MRD Clonalité et TCR (VBéta)

28 Clonalité et TCR (mol) TCR : le plus communément utilisé (Sigaux F, Blood 1988) TCR : le plus communément utilisé (Sigaux F, Blood 1988) –Diversité restreinte –Fort background damplification de réarrangements nx T cell TCR : TCR : –Indiqué dans les LAL immatures et les proliférations G/D TCR : TCR : –Forte complexité –TCRA réarrangé implique TCR B/G réarrangés TCR : TCR : - Réarrangé dans toutes les SD lympho T matures

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32 analyse clonotypique du TCR Hétérogénéité dutilisation TCR Hétérogénéité dutilisation TCR plus une réponse immune quà une expansion au hasard dun clone muté Possibilité de marqueurs spécifiques Possibilité de marqueurs spécifiques Classification des proliférations LGL Classification des proliférations LGL

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34 Clonalité et TCR (Biomed: PCR multiplex) Tube A: 23 V primers and 9 J primers: (J , J 2.2, J 2.6 and J 2.7). Tube A: 23 V primers and 9 J primers: (J , J 2.2, J 2.6 and J 2.7). Tube B: 23 V primers and 4 J primers: (J 2.1, J 2.3, J 2.4 and J 2.5). Tube B: 23 V primers and 4 J primers: (J 2.1, J 2.3, J 2.4 and J 2.5). Tube C: 2 D primers (D 1 + D 2) and 13 J primers (J and J ). Tube C: 2 D primers (D 1 + D 2) and 13 J primers (J and J ). Leukemia 2004

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36 Clonalité et TCR (Biomed) Leukemia 2004 PCR et SB, concordant dans 91% des cas SB+ /PCR-: 6% SB-/PCR+: 3% T cell mature Malignancies: (20 LGL/36) 100% au – un réarrangement complet 64% un réarrangement incomplet

37 Clonalité et TCR (Biomed) Leukemia 2004 SB+ /PCR-: 6% - réarrang. atypique/ réarrang segment Vb non fonct/perte de sensib pour des Vb/Cb particulier/perte de 1 des 2 réarrang par amplification dun réarrang SB-/PCR+: 3% - non détection par SB (comigration)/ petit clone.

38 Etude de la Clonalité Caractéristiques phénotypiques Caractéristiques phénotypiques Etude du TCR: phénotypique et moléculaire Etude du TCR: phénotypique et moléculaire Régulation des récepteurs NK Régulation des récepteurs NK Caractéristiques cytogénétiques Caractéristiques cytogénétiques

39 Phénotype KIR Phénotype KIR NK expriment 3 types de récepteurs: NK expriment 3 types de récepteurs: –Récepteurs de type lectin C (KLR), NKG2 –Récepteurs de type Ig Like (KIR) Activateur ou inhibiteur dépendant de la présence de ITAM ou ITIM –Récepteurs de type naturel cytotoxiques (NCR) Activant ou inhibant la cytolyse NK: Activant ou inhibant la cytolyse NK:

40 Phénotype KIR Phénotype KIR KIR (Killer-Ig-like R) CD158aKIR 2D 1HLA CEB6 CD158kKIR3DL2HLA-AQ66 KLR (lectin-R) CD94KP43HLA-E NKG2A/BNKG2C/D/E LIR (leucocyte Ig-Like R) CD85j/dLIR/ILT2HLA-G/FF278 NCRNKp

41 Cellules normales: Phénotype KIR –KIR et NKGD2: reconnaissance des ag soi Normal NK: 2 à 8 KIRs –NCR forment un complexe avec DAP et induisent la lyse via perforine et granzyme

42 LGL et Phénotype KIR (I) Leucémies LGL NK (Burnette PK, Blood 2004) - 13 patients: 7/13 expression unique dun KIR moy ptmoy ct CD /-2311+/- 4 NKG2A45+/-336+/-3 NKG2D62+/ ratio activateur/inhibiteur élevé

