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La Lettre du Cancérologue - vol. XX - n° 5 - mai 2011 1 Chen Y, Clegg NJ, Scher HI. Lancet Oncol 2009;10(10):981-91. Attar RM, Takimoto CH, Gottardis MM.

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1 La Lettre du Cancérologue - vol. XX - n° 5 - mai Chen Y, Clegg NJ, Scher HI. Lancet Oncol 2009;10(10): Attar RM, Takimoto CH, Gottardis MM. Clin Cancer Res 2009;15(10): Il est possible de contrôler la prolifération des cellules tumorales prostatiques en inhibant la production des androgènes, et notamment des androgènes testiculaires. Cela peut être obtenu par lutilisation des antagonistes de la GnRH ou des agonistes de la LHRH, conduisant à une diminution des taux de testostérone circulante au-dessous de 20 ng/dl, ce qui définit la castration chimique. La castration et donc la diminution de la synthèse de DHT, à partir de la testostérone dans les cellules tumorales prostatiques, empêchent lactivation de la voie de signalisation des androgènes. Cela entraîne un arrêt de la prolifération et une diminution de la survie des cellules tumorales. Lacétate dabiratérone inhibe lactivité de CYP17 α-hydroxylase et C17-20-lyase, permettant à la fois un blocage de la biosynthèse des androgènes testiculaires et surrénaliens (action sur la composante extratumorale), et un blocage de la biosynthèse des androgènes dans la cellule tumorale elle-même (action sur la composante intratumorale). Voie de signalisation des récepteurs aux androgènes et cibles thérapeutiques (1)

2 La Lettre du Cancérologue - vol. XX - n° 5 - mai Voie de signalisation des récepteurs aux androgènes et cibles thérapeutiques (2)

3 La Lettre du Cancérologue - vol. XX - n° 5 - mai Essais cliniques Bras expérimentalBras contrôle Stade de la maladie COU-301 Acétate dabiratérone + prednisone Placebo + prednisone Après docétaxel en cours de publication COU-302 Acétate dabiratérone + prednisone Placebo + prednisone Avant docétaxel NCT AFFIRMMDV3100Placebo Après docétaxel NCT PREVAILMDV3100Placebo Avant docétaxel NCT C21005 TAK-700 (ou orteronel) + prednisone Placebo + prednisone Après docétaxel NCT C21004 TAK-700 (ou orteronel) + prednisone Placebo + prednisone Avant docétaxel NCT Nouvelles hormonothérapies en cours de développement

4 La Lettre du Cancérologue - vol. XX - n° 5 - mai Lacétate dabiratérone inhibe la CYP 17α-hydroxylase, ce qui entraîne une diminution du cortisol et une augmentation significative des ACTH et la biosynthèse de stéroïdes. Les niveaux de désoxycorticostérone et corticostérone augmentent de 10 et 40 fois respec- tivement. On observe aussi une augmentation (jusquà 4 fois) du taux de 11-désoxycortisol, mais aussi, du fait de linhibition complète de la C17-20-lyase, une suppression significative de la DHEA, de landro-stènedione et de la testostérone. On pouvait craindre que lacétate dabiratérone nentraîne une insuffisance surrénalienne, mais la synthèse de corticostérone, un corticostéroïde plus faible que le cortisol, est préservée. Il en résulte une élévation de lACTH avec un syndrome dhypersécrétion de minéralocorticoïdes, caractérisé par une rétention hydrosodée, une hypokaliémie et une hypertension. La correction de cette diminution du cortisol par lutilisation de corticoïdes (prednisone 5 mg × 2/j) supprime cette élévation de lACTH et les signes dhyperaldostéronisme. Voie de synthèse des stéroïdes (1)

5 La Lettre du Cancérologue - vol. XX - n° 5 - mai Voie de synthèse des stéroïdes (2)

6 La Lettre du Cancérologue - vol. XX - n° 5 - mai Voie de synthèse des stéroïdes (3)

7 La Lettre du Cancérologue - vol. XX - n° 5 - mai Voie de synthèse des stéroïdes (4)

8 La Lettre du Cancérologue - vol. XX - n° 5 - mai Voie de synthèse des stéroïdes (5)


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