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AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Anticorps monoclonaux à usage thérapeutique: optimisation, nouveaux.

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1 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Anticorps monoclonaux à usage thérapeutique: optimisation, nouveaux formats et défis technico-économiques Jean-Luc Teillaud (Equipe 14 « Biotechnologie des Anticorps », Centre de Recherche des Cordeliers/INSERM U.872)

2 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Les anticorps monoclonaux: 37 ans dHistoire Publication de la technique dobtention des anticorps monoclonaux (AcM): Köhler & Milstein, Nature, 256: 495, 1975 Premier AcM mis sur le marché (1986) : Muromonab (anti-CD3, souris) Derniers AcM mis sur le marché (2011) : ipilimumab (anti-CTLA-4), belimumab (anti-BLyS/BAFF) * 27 AcM ont actuellement une AMM [ USA (FDA) et Europe (EMA)]

3 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) 3 Génération dun AcM recombinant huIgG, Vecteur(s) avec séquences huC et huC Transfection Lignée cellulaire (CHO, NS1…) ADNc VLVL VHVH ARNt/ARNm Lymphocyte B Hybridome AcM, HuIgG, Clonage

4 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Fixation au FcRn Dualité fonctionnelle des anticorps (IgG1) C H1 VHVH VHVH CLCL VLVL CLCL VLVL C H2 C H3 C H2 C H3 Fixation aux Fc R Fab Fc Fixation à lAg

5 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Modes daction des AcM à usage thérapeutique - Neutralisation de linteraction ligand soluble-récepteur (Ac anti-ligand, anticorps anti-récepteur): TNF, IL1, VEGF, IL6- R, EGF-R, CD25 (IL2-R ), Fc RI, toxine (charbon), C5 - Blocage de lactivation dun récepteur (HER2/Neu, EGF-R) - Blocage de linteraction cellule-cellule (CD11a, intégrine 4) - Induction dapoptose (CD20) - Ciblage dune drogue (CD33-ozogamicine*) * Retiré du marché

6 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Modes daction des AcM à usage thérapeutique - Activation de mécanismes effecteurs via la région Fc (ADCC, CDC, phagocytose, production de cytokines ou/et de chimiokines) (CD20, CD52) - Induction dune immunomodulation par blocage de molécules membranaires impliquées dans la co-stimulation ou son contrôle (CD4, CTLA-4) - Induction dune réponse immune adaptative cellulaire à long- terme

7 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) «Lanticorps murin qui voulait être humain» - Linfusion dAcM de souris chez lHomme => anticorps humains anti-Ac de souris (HAMA) => neutralisation et clairance accélérée de lAcM => chute de lefficacité, effets secondaires dus à la formation de complexes immuns et à leur dépôt. - Les AcM de souris ne stimulent pas les fonctions effectrices de limmunité de façon optimale chez lHomme : => faible activation du complément, => mauvais recrutement des récepteurs pour la région Fc des Ig (RFc) et du RFcn (=> diminution de la T1/2).

8 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Ingénierie cellulaire pour générer des AcM humains 1977 : Transformation par lEBV de lymphocytes B pour produire des AcM (Steinmitz et al., Nature, 269: 420, 1977) Ac1 Ac2 Ac3 Clonage des cellules AcM Lignées B (EBV) Criblage Lymphocytes B du sang périphérique Transformation Donneur Immunisé EBV

9 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Ingénierie moléculaire pour générer des anticorps humains 1984 : AcM chimériques souris/homme (Morrison et al., Proc Natl Acad Sci USA, 81: 6851, 1984) 1988 : Expression de fragments danticorps (fragment Fv simple chaîn, e Fv) dans E. coli (Skerra & Plückthun, Science, 240: 1038 ; Huston et al., Proc Natl Acad Sci USA, 85: 5879, 1988 ; Bird et al., Science, 242: 423, 1988) 1989 : AcM humanisés (Queen et al., Proc Natl Acad Sci USA, 86: 10029, 1989) 1989 : Banques combinatoires de phages exprimant des fragments dAc humains (Fab, scFv) («Phage display») (Huse et al., Science, 246, 1275, 1989) 1994 : Production dAcM humains par des souris transgéniques (Lonberg et al., Nature, 368: 856, 1994; Green et al., Nat Genet, 7: 13, 1994) ou trans- chromosomiques (Tomizuka et al., Proc Natl Acad Sci USA, 97: 722, 1994)

