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Médicaments ? S. VILLIERS - 5 mars 2007. Les Médicaments Approche pharmacologique.

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1 Médicaments ? S. VILLIERS - 5 mars 2007

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3 Les Médicaments Approche pharmacologique

4 -Fièvre -Perméabilité capillaire - Modification des fonctions cardiaque, hépatique, rénale, - Nature et volume des apports liquidiens, -Ventilation mécanique, dialyse, -Médicaments associés - polythérapies Patients de Réanimation ===> importance des dosages

5 Paramètres pharmacocinétique Demi-vie plasmatique Aire sous la courbe, ACS, AUC Biodisponibilité Compartiment Volume apparent de distribution Clairance Plateau de concentration « Steady state »

6 Les incontournables de lUrgence - SSPI - Réanimation curares Les curares Succinylcholine Celocurine Catécholamines Les Catécholamines Adrenaline Noradrénaline Antalgiques Les Antalgiques Morphiniques Antibiotiques Les Antibiotiques Aminosides

7 Un peu dhistoire….

8 Histoire du médicament 3000 ans avant J.C -----> XIXème Remède, saignée, « extirper le mal » XIXème -----> 1970: la chimie Le génie génétique

9 ORIGINE DES MEDICAMENTS VEGETALE : alcaloïdes (morphine, strychnine…) ANIMALE : kinases (urokinase), Hormone (GH) SYNTHETIQUE : synthèse chimique totale. (Drug Design) hémisynthèse (pénicillines) BIOGENETIQUE : hormones, cytokines (interférons)

10 Consommation des médicaments AnnéesConsommation Million deuros Consommation Par personne et par an ans X 4

11 Les essais cliniques Définir sa toxicité Confirmer son efficacité Confirmer sa supériorité/traitement habituel Phase IPhase IIPhase IIIPhase IV 10 ans

12 Quest ce quun médicament? « Medicamentum » ---> qui guérit Article L115 du code de santé publique « Toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés préventives ou curatives à légard des maladies humaine » Dénomination Chimique DCI (Proparacetamol) Commercial (Pro dafalgan)

13 QUE CONTIENT LA FICHE VIDAL? Elle correspond ± aux R.C.P. (document officiel annexe de lAMM) NOM DE SPÉCIALITE DCI FORMES ET PRÉSENTATIONS Composition avec excipients, conservateurs… INDICATIONS Sans mention particulière : = efficacité communément connue et/ou démontrée par des essais cliniques contrôlés Proposé dans : = propriétés pharmacologiques reconnues mais ancienneté. Pas de démonstration par des essais cliniques Utilisé comme… ou utilisé dans… = lactivité spécifique nest pas établie bien que lutilisation corresponde à des habitudes de prescription POSOLOGIE ET MODE DADMINISTRATION CONTRE-INDICATIONS Absolues, ou relatives Nécessité de sy conformer scrupuleusement Possibilité de mise en cause du prescripteur MISE EN GARDE ET PRÉCAUTIONS DEMPLOI Dangers potentiels, règles dutilisation et de surveillance dans des situations particulières. INTERACTIONS · Associations contre-indiquées · Associations déconseillées · Associations nécessitant des précautions demploi · Associations à prendre en compte GROSSESSE ET ALLAITEMENT · Données expérimentales · Données épidémiologiques · Passage dans le lait maternel CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES EFFETS INDÉSIRABLES Notion de prévisibilité, de fréquence de manifestations permettant de les reconnaître Aide à lévaluation du rapport bénéfice/risque (±) Les effets indésirables forment lune des rubriques les plus évolutives (cf pharmacovigilance) SURDOSAGE PHARMACODYNAMIQUE PHARMACOCINETIQUE A.D.M.E. CONDITIONS DE CONSERVATION Liste, n° dAMM, année de mise sur le marché Prix Taux de remboursement Adresse du laboratoire

14 Médicament efficace = médicament dangereux Index thérapeutique Pharmacocinétique Un Dogme…

15 Définitions Pharmacocinetique = influence de lorganisme sur le médicament Effet optimum/effet indésirable Etudie les variations de la concentration Pharmacodynamie = influence du médicament sur lorganisme

16 Pharmacocinetique = influence de lorganisme sur le médicament

17 Pharmacocinétique: POURQUOI? Sur le lieu daction Concentration efficace Durée suffisante Sans effet toxique daccumulation Exemple: un antibiotique tue la bactérie si exposée à une concentration > 2mg/l pendant 6h Comment et combien faut il administrer de cet antibiotique pour éliminer la bactérie?