43 LGL et Phénotype KIR (II) Leucémies LGL NK (Zambello R, Blood 2003) - 18 patients: 8/18 expression unique KIR 6/18 expression inhomogène 6/18 expression inhomogène 4/18 KIR- 4/18 KIR- CD94: 100% NKG2A: 16/18 - Expression diminuée des NCR

44 LGL et Phénotype KIR (II) Leucémies LGL T (Zambello R, semin Hematol 2003) - GL183 et EB6 : 4/44 cas - Expression élevée de ILT2 - CD94: 8/12

45 LGL et Phénotype KIR (II) Leucémies LGL T ( Drénou et al, 2003) Vbeta clonalVbeta défective Vbeta nl Vbeta clonalVbeta défective Vbeta nl NKR clonal45 0 NKR polyclonal11 7

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47 Etude de la Clonalité Caractéristiques phénotypiques Caractéristiques phénotypiques Etude du TCR: phénotypique et moléculaire Etude du TCR: phénotypique et moléculaire Régulation des récepteurs NK Régulation des récepteurs NK Caractéristiques cytogénétiques Caractéristiques cytogénétiques

48 Clonalite - Caryotype Anomalies clonales mais non récurrentes et rares: Anomalies clonales mais non récurrentes et rares: Tr1 8Tri14 del 6 t(11:12) inv (7), inv (14) Plus fréquentes Leucémies LGL NK que T Plus fréquentes Leucémies LGL NK que T

49 T LGL Leukemia and associated diseases Autoimmune diseases: Autoimmune diseases: Rhumatoid arthritis (25%) Rhumatoid arthritis (25%) SLE SLE Gougerot-Sjögren Syndrome. Recurrent uveitis Gougerot-Sjögren Syndrome. Recurrent uveitis Autoimmune Cytopenia : Autoimmune Cytopenia : Pure red cell aplasia Pure red cell aplasia Hemolytic anemia, ITP, Amegacaryocytic purpura Hemolytic anemia, ITP, Amegacaryocytic purpura Cyclic neutropenia: Cyclic neutropenia: Endocrinopathy : Endocrinopathy : Type I autoimmune Polyendocrinopathy Type I autoimmune Polyendocrinopathy Hashimotos disease Hashimotos disease Grave diseases, Cushing Syndrome Grave diseases, Cushing Syndrome Malignant disease : Malignant disease : Lamy et al, Blood rev, 1999

50 Unusual clinical features of T LGL Leukemia Pulmonary hypertension Pulmonary hypertension Vascular necrotic purpura Vascular necrotic purpura Post-transplantation Post-transplantation PNH/AA/MDS PNH/AA/MDS Lamy et al, BJH 1999, Mohti et al Leukemia 2002, Risitano et al, Leukemia 2005

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52 HPN LGL AA OVERLAPPING DISEASES? MDS LGL? Cytology Immunophenotyping IHC and TCR Saunthararajah et al, 2001 Risitano et al,

53 PATHOPHYSIOLOGY OF CLONAL LEUKEMIC EXPANSION

54 T/NK Lymphocytes T/NK activated Lymphocytes Polyclonal expansion Cellule leucémique LGL Fas neutrophils Apoptosis Neutropenia Fas-L Fas LGL S oluble Fas-L Fas-L IL12/IL15 + PgP Soluble Fas-L CD56/ LRP rd step: tumor clone survival 2nd step: clonal expansion First step: rétro/virus, or public/private ag. Fas-s Stat-3 Tissue Aggression CD57 CD3/CD16 4th step: tissue/cell aggresion Cytotoxicity

55 Fas-L Fas Fas sol FADD TNF TNF-R1 FADD TRADD Caspase 8 active BID C-FLIP ? Caspase 9 Cyto c Caspase 9 active Caspase 3 active IAP? JAK STAT 1 / 3 ras ERK -MAPK AKT? Bcl2 Bcl XL Anti-apopt MCL1 - Lamy et al, Blood 1998, Epling-Burnette et al, JCI 2001 and Oncogene 2004 Trail Trail R