10 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) 10 De la souris à lHomme… Domaine Ig de sourisDomaine IgG humaine AcM de souris AcM chimérique

11 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Ingénierie moléculaire pour générer des anticorps humains 1984 : AcM chimériques souris/homme (Morrison et al., Proc Natl Acad Sci USA, 81: 6851, 1984) 1988 : Expression de fragments danticorps (fragment Fv simple chaîn, e Fv) dans E. coli (Skerra & Plückthun, Science, 240: 1038 ; Huston et al., Proc Natl Acad Sci USA, 85: 5879, 1988 ; Bird et al., Science, 242: 423, 1988) 1989 : AcM humanisés (Queen et al., Proc Natl Acad Sci USA, 86: 10029, 1989) 1989 : Banques combinatoires de phages exprimant des fragments dAc humains (Fab, scFv) («Phage display») (Huse et al., Science, 246, 1275, 1989) 1994 : Production dAcM humains par des souris transgéniques (Lonberg et al., Nature, 368: 856, 1994; Green et al., Nat Genet, 7: 13, 1994) ou trans- chromosomiques (Tomizuka et al., Proc Natl Acad Sci USA, 97: 722, 1994)

12 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) 12 De la souris à lHomme… Domaine Ig murin Domaine Ig humain CDRs murin AcM de souris AcM humanisé

13 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) 13 Génération dun AcM recombinant humanisé huIgG1, Vecteur avec séquences huC 1 et huC Lignée cellulaire (CHO, NS1…) Transfection AcM, HuIgG1, Clonage VLVL VHVH ARNt/ARNm Hybridome B de souris huV L huV H 1.Séquençage 2.Comparaison V humains 3.Modélisation 3-D/cristal 4.Détermination CDR/FR contact 5.Greffe CDR 6.Mutations ponctuelles FR

14 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Humanisation dun AcM recombinant Substitutions da.a. des FR humains impliqués dans des contacts avec des a.a. des moCDRs greffés: remplacement des a.a. «humains» par les a.a. trouvés à la même position sur les VH/VL murins de lAc de souris («FR back mutations»)

15 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Ingénierie moléculaire: anticorps humains 1984 : AcM chimériques souris/homme (Morrison et al., Proc Natl Acad Sci USA, 81: 6851, 1984) 1988 : Expression de fragments danticorps (fragment Fv simple chaîn, e Fv) dans E. coli (Skerra & Plückthun, Science, 240: 1038 ; Huston et al., Proc Natl Acad Sci USA, 85: 5879, 1988 ; Bird et al., Science, 242: 423, 1988) 1989 : AcM humanisés (Queen et al., Proc Natl Acad Sci USA, 86: 10029, 1989) 1989 : Banques combinatoires de phages exprimant des fragments dAc humains (Fab, scFv) («Phage display») (Huse et al., Science, 246, 1275, 1989) 1994 : Production dAcM humains par des souris transgéniques (Lonberg et al., Nature, 368: 856, 1994; Green et al., Nat Genet, 7: 13, 1994) ou trans-chromosomiques (Tomizuka et al., Proc Natl Acad Sci USA, 97: 722, 1994)

16 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Expression bactérienne de fragments danticorps: les « single chain Fv (scFv) » Espaceur VHaVLa L rbs Stop Etiquette (GGGGS)3 P VHa VLa Espaceur Etiquette scFv VH VL Fv

17 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Ingénierie moléculaire: anticorps humains 1984 : AcM chimériques souris/homme (Morrison et al., Proc Natl Acad Sci USA, 81: 6851, 1984) 1988 : Expression de fragments danticorps (fragment Fv simple chaîn, e Fv) dans E. coli (Skerra & Plückthun, Science, 240: 1038 ; Huston et al., Proc Natl Acad Sci USA, 85: 5879, 1988 ; Bird et al., Science, 242: 423, 1988) 1989 : AcM humanisés (Queen et al., Proc Natl Acad Sci USA, 86: 10029, 1989) 1989 : Banques combinatoires de phages exprimant des fragments dAc humains (Fab, scFv) («Phage display») (Huse et al., Science, 246, 1275, 1989) 1994 : Production dAcM humains par des souris transgéniques (Lonberg et al., Nature, 368: 856, 1994; Green et al., Nat Genet, 7: 13, 1994) ou trans- chromosomiques (Tomizuka et al., Proc Natl Acad Sci USA, 97: 722, 1994)

