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Méthodologie Problématique Mettre en évidence un effet, sans biais Effet : –effet thérapeutique un traitement modifie un paramètre détat de santé –effet.

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2 Méthodologie

3 Problématique Mettre en évidence un effet, sans biais Effet : –effet thérapeutique un traitement modifie un paramètre détat de santé –effet étiologique ou pronostique un facteur modifie le risque ou le pronostique –effet diagnostique un test modifie la probabilité dêtre malade pour un sujet

4 Biais –Le résultat observé peut provenir dune autre cause que le traitement –la méthodologie empêche la survenue de biais Essai biaisé –Il existe un défaut dans la méthodologie ou la réalisation –qui est susceptible dentraîner une différence au niveau du critère de jugement, même en labsence deffet du traitement Impossible de savoir si un essai est effectivement biaisé –déterminer si la méthode utilisée protège contre les biais

5 Exemple de biais patent 6% 10% Ev. cardiovasculaires Traitement Diabétique 45% Diabétique 15% La différence de fréquence des ev. cardiovasculaires peut provenir de la différence de pronostic et non pas de leffet traitement Biais potentiel : il y a un défaut dans la méthodologie qui nempêche pas de sélection les patients dans les groupes

6 Protection contre les biais Les résultats biaisés sont difficiles à identifier Protection contre les biais –empêche par construction la survenue des biais –principes méthodologiques En labsence de mise en oeuvre de ces principes –il nest pas possible de garantir labsence de biais

7 Observation empirique Administration du traitement à un patient Observation de l'effet –guérison –non guérison Non utilisable car –nombreuses maladies non guérissables –grande variabilité d'évolution entre les patients

8 Niveau individuel M. A., 59 ans, infarctus inférieur, pas de trouble du rythme, pas d'insuffisance cardiaque, pas d'ATCD –décès à la 12ème heure M. B., 59 ans, infarctus inférieur, pas de trouble du rythme, pas d'insuffisance cardiaque, pas d'ATCD –sorti vivant de l'hôpital Grande variabilité d'un sujet à l'autre

9 Niveau du groupe Groupe 1 : 500 patients nécrose inférieure –mortalité à 30j = 6.1% Groupe 2 : 500 patients nécrose inférieure –mortalité à 30j = 6.2% Peu de variabilité d'un groupe à l'autre

10 Série de cas Administration puis observation Ex : patients présentant un œdème Administration dun AINS Effet sur lœdème à 3j 3j dAINS disparition de lœdème dans 60% des cas

11 Exemple Ulcère gastro-duodénal Complexes ferro-sodiques –Série de cas consécutifs : 50% de guérison des poussées ulcéreuses à 3sem Groupe placebo des anti H2 dans l'ulcère : 50% de guérison spontané –Importance de la prise en compte de l'évolution spontanée de la maladie

12 Comparaison avant-après Mesure avant Mesure après Traitement 275 mg/dl 225 mg/dl 38.5°C37.2°C

13 Évolution naturelle –guérison (ou aggravation spontané) lévolution naturelle est un facteur de confusion –l'effet du traitement est confondue avec l'évolution naturelle Problème

14 Solution = Étude comparative Comparaison à un groupe contrôle –prise en compte de l'évolution naturelle –le groupe contrôle donne une référence –l'effet du traitement est déterminé par comparaison avec cette référence

15 Illustration avec lévolution naturelle t température 37°C 39°C Évolution observée Évolution spontanée ?

16 Le cas avec des événements 1000 patients hypertendu s Traitement durant 5 ans 6 décès Efficacité du traitement ? Groupe contrôle donnant le nombre de décès attendus chez ces sujets

17 Facteurs de confusion - définition Définition –facteur engendrant un effet qui peut être pris pour un effet du traitement –l'évolution naturelle peut être confondue avec l'effet du traitement Résultat biaisé –résultat suggérant un effet du traitement –en l'absence de vrai effet du traitement –biais de confusion Biais supprimé par la comparaison à un groupe contemporain

18 Évolution naturelle –guérison ou aggravation spontané Régression à la moyenne Effet placebo Facteurs extérieurs –traitements concomitants Les facteurs de confusion

19 Régression à la moyenne -1 Mesure variable –ex pression artérielle Conséquence –A un moment donné, un sujet peut avoir une valeur particulièrement élevée par rapport à sa vraie valeur

20 Régression à la moyenne - 2 Sélection des patients en fonction d'un seuil Conséquence –La moyenne d'un groupe sélectionné d'après un seuil diminue dans le temps en dehors de toute baisse des vraies valeurs des sujets SélectionMesures ultérieures Seuil

21 Effet placebo Effet bénéfique du traitement apporté en dehors de tout effet biologique Effet placebo en thérapeutique –élément positif et utile –remis en question Effet placebo en expérimentation –élément parasite dont on cherche à se débarrasser