56 PATHOPHYSIOLOGY OF ANEMIA

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59 FELTYSD and LGL/RA: same disease? Proinflammatory Cytokine Profile Proinflammatory Cytokine Profile RANTES, MIP-1, IL-18 RANTES, MIP-1, IL-18 Seroreactivity to HTLV-I env p21e in RA Seroreactivity to HTLV-I env p21e in RA CD3+, CD57+, clones in RA CD3+, CD57+, clones in RA Synovial Fluid: 100% Synovial Fluid: 100% Blood: 70% Blood: 70% Synovial and T-LGL resistant to Fas death and express NKG2D NK receptors Synovial and T-LGL resistant to Fas death and express NKG2D NK receptors

60 HLA-DR4 and T-LGL/Felty Starkebaum et al. Arthritis Rheum., 1997, Bowman et al. Arthritis Rhem Dinant et al. Arthritis Rhem., 1980, Lanchbury et al. Hum Immunol., 1991.

61 5% LGL and Felty RA Clonal T cells Normal subjects LGL leukemia Felty 100% 25% 5% >70% 30-50%

62 PATHOPHYSIOLOGY OF NEUTROPENIA

63 ... CIC FcRII Cellule leucémique LGL Fas-L Fas LGL Fas-L... Apoptose Fas CFU-GM Trail Trail R Sol Fas-L Neutrophil AB e EFA-1-1 Ditzel et al, PNAS 2000

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66 APPROCHES THERAPEUTIQUES Indications Indications –Cytopénies sévères (anemies/neutropénies) –Infections récurrentes –Splénomégalie +++ Formes agressives Formes agressives

67 THERAPEUTIC OPTIONS Growth Factors Growth Factors Splenectomy Splenectomy Prednisone Prednisone Methotrexate and Cytoxan Methotrexate and Cytoxan Cyclosporin A Cyclosporin A Purines Analogues: 2CDA/Fluda/DeoxyC Purines Analogues: 2CDA/Fluda/DeoxyC Campath Campath Polychemotherapy: FND… Polychemotherapy: FND… Allo BMT Allo BMT

68 LGL LEUKEMIA AND METHOTEXATE Dhodapkarn = 2CR 2/2 Dhodapkarn = 2CR 2/2 Loughrann = 10CR-VGPR 6/10 Loughrann = 10CR-VGPR 6/10 Hamidoun = 4CR-VGPR 3/4 Hamidoun = 4CR-VGPR 3/4 Lamy (Fr registry)n = 25CR-VGPR 17/25 Lamy (Fr registry)n = 25CR-VGPR 17/25

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70 LGL Leukemia and neutropenia indolent or asymptomatic neutropenia Wait and see/ G-CSF test Recurrent Infections Cytoxan CyA (DR4) Methotrexate Evaluation at 3 months ResponseFailure Maintenance Switch MTX vs CPM MTX vs CyA CyA vs MTX/CPM Alternative TT

71 Conclusions FeltySD and LGL Leukemia are part of the same disease FeltySD and LGL Leukemia are part of the same disease LGL is a ag driven activated T/NK cell, with a clonal expansion associated with dysregulated apoptosis leading to both malignant and auto-immune diseases. LGL is a ag driven activated T/NK cell, with a clonal expansion associated with dysregulated apoptosis leading to both malignant and auto-immune diseases. Neutropenia associated with LGL Leukemia is related to impaired production, distribution and Fas mediated apoptosis Neutropenia associated with LGL Leukemia is related to impaired production, distribution and Fas mediated apoptosis Optimal treatment lies on MTX/CPM/CYA Optimal treatment lies on MTX/CPM/CYA

