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Schéma de létude – Phase I Etude de phase I/II, monocentrique et en ouvert Patients avec un LNH en rechute ou réfractaire et des fonctions biologiques.

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1 Schéma de létude – Phase I Etude de phase I/II, monocentrique et en ouvert Patients avec un LNH en rechute ou réfractaire et des fonctions biologiques adéquates Critère principal de létude de phase L: détermination de la DMT pour la phase II DLT déterminée après un cycle (mois) de traitement Au moins 9 patients inclus dans la phase I Phase I dose cohorts 100 mg/j 15 mg/j 200 mg/j Daprès William BM et al., abstract 288.

2 Résultats Bonne tolérance du dasatinib dans la phase I Seulement deux transfusions de globules rouges (anémie de grade 3) Pas de transfusion de plaquettes nécessaire Neutropénies: seulement des grades 3 et pas de neutropénies fébriles DMT déterminée dans la phase I: 200 mg (pas de DLT observée dans la phase I) Pas de dose limitante toxique(DLTs) observée dans la phase I de létude Dose Evénements de grade 3-4/sujets 100 mg0/3 150 mg0/3 200 mg2/8 Phase II19/10 G3-4 events Daprès William BM et al., abstract 288.

3 Résultats : réponse par type histologique (n = 19) CRPRSDPD LCTP (2)MZL (1)LF (4)LCTP (1) LF (2)LDGC (2) LNH nasal NK (1) LCTP-AI (1)LLC (1)LF (1) LPL (1) LDGC(1) LLC (1) Durée de la réponse +34 mois +31 mois +16 mois +8 et +24 mois 2 mois Daprès William BM et al., abstract 288.

4 Résultats : survie globale 0,00,51,01,52,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Années 1 an 60 % (IC 95 : 38-76) 2 ans 50 % (IC 95 : 29-68) Probabilité de survie Daprès William BM et al., abstract 288.

5 Résultats : survie sans progression 0,00,51,01,52,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Années 1 an 17 % (IC 95 : 5-34) Projection à 2 ans 13 % (IC 95 : 3-29) Probabilité SSP Daprès William BM et al., abstract 288.

6 Schéma de létude Introduction treatment = Cycles VRD 1,2 et 3 chaque 21 jours Lénalidomide 25 mg/j (jours 1 à 14) Bortezomib 1,3 mg/m² (jours 1, 4, 8, 11) Dexamethasone oral 40 mg/j (jours 1, 8, 14) Collection de cellules souches périphériques > 5x10 6 /kg (cyclophosphamide 3g/m² and G-CSF 5µg/kg/j) Collection de cellules souches périphériques > 5x10 6 /kg (cyclophosphamide 3g/m² and G-CSF 5µg/kg/j) ASCT Melphan 200 mg/m² on D-2 + Pegfilgrastim 6 mg on D2 Evaluation de la réponse Consolidation traitement = Cycles VRD 4 et 5, chaque 21 jours Evaluation de la réponse Analyse immunophénotypique Evaluation de la réponse Analyse immunophénotypique Traitement de maintenance pendant 12 mois Lénalidomide 10 mg/j pour 3 mois puis 15 mg/jour si bien toléré Evaluation de la réponse selon les critères IMWG criteria (sCR immunophenotypique Daprès Roussel M et al., abstract 624.

7 Objectifs de létude Critère principal : –Evaluer la meilleure réponse obtenue, 1 mois après le traitement de consolidation Critères secondaires : –Evaluer les taux de réponse de lassociation au bortézomib, lénalidomide et dexaméthasone après 3 cycles –Déterminer la tolérance de cette association en HDT –Evaluer la faisabilité et la qualité du recueil de cellules souches –Evaluer les taux de réponse au HDT et au traitement de consolidation –Evaluer la survie sans progression, la survie globale, le temps jusquà progression et la durée de la réponse Daprès Roussel M et al., abstract 624.

8 Taux de réponse (ITT) Après inductionAprès autogreffeAprès Consolidation n%n%n% RCs RC RC + RCs VGPR VGPR RP Taux de RO Stabilisations Sortis dessai01313 Total Daprès Roussel M et al., abstract 624.

9 RECUEIL DE CELLULES SOUCHES Recueil de cellules CD34+ (médiane): 7,84 x 10 6 /kg (range 3,87- 24,55) au cours de (range 1-5) recueils 6 patients ont nécessité une 2 ème ligne dagents de traitement de traitement de mobilisation (objectif > 5x10 6 CD34/Kg) avec un G-CSF stable et sous plerixafor Echec du traitement de mobilisation et pas de greffe autologue chez 1 patient supplémentaire stable Daprès Roussel M et al., abstract 624.

10 Objectifs Critère principal Phase I : DMT de lassociation CRd Phase I/II : taux de réponse complète/RCn Critères secondaires Taux de réponse globale ( RP) Temps jusquà progression, durée de réponse objective, survie sans progression et survie globale Tolérance et toxicité Pour les patients candidats à une greffe, impact de lassociation CRd sur la mobilisation des cellules souches Facteurs pronostiques et marqueurs de réponse DMT : dose maximale tolérée CRd : carfilzomib + lénalidomide + dexaméthasone RCn : réponse complète dans IF Daprès Jakubowiak AJ et al., abstract 862.