18 Devenir du médicament dans lorganisme: 4 étapes 1: Résorption ou absorption 2: Distribution dans lorganisme 3: Métabolisme 4: Elimination Dun point de vue QUALITATIF

19 Absorption Métabolisme Métabolites Excrétion Elimination Protéine Récepteur Effet pharmacologique Liquide extracellulaire

20 Médicament au site dabsorption Médicament organisme Médicament métabolites Médicament excrété Temps

21 PLASMA Foie Reins Sein Placenta Foetus Poumon Cerveau Muscle Peau Intestins Administration Absorbtion et Distribution Elimination Urines Lait Air expiré Selles Peros Rectal Percut IV IM Intrathécal Inhalation S.Porte

22 Pharmacocinétique Définitions et Paramètres Demi-vie plasmatique Aire sous la courbe, ACS, AUC Biodisponibilité Effet premier passage hépatique Compartiment Volume apparent de distribution Clairance Plateau de concentration « Steady state »

23 Absorption dun médicament Biodisponibilité Définition Voie dadministration Voie IV = voie de référence Diffusion passive et transport actif Caractéristiques du médicament: pKa, liposolubilité Caractéristiques de lindividu Biodisponibilité Aire sous la courbe, ASC, AUC

24 Biodisponibilité Peros IV Concentration Temps AUC =ASC = S [ C ] x dt Biodisponibilité = AUC peros AUC IV AUC = Aire sous la courbe

25 Effet de premier passage T. PORTE T. Digestif Foie Élimination Absorption VCI

26 Biodisponibilité - quantification Excellente entre 80 et 100% Bonne entre 60 et 80% Moyenne entre 40 et 60% Mauvaise si < 40%

27 Liaison aux protéines Médicament libre + Protéine libre Complexe M + P La forme ionisée Albumine surtout Interaction par compétition En pratique, attention si fixation élevée et index thérapeutique faible

28 Fixation aux protéines Fortement fixés si fixation > 75% Moyennement fixés si fixation comprise entre 40 et 75% Faiblement fixés si fixation < 40%

29 Ce quil faut retenir Seule la fraction libre est active La durée daction dun médicament est proportionnelle à son degré de liaison aux protéines sanguines

30 Identité pharmacocinétique du médicament Absorption Biodisponibilité Aire sous la courbe, ASC, AUC Distribution Compartiment Volume de distribution

31 La distribution Affinité tissulaire: Liposolubilité - pH Vascularisation Volume Redistribution –Compartiment –Volume de distribution

32 Ext. Système Nerveux Central volume extra- cellulaire pharmacocinétique: mouvements entre les compartiments compartiment central : volume qui est en équilibre déchange rapide avec le plasma = essentiellement le liquide extracellulaire

33 Equation de Henderson-Hasselbach pH = pKa + log [ ionisée] [Non ionisée] Acide pKa basAcide fort pKa élevé Acide faible Base pKa bas pKa élevé Base forte Base faible

34 Exemple: Aspirine dans lestomac Aspirine = acide acétyle salicylique pKa = 3 pH estomac = 1 pH = pKa + log I/NI 1 = 3 + log I / NI 1- 3 = log I / NI -2 = log I / NI =log 1/100 NI = 100 I I -- = 10 pKa - pH NI

35 35 exemples de médicaments électrolytes faibles acides faibles pKa pénicillines2.9 acide salycilic 3.0 tolbutamide5.5 phénobarbital7.2 théophylline9.0 bases faibles pKa caféine 0.9 diazepam3.2 cimétidine6.5 quinidine8.2 amphétamine10 pH des compartiments physiologiques : sang urine sécrétion gastrique1.4 - cytoplasme vésicules4 - 6 mitochondries~8 fraction non- ionique Rowland & Tozer dissociation dun acide faible

36 Ce quil faut retenir Pour passer une barrière cellulaire, le médicament doit être: LIPOSOLUBLE NON IONISE LIBRE, non lié aux protéines.