72 ACKNOWLEDGEMENTS J.Liu PK.Burnette H.Lee Moffitt Cancer Center Tampa FL- USA R.Zambello G.Semenzato Padova Italy B.Drenou L.Amiot University Hospital Rennes. France J.Donadieu Neutropenia French Registry T.Loughran Penn State University USA

73 Neutropénies de ladulte: Principales étiologies Pseudoneutropénie Pseudoneutropénie Iatrogènes, toxiques, infectieuses Iatrogènes, toxiques, infectieuses Envahissement médullaire par une hémopathie maligne ou néoplasie Envahissement médullaire par une hémopathie maligne ou néoplasie Neutropénies dites immunes Neutropénies dites immunes Neutropénies idiopathiques Neutropénies idiopathiques

74 Cytopénies auto-immunes Cytopénies dans lesquelles une agression auto-immune provoque une destruction prématurée dune ou plusieurs lignées sanguines Cytopénies dans lesquelles une agression auto-immune provoque une destruction prématurée dune ou plusieurs lignées sanguines Classiquement périphérique, Il existe en fait de nombreux exemples ou le mécanisme auto-immun agit sur une cible centrale Classiquement périphérique, Il existe en fait de nombreux exemples ou le mécanisme auto-immun agit sur une cible centrale Le résultat est une cytopénie concernant la lignée cellulaire correspondante Le résultat est une cytopénie concernant la lignée cellulaire correspondante Le caractère régénératif n'est en fait associé qu'au caractère périphérique Le caractère régénératif n'est en fait associé qu'au caractère périphérique

75 Spectre des Neutropénies AI NAI primitives NAI et médicaments NAI et maladie AI NAI et Lymphopathie NAI et Clone T

76 Causes des neutropénies immunes Neutropénies alloimmunes Neutropénies alloimmunes Neutropénies autoimmunes Neutropénies autoimmunes –Formes primitives –Associées à des maladies de système –Associées avec des maladies hématologiques –Associées à des médicaments Neutropénies idiopathiques Neutropénies idiopathiques

77 Neutropénies Immunes de ladulte: 1) Connectivites: - PR - Syndrome de Gougerot-Sjögren - LED - Slérodermie - Dysthyroidie AI - Sharp- PPR - Hépatite CA - Polymyosite 2) Maladies hématologiques: - Cytopénies auto-immunes: Evans, PTI, AHAI - SAM - Maladie de Hodgkin - LMNH - LLC - MW - LAI - Myélome - Leucémies LGL 3) Néoplasies: 4) Déficits Immunitaires: - Déficit NK - Fc RIIIb - IgG2/IgA/IgG3 - WHIM 5) Neutropénies cycliques de ladulte 6) Post-BMT: 7) Neutropénie chronique auto-immune isolée: 8) Iatrogènes

78 R é partition des demandes de recherche d AAC anti-neutrophiles par tranches d âge entre 06/99 et 04/ cas Sex ratio H/F: 0,4/0,6

79 Antig è nes des polynucl é aires neutrophiles Nomenclature classique Nomenclature ISBT Fréquence du phénotype chez les caucasoïdes Système Antigèn es Systèm e Antigènes NANA1HNA-1HNA-1a58 NA2HNA-1b88 SHHNA-1c5 NBNB1HNA-2HNA-2a97 5 5a5a5a5aHNA-3HNA-3a97 Mart Mart a HNA-4HNA-4a99 Ond Ond a HNA-5HNA-5a96

80 Antig è nes des polynucl é aires neutrophiles impliqu é s dans les NAI Nomenclature classique Nomenclature ISBT Localisation de lantigène Système Antigène s Systèm e Antigène s GPCD NANA1HNA-1HNA-1a FCγRIIIb CD16 NA2HNA-1b SHHNA-1c NBNB1HNA-2HNA-2a kD CD a5a5a5aHNA-3HNA-3a70-95kD inconn u Mart Mart a HNA-4HNA-4aCR3CD11b Ond Ond a HNA-5HNA-5aLFA-1CD11a