22 Effet placebo - visualisation Information donnée au sujet Placebo Actif Placebo Actif Nature Effet placebo Effet nocebo Anxiolyse

23 Effet placebo Effet secondaire du placebo (Beecher HK et al.) –somnolence50% –Céphalées25% –Condition physique18% –Difficultés intellectuelles15% –Endormissement10% Effet secondaire sévères –Malaise vagal –Signes cutanés

24 Effet placebo - conséquence Le groupe contrôle doit recevoir un traitement pour contrôler l'effet placebo Utilisation d'un placebo –même apparence –même posologie –indiscernable du traitement actif Le placebo aide aussi au maintient de l'aveugle

25 Essai comparatif Pas de traitement Traitement étudié 12 % 10 % Différence = effet du traitement Critère de jugement mortalité à 5 ans

26 Groupes comparables Groupes identiques –même type de patients –même stade de la maladie, etc. qui ne diffèrent que par le traitement appliqué Si, à la fin, il existe une différence, celle-ci nest due quau traitement Grp T Grp C Traitement

27 Constitution des groupes La répartition ne doit dépendre –ni du patient –ni de la maladie –ni du médecin –ni du médicament Par tirage au sort –Allocation aléatoire, randomisation –Assure, qu'en moyenne, les deux groupes seront strictement comparables

28 Mauvais groupes contrôles Contrôles historiques –crtl historiques ad hoc : avant après –crtl historiques de la littérature –par exemple, patients traités l'année dernière –ces patients ne sont pas comparables à ceux traiter actuellement évolution du contexte de soins modification du recrutement –sélection de la littérature Contrôle géographique –patients d'un autre service

29 Approche expérimentale / observationnelle Expérimental –lexpérimentateur attribue les traitements aux sujets Observation –étude de cohorte, exposé-non exposé, cas-témoin –lexpérimentateur na pas le contrôle de lattribution des traitements aux sujets –risque majeur de biais de confusion –ou de biais de mémorisation (cas témoin)

30 Exemple : bêta-carotène et mortalité cardiovasculaire

31 Angioplastie - Choc cardiogénique

32 Importance de la randomisation Neuro-stimulation transcutanée (Carroll, 1996) Études non randomisées : 17 études positives sur 19 (89%) Essais randomisés 2 positifs parmi 17 (12%)

33 Imprévisibilité de la randomisation Biais de sélection potentiel –La nature du prochain traitement est prévisible –L'inclusion d'un patient peut être retardée jusqu'au moment où il recevra le traitement souhaité Moyens incorrects de randomisation –jour de la semaine –numéro de dossier –etc.

34 CAPP –hypertension, captopril vs traitement standard par diurétique ou bêta-bloquants – patients suivis en moyenne 6,1 ans –PA initiale : 166.6/103.6 vs 163.3/101.2 mm Hg, p<0·0001

35 Concealment of allocation (inadequate or unclear versus adequate) Schultz 1995 Kjaergard 2000 Jüni 2000 Combined Moher 1998 // ( ) 0.63 ( ) 0.60 ( ) 0.79 ( ) 0.70 ( ) Jüni et al. BMJ 2001;323:42-46 Validation empirique des marqueurs de qualité ROR

36 Allocation centralisée Toute inclusion d'un patient doit laissée une trace Biais potentiel : –Identification de la nature du traitement après inclusion –Le patient est "retiré" de l'étude car le traitement qu'il reçoit ne satisfait pas l'investigateur ou le traitement est sans effet chez ce patient –Aucune trace de l'inclusion de ce patient, seul une boîte de traitement est manquante –Explication donnée (et invérifiable) : le traitement a été cassé ou perdu –conséquence : exclusion arbitraire d'un patient randomisé

37 Maintien de la comparabilité Les deux groupes doivent être suivis de la même façon évalués de façon objective double aveugle et placebo pas de perdus de vue Grp T Grp C Évaluation du critère Suivi Trt concomitant

38 Biais de mesure - mécanisme Prophylaxie des TVP en chirurgie Les HBPM sont considérés comme plus efficace que l'HNF –Subjectivement les TVP sont plus facilement suspectées devant des signes cliniques avec l'HNF –Recours à la phlébographie plus facile SensibilitéIncidence réelleTest positif HBPM70%10%7% HNF90%10%9%

39 Double insu - simple insu - ouvert Double insu –ni l'investigateur, ni le patient ne connaît la nature réelle du traitement –évaluation du critère de jugement en aveugle –double aveugle Simple insu –l'investigateur connaît le traitement, pas le patient –simple aveugle Ouvert –le traitement est connu de tous p.e. : chirurgie vs traitement médicamenteux

40 Double insu En ouvert ou en simple insu, il est possible d'identifier les patients du groupe traité avec le traitement étudié et ceux du groupe contrôle. En double insu, les patients ne peuvent se distinguer en fonction de leur appartenance à un groupe ou un autre.