37 Modèle bi-compartimental Plasma Tissus vascularisés Autres tissus

38 Modèles à 3 compartiments Cerveau Cœur Foie Rein Plasma Graisse Tendon Cartilage Application: les anesthésiques

39 La barrière capillaire PM < F libre La barrière hémoméningée = barrière lipidique Liposoluble non ionisé au pH plasmatique La barrière placentaire PM entre 500 et 1000 Distribution du médicament

40 Volumes liquidiens de lorganisme Homme de 7O kg eau totale: 60% > 42l volume intracellulaire: 40% > 28l volume extracellulaire: 20% > 14l volume plasmatique: 5% > 3,5l

41 Volume apparent de distribution Facteurs déterminant la diffusion tissulaire M t C Ci Vd = QM Ci

42 Volume de distribution - Quantification Petit si < 1 L/kg Moyen si = 1L/kg Grand si > 1L/kg

43 Ce qui modifie aussi la distribution Age Obésité = graisses Hémodynamique Hydratation Albuminémie

44 Question: VD? Médicament hydrosoluble et PM élevé ? VD = Volume plasmatique Médicament Lipophile et PM petit ? VD = élevé VD = index de fixation tissulaire du médicament

45 Application en Réanimation Epuration extrarénale: - médicament peu lié aux protéines - volume de distribution petit

46 Métabolisme Métabolisme et élimination M M M

47 Métabolisme Surtout foie Débit sanguin important Système enzymatique: cytochrome P450 2 étapes: Oxydation (++), Réduction, Hydrolyse Glucuroconjuguaison: acide glucuronique ==> Produits hydrosolubles >>> urines + bile Activité modifiée du cytochrome P450 Médicaments inducteurs ou inhibiteurs Métaboliseurs lents-----> ultrarapides

48 Ce quil faut retenir Le métabolisme hépatique: oxydation et conjuguaison aboutit à: Acides fort Ionisés HYDROSOLUBLES

49 Elimination Elimination par le foie Excrétion par la bile Elimination par le tube digestif Réabsorption: cycle enterohépatique Elimination rénale Sous forme inchangée Sous forme dégradée: produits de dégradation Filtration de la forme non fixée Réabsorption possible de la forme non ionisée Les autres voies: salive, poumon, lait

50 Cycle enterohépatique M M

51 calcul de la demi-vie: t 1/2 C = C 0 x e -Kt

52 t Demi-vie

53 C [ m M] Temps (heure) C eq Début de la perfusion continue Demi vie et équilibre Perfusion continue

54 Demi vie et équilibre Administration multiples Dos e Temps (h) Conc. (mg) Cmax Cmin Cmoy T 1/ 2 T 1/2 = demi-vie

55 tMédicament éliminé t=t 1/2 50% t=2t 1/2 75% t=3t 1/2 87% t=4t 1/2 94% t=5t 1/2 97% t=6t 1/2 98% t=7t 1/2 99% t=8t 1/2 99,6% t=9t 1/2 99,8% t=100%

56 Comment quantifier lélimination? Clairance Définition Clairance totale Coefficient dextraction hépatique Clairance = Débit sanguin x Extraction hépatique Clairance métabolique et clairance biliaire Clairance rénale Clairance rein = Débit rein x Extraction rénale = Cl filtration + Cl sécrétion + Cl réabsorption Demi vie du médicament

57 Demi vie du médicament t1/2 Résumé de la clairance (Cl) et du Volume de distribution (Vd) de chaque médicament t 1/2 = 0,693 x Vd/Cl Permet détablir le rythme posologique du médicament Plateau déquilibre: 5 t 1/2

58 Demi-vie - quantification Demi-vie courte: < 4h Demi-vie moyenne: entre 4 et 12h Demi-vie longue: > 12h

59 Demi-vie : ce quil faut retenir Caractéristique dun médicament Indépendante de la voie dadministration et de la dose Permet de prévoir létat déquilibre Permet le calcul de lintervalle thérapeutique

60 Reflète la distribution et la clairance (T 1/2 = f Vd/Cl) Permet de définir létat déquilibre (5 T 1/2) sanguin Permet de définir une dose de charge si T 1/2 > 20h Permet dadapter la posologie à la physiopathologie et à la pharmacodynamie La T 1/2 est importante en pratique