81 Anticorps anti-PN Alloag PN: NA1, NA2, NB1, NB2, 5a,5b, 9a, MART, OND, SH Fc RIIIA Cellule NK PN Fc RIIIB Fc RIIIb (CD16b) NA1 NA2 CD16 SH Fc RII CD32 CD11b/CD18 CR1, CD35

82 AC anti-PN: détection Écueils: Écueils: 2 méthodes: détection des AC dans le sérum (NA1) 2 méthodes: détection des AC dans le sérum (NA1) –Test dIF –Test dagglutination Anti-HLA? (+ sujets nx) Détection des Ac à la surface des PN Détection des Ac à la surface des PN Bux (1993, 1999) Test dimmobilisation des ag gran. (MAIGA) Test dimmobilisation des ag gran. (MAIGA) Test utilisant des cellules transfectées C-DNA des isoformes de FcRIIIb Test utilisant des cellules transfectées C-DNA des isoformes de FcRIIIb

83 AC anti-PN: résultats Neutropénie et connectivites: Ac sériques - PR neutropéniques: 30 à 59% - PR non neutropéniques: 10 à 50% - LED: 30 à 40% - Autres causes: 20 à 75%

84 AC anti-PN: résultats Spécificité de ces AC ? AlloAC ( Goldschmeding 1988) CIC (Hayashi 1997) 36/91 sérum + 36/91 sérum + après élution seuls 2 réagissent avec des cibles ag PN.

85 Progéniteurs médullaires et NAI 1) Compartiments médullaires: - Granulopoïèse inefficace blocage de maturation myélocytaire - % de PN nl dans 25-30% des cas - Hypoplasie < 4% 2) CFU-GM: - CFU-GM dans 15 à 30 % - CFU-GM dans 15 à 30 % - LTCIC/ LTBMsc/CD34+ nl ou augmenté - LTCIC/ LTBMsc/CD34+ nl ou augmenté - Inhibition par AC: SF (80%), LED (43%), PR ( 12%) - Inhibition par AC: SF (80%), LED (43%), PR ( 12%) - Inhibition par LT: 10 à 30% des NAI. - Inhibition par LT: 10 à 30% des NAI.

86 Autres mécanismes dans les NAI Altération de la phagocytose et du chimiotactisme Altération de la phagocytose et du chimiotactisme Séquestration splénique Séquestration splénique Activité NK réduite (Witte, 1996) Activité NK réduite (Witte, 1996) - AC dirigé contre 58kD (PN, NK, EBV)

87 Neutropénie cyclique de ladulte Pathologies associées: - Leucémie LGL+++ - Crohn - DICS (déficit CD80) - PPR Physiopathologie: - Quid du gène de lélastase?

88 Autres Neutropénies immunes Iatrogènes:. Fludarabine. AntiCD20 CMV: (BMT 1996). CMV et CD13 AC+ = 15/33 CMV+ vs 0/24 CMV-

89 Neutropénie chronic idiopathique de ladulte (Papadaki) incidence: 2 à PN IgA IgG3 TGF-beta1 Il1, TNF alpha IL8, Rantes LT CD45 Mol. Adhésion: sElam, sIcam, sVcam C.Endot activées diapédèse Migrationsous.end HLA DRB1 1302

90 Schéma dexploration dune neutropénie isolée chez ladulte Quand?: 2 critères: - taux de PN (<0.5-1 x /l) - les accidents infectieux - les accidents infectieux Quels examens? - contrôle, cycle - myélogramme: éliminer une hémopathie maligne (Caryotype) - Phénotype lymphocytaire. Répertoire T - AC anti PN. spécificité ag - Bilan auto-immun - (CFU-GM. Effet inhibiteur du sérum, LyT) - ELP/ Sous-type des Igs


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