11 Eligibilité Critères dinclusion MM nouvellement diagnostiqué nécessitant un traitement de première ligne (éligibles ou pas à une greffe) Maladie mesurable selon les critères IMWG 1 Critères dexclusion Neuropathie de grade > 2 ANC < 1,0 Hb < 8,0 g/dl, plaquettes < Clairance de la créatinine < 60 ml/mn Comorbidités sérieuses 1- Dure et al. Leukemia 2006;20: Daprès Jakubowiak AJ et al., abstract 862.

12 Schéma de létude Cfz Dex Len J1J8J15J22J28 Traitement initial : cycles de 28 jours Patients non traités > PR CRd x 4 Maintenance par CRd (identique au CRd initial excepté pas de Cfz à J8 et J9) SCC Autogreffe retardée Dex : 40 mg/j J1, 8, 15 et 22 ; 20 mg, cycles 5-8 et maintenance Daprès Jakubowiak AJ et al., abstract 862.

13 Toxicités Hématologiques Anémie Thrombocytopénie Neutropénie Hyperglycémie Œdème Crampe musculaire Fatigue Rash LFTs Phlébites Diarrhées Troubles de lhumeur Infection Dyspnée Neuropathie périphérique Constipation TE/ EP Rénal Non hématologiques Grade 3/4 Grade 1/2 Patients (%) Daprès Jakubowiak AJ et al., abstract 862.

14 Meilleure réponse Réponse (%)(n = 27) RCs/ RC : RCnc55 RCs22 RC/RCn33 > VGPR*70 > RP96 AujourdhuiPar cycle Réponse (%) 2 cycles (n = 25) 4 cycles (n = 22) 8 cycles (n = 12) RCs/RC/RCn > VGPR* > RP96100 *Très bonne réponse partielle. Daprès Jakubowiak AJ et al., abstract 862.

15 Conclusion Très grande efficacité du régime CRd dans les MM récemment diagnostiqués associée à une réponse rapide et profonde Après 4 cycles : RP : 100 % ; VGPR : 59 % ; RC/ RCn : 36 % Après 8 cycles : RP : 100 % ; VGPR : 83 % ; RC/ RCn : 67 % Après un suivi médian de 6 mois, tous les patients étaient en vie et aucun navaient progressé Taux de réponse favorables (par rapport aux autres régimes utilisés dans le MM) Profil de tolérance satisfaisant Modifications de doses rarement nécessaires Pas de neuropathies ni de myélosuppressions observées Daprès Jakubowiak AJ et al., abstract 862.

16 Multivariate analysis of baseline unfavorable prognostic factors VariablesHazard ratio (IC 95 )p TTP PET/CT > 4,2 SUV2,37 (1,26-4,33)0,007 Extramedullary disease15,43 (4,11-57,95)0,000 del(17p) + t(4;14)1,86 (1,12-3,49)0,05 PFS PET/CT > 4,2 SUV2,05 (1,13-3,72)0,018 Extramedullary disease15,00 (4,03-55,88)0,000 Del(17p) + t(4;14)2,03 (1,10-3,72)0,02 OS Extramedullary disease6,99 (2,28-21,46)0,001 del(17p) + t(4;14)2,36 (1,23-6,02)0,05 Daprès Zamagni E et al., abstr. 369.

17 Caractéristiques post ASCT FDG-PET/CT Patients (n)192 Négatif (%)65 Positif (%)35 improved17 unchanged14 worstened4 Négative + > VGPR (%)95 Positive + > VGPR (%)75 Daprès Zamagni E et al., abstr. 369.

18 Multivariate analysis of baseline and post treatment unfavorable prognostic factors VariablesHazard ratio (IC 95 )p TTP Not complete FDG PET suppression 2,12 (1,10-3,77)0,01 Extramedullary disease15,43 (4,11-57,95)0,000 Del(17p) + t(4;14)1,86 (1,12-3,49)0,05 < VGPR2,10 (1,13-3,00)0,017 PFS Not complete FDG PET suppression 2,12 (1,19-3,77)0,023 Extramedullary disease5,47 (1,89-15,81)0,002 Del(17p) + t(4;14)1,02 (1,09-3,39)0,025 < VGPR2,11 (1,16-3,83)0,013 OS Not complete FDG PET suppression 3,57 (1,03-12,30)0,04 Relapse9,56 (2,55-32,05)0,000 Daprès Zamagni E et al., abstr. 369.

19 Comparaison de la MRD avec une cytométrie en flux 6 couleurs Nombre de patients p = 0,03 MDR POSMRD indétectable

20 Comparaison de la MRD avec une cytométrie en flux 4 couleurs Nombre de patients p = ns MDR POSMRD indétectable

21 Survie sans progression ,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Time (mois) PFB


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