61 Demi-vie: ce quil faut retenir Index thérapeutique: adaptation dose et intervalle entre 2 doses; Intervalle rationnel entre 2 doses = 1 demi vie Dose de charge est fonction: de la concentration plasmatique à léquilibre du volume apparent de distribution de la biodisponibilité

62 Dose de charge Dose de charge (mg) = [souhaitée mg/l] x Vd (L)

63 - Mise en évidence de sites de fixation particuliers - concentration intracellulaire - Calcul dune dose de charge - Calcul dune Cmax à léquilibre à partir dune dose donnée - lorsque les concentrations plasmatiques sont le reflet des concentations au site de linfection (Antibiotiques) Le Vd est intéressant en pratique

64 Pharmacodynamie = influence du médicament sur lorganisme

65 Cibles des médicaments Récepteurs Catécholamines, morphine Secondes Canaux ioniques Inhibiteurs calciques, A.locaux Millisecondes Enzymes AVK, IEC Minutes Récepeurs et transcription dADN Corticoides Heures Transporteurs de molécules Furosémide Minutes

66 Ce quil faut retenir La rapidité de leffet dépend de la nature de linteraction médicament-cible

67 Relation concentration-effet Loi daction de masse: théorie de loccupation des récepteurs Effet Log [ C] Emax/2 Pente = activité du médicament CE 50

68 Ce quil faut retenir Pour engendrer un effet détectable, le médicament doit: Atteindre le site daction: Se trouver en quantité suffisante pour interagir avec le recepteur ou lenzyme cible

69 Effet thérapeutique ou indésirable Pharmacocinétique: Pharmacodynamique Biodisponibilité Volume de distribution Clairance Efficacité Puissance Pente

70 Les incontournables de lUrgence - SSPI - Réanimation curares Les curares Succinylcholine Celocurine Catécholamines Les Catécholamines Adrenaline Noradrénaline Antalgiques Les Antalgiques Morphiniques Antibiotiques Les Antibiotiques Aminosides

71 Deux grandes familles dantibiotiques efficacité concentration - dépendante aminosides fluoroquinolones métronidazole Cmax/CMI ASC 24h/CMI Cmax T (% 24h) > CMI efficacité temps- dépendante bêtalactamines glycopeptides clindamycine macrolides

72 C max Cmin CMI temps concentrations Cmax/CMI Néphrotoxicité et ototoxicité (concentration résiduelle) Amikacine

73 Les antalgiques Classification des antalgiques Chlorhydrate de morphine Effets de la morphine Pharmacologie comparée des morphiniques

74 Classes dantalgiques Palier 1 Aspirine Nefopam, Paracètamol AINS Palier 2 Paracetamol + codéine/dextropropoxyphène Tramadol Palier 3 Morphiniques

75 Chlorhydrate de Morphine Base faible Biodisponibilité orale: faible Récepteurs Mu 1, Mu 2, Kappa Métabolites hépatiques M3G et M6G Peros = 1/2 sous cutanée = 1/3 IV = 1/100 intrathécale Titration

76 Morphiniques Analgésie Sédation Vomissements Myosis Prurit Dépression respiratoire Rigidité thoracique Antitussif Bradycardie Diminution du transit Augmentation tonicité sphincters urétéraux

77 Morphiniques (pKa) Morphine (7,9) Fentanyl (8,4) Sufentanyl (8) Remifentanyl (7,1) Fract. diff161,4 18 VD Liposolub Index Diff Index = F.D x Lipos. x Vd Délai et durée action Sufentanyl = meilleur index thérapeutique

78 Morphinique Puissance M F S R

79 Sulfate dAtropine Liaison protéine = 50% VD = 2 à 4L/Kg 1/2 vie: 15 à 30h

80 Atropine (2) SNC myosis tachycardie bronchodilatation secrétions Digestif: tonus et secrétion Fibres parasympathiques postganglionnaires

81 Atropine(Atropine®) Actions Inhibiteur compétitifs des récepeurs muscariniques - faible dose: ralentissement de la Fc - Dose élevée (1mg): tachycardie - Forte dose: vasodilatation des Vx cutanées de la face Indications Posologie: Bolus 1mg durée action 30 minutes Effets indésirables Tachycardie Contre indications Tachycardies Hyperthermies Glaucome à angle fermé

82 Curares La plaque motrice Mécanismes daction des curares non dépolarisants et dépolarisants La succinyl choline Celocurine®