41 méta-analyse en chirurgie générale : HBPM versus HNF Mise en évidence du biais de suivi et de mesure 10,5 en faveur HBPMen faveur HNF Mismetti et al. Br J Surg 01;88: TVP « phlébographiques » double aveugle ouvert TVP + EP cliniques double aveugle ouvert n = n = 5 297

42 Mise en évidence du biais de suivi et de mesure Amiodarone prophylactique –méta-analyse 19 essais (4 en ouvert) –effet sur la mortalité totale –DA0.96 ( ) –ouvert0.64 ( )p het = 0.006

43 Biais des études en ouvert Recherche empirique de biais –Pour un domaine donné –comparaison des résultats des essais en ouvert au essai en double aveugle –calcul du rapport des odds ratio (ROR) Jüni P BMJ 2001;323:42-

44 Jüni et al. BMJ 2001;323:42-46

45 Essai en ouvert en chirurgie Arch Gen Psychiatry Jun;61(6):627. large double-blind sham surgery-controlled trial transplantation of human embryonic dopamine neurons for advanced Parkinson's disease quality of life (QOL) of participants during the 1 year of double-blind follow-up CONCLUSIONS: The placebo effect was very strong in this study, demonstrating the value of placebo-controlled surgical trials.

46 Perdus de vue ou données manquantes Critère de jugement indisponible –les patients arrêtent de se faire suivre par l'investigateur –impossibilité de les inclure dans l'analyse Risque de biais dattrition –il y a une relation entre perdus de vue et traitement échec du traitement effet indésirable du traitement Solution –pas de perdus de vue (0%) –robustesse du résultat vis-à-vis du biais maximum

47 Biais d'attrition

48 Données manquantes et perdus de vue Biais d'attrition

49 ITT, per protocol, traitement reçu Analyse en intention de traiter –intention to treat (ITT) –Analyse de tous les patients randomisés, dans le groupe où ils furent randomisés quelle que soit leur observance au traitement alloué quel que soit le traitement réellement reçu quel que soit l'éventuel retrait du patient de l'étude ou d'éventuelle déviation au protocole –remplacement des données manquantes

50 ITT, per protocol, traitement reçu Analyse per protocol –Analyse uniquement des patients qui ont été traités en pleine conformité avec le protocole. –Les inclusions à tort, les patients non observant, les patients traités avec le traitement de l'autre groupe sont exclus de l'analyse. Analyse en traitement reçu –Les patients sont analysés en fonction de la nature du traitement qu'ils ont reçu, –même s'il ne s'agit pas du traitement qui leur fût alloué par la randomisation

51 ITT, per protocol, traitement reçu Allocation au traitement chirurgical (C) Allocation au traitement médical (M) R T chirurgical appliqué T médical appliqué T chirurgical appliqué per protocol traitement reçu intention de traiter C CM CC - - M CM MM

52 Intérêt de lintention de traiter - 1 Être représentatif de la réalité –le diagnostique n'est pas certain au moment où il faut débuter le traitement –le traitement est délétère chez les patients ne présentant pas la maladie –exclure ces patients entraîne une vue erronée de ce que sera la réalité

53 Intérêts de lintention de traiter - 2 Risque potentiel de biais –biais d'attrition –les arrêts de traitement ou déviations au protocole : ne sont répartis de la même manière entre les 2 groupes les raisons de leur survenue diffèrent entre les 2 groupes –éliminer ces patients risque d'entraîner un biais L'intention de traiter réduit la puissance

54 Coronary Drug Projet –Ttt hypocholestérolémiant vs placebo –mortalité à 5 ans de patients atteints de coronaropathies. Résultats –groupe hypocholestérolémiant 20% vs 21% (Placebo) –observants traitement 15% vs placebo 21% p<0.05 –mais chez les observants du groupe placebo M=15%

55 Exemple –chirurgie vs traitement médical –sténoses carotidiennes bilatérale. –critère de jugement : AVC, AIT, et décès. –Exclusion de 16 patients qui avaient présentées un AVC ou qui étaient décédés avant de sortir de lhôpital.

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57 Les différents biais - récapitulatif Biais de sélection –différence dans le pronostic de base des patients Biais de réalisation –différence dans le suivi et les soins appliqués aux patients Biais d'évaluation (de mesure) –différence dans l'évaluation du critère de jugement Biais d'attrition –différence au niveau des "sorties" d'étude

58 Essai contrôlé randomisé en double aveugle Randomisation Grp T Grp C Critère Groupe comparable Maintient de la comparabilité Biais de sélection Biais de réalisationBiais d'évaluation Biais d'attrition RandomisationDouble aveugle ITT


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