83 Muscle Nerf Mb post synaptique Acetyl choline (Ach) Récepteurs M Plaque Motrice

84 Curares (1) Site daction des curares: jonction neuromusculaire Principal neuromédiateur: Acétylcholine (Ach) Fixation sur les récepteurs postsynaptique cholinergique Dégradation de lAch par lacétylcholinestérase

85 Curares non dépolarisants (pachycurares) Tracrium, Vecuronium…. Antagoniste compétitif de lAch au niveau des recepteurs post synaptiques VD petit, fortement ionisé, 50% lié aux proteines Curares dépolarisants (leptocurares) Succinylcholine (Célocurine®) Agoniste non compétitif de lAch. dépolarisation post synaptique. Curares (2)

86 Mb présynaptique Fente synaptique Récepteur nicotinique Molécules de curares non dépolarisant Phénomène de compétition Curares non dépolarisants Ach

87 Curares dépolarisants (Célocurine®) Les molécules dAch ne sont plus actives Dépolarisation persistante de la Mb post synaptique Curare dépolarisant

88 Réagit avec les récepteurs nicotiniques Dépolarise les plaques motrices de manière anarchique ==> fasciculations Dépolarisation prolongée Les membranes ne sont plus réceptives ==> paralysie musculaire atone Célocurine® (chlorure de suxaméthonium) Délai daction: 30 à 60 s Hydrolysé par les pseudocholinestérase plasmatique en 2 à 4 min Incompatibilité avec alcalins

89 Catécholamines Les Catécholamines Adrenaline Noradrénaline Classification Pharmacocinétique Pharmacodynamie Adrénaline Noradrénaline Règles dutilisation

90 PARA Agoniste Antagoniste Dopamine Adrénaline Noradrénaline, Phényléphrine, Ephédrine Clonidine Adrénaline Dopamine, Dobutamine, Isoprotérenol Adrénaline, Terbutaline, Albuterol Urapidil, Prazocine Phentolamine Cardiosélectif

91 Pharmacinétique des mimétiques PHARMACOCINETIQUE secondes minutes Délai daction: 20 secondes à 4 minutes secondes minutes Effet maximum : 30 secondes à 10 minutes minutes minutes Durée daction: 5 minutes à 20 minutes minutes heures Demi vie: 2 minutes à 6 heures INCOMPATIBILITE BICARBONATE DE SODIUM

92 DOPAMINE: kg/mn kg/mn / kg/mn++++++/ DOBUTAMINE: kg/mn+/ EPINEPHRINE: ,05-1 kg/mn NOREPINEPHRINE: ,01-2 kg/mn ISOPRENALINE: ,01 kg/mn PHENYLEPHRINE: ,5-8 kg/mn Fc Inotrop. Constrict.Dilatation.Dopaminer. COEUR VX périphériques Effets cardiovasculaires

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94 ADRENALINE Cardiovasculaire et hémodynamique - Perfusion IV: 0,005 à 0,2mg/kg/minute - Diminution progressive pour diminuer risque de sevrage Arrêt cardiaque - IV, intratrachéal: 1 à 5mg - SC et IM déconseillée: risque de nécrose Bronchodilatation - nébulisation dune solution à 1% Asthme sévère - Sc ou IM: 0,1 à 0,5mg

95 Noradrénaline(Lévophed®) Actions Agoniste et à faible dose adrénergique Indications Choc septique réfractaire au remplissage et Dopamine Posologie Débuter à µg/Kg/min. Effets indésirables Manifestations liés à la vasoconstriction périphérique (IR) Contre indications HypoTA avec vasoconstriction périphérique (choc hypovolémique)

96 Règles d utilisation des catécholamines VOIE D ABORD INTRAVEINEUSE DE TRES BONNE QUALITEE GROS TRONC VEINEUX CENTRAL SI POSSIBLE Jugulaire interne Sous clavière Fémorale VOIE UNIQUE PAS D INTERRUPTION BRUTALE DU TRAITEMENT ATTENTION AUX CHANGEMENTS DE SERINGUE PERFUSION EN SERINGUE ELECTRIQUE Posologie exprimée en /Kg/min

97 Conclusion….

98 Quel est le premier médicament de l urgence? Réponse: L OXYGENE !!!


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