18 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Banques combinatoires de phages Phage filamenteux scFv pIII

19 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) 19 Génération dAcM humains: sélection de VH/VL humains par criblage de banques de phages filamenteux (« Phage display ») 1. Clonage et expression de régions Fab ou de scFv humains => production dune banque de phages 2. Sélection de Fab ou de scFv spécifiques exprimés à la surface des phages 3. Isolement des VH/VL spécifiques et «reformatage» sous forme dIgG entière 4. Transfection et production de lAcM recombinant dans des cellules eucaryotes (CHO, NS1…)

20 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Banques combinatoires de phages ADNc ARNt/ARNm Lymphocytes B humains VLVL VHVH

21 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) 21 Génération dAcM humains: sélection de VH/VL humains par criblage de banques de phages filamenteux (« Phage display ») 1. Adsorption2. Lavage3. Elution (pH acide)

22 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) 22 Génération dun AcM recombinant humain IgG1, à partir dun phage sélectionné ADNc Vecteur avec séquences huC 1 et huC Transfection Lignée cellulaire (CHO, NS1…) AcM, HuIgG1, Clonage Phage sélectionné huV L huV H PCR

23 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Phage display: génération de fragments dAc mutés * * * * 1. Phage parental * * 2. Mutagenèse scFv ou Fab Purification de lADN wt 3. Banque de Phages mutants

24 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) 24 Phage display: sélection de fragments dAc de forte affinité 2. Lavage 1.Adsorption sur lAg (faible densité) * * Banque de phages mutés 3. Elution * Phage muté sélectionné (forte affinité)

25 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Ingénierie moléculaire: anticorps humains 1984 : AcM chimériques souris/homme (Morrison et al., Proc Natl Acad Sci USA, 81: 6851, 1984) 1988 : Expression de fragments danticorps (fragment Fv simple chaîn, e Fv) dans E. coli (Skerra & Plückthun, Science, 240: 1038 ; Huston et al., Proc Natl Acad Sci USA, 85: 5879, 1988 ; Bird et al., Science, 242: 423, 1988) 1989 : AcM humanisés (Queen et al., Proc Natl Acad Sci USA, 86: 10029, 1989) 1989 : Banques combinatoires de phages exprimant des fragments dAc humains (Fab, scFv) («Phage display») (Huse et al., Science, 246, 1275, 1989) 1994 : Production dAcM humains par des souris transgéniques (Lonberg et al., Nature, 368: 856, 1994; Green et al., Nat Genet, 7: 13, 1994) ou trans-chromosomiques (Tomizuka et al., Proc Natl Acad Sci USA, 97: 722, 1994)

26 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) 26 Génération dAcM humains: utilisation de souris transgéniques humanisées contenant les gènes dAc humains

27 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) 2. Insertion des gènes codant une partie des chaînes lourdes et légères humaines (YAC) (lignée B). Croisement (AxB) => souris « humanisée » 3. Production dhybridomes après immunisation 1.Invalidation des gènes DJ & J (chaînes H & L) de souris (lignée A) 4. Clonage de lAcM humain et expression dans des cellules eucaryotes (CHO, NSO …)

28 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Immunogénicité des Ac recombinants 1.Ac chimériques: Dépend de lAc chimérique: pas, peu ou fortement immunogène (Homologie plus ou moins forte avec les VH/V humains?) 2. Ac humanisés: Peu immunogène mais dépend également de lAc considéré Pour tous les Ac recombinants: 1. Rôle de la voie dinjection? 2. Rôle des doses injectées et de leur nombre/fréquence? 3. Rôle de lantigène ciblé? 4.Test de détection des HAMA utilisé!

29 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Les 27 AcM utilisés en clinique en 2012 (FDA+EMEA) - 2 AcM sont des IgG de souris (une IgG1, une IgG2a) - 4 AcM sont des IgG1 humaines chimériques - 9 AcM sont des IgG humanisées (dix IgG1 dont deux Fab, deux IgG4, une IgG2/4) - 9 AcM sont des IgG humaines (sept IgG1, deux IgG2) - 1 Ac bi-spécifique (rat IgG2b/souris IgG2a) - 2 Fab (un chimérique PEGylé, un humanisé) * Juin 2012

30 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Les AcM utilisés en clinique (FDA+EMEA+ Chine) 33 AcM sont/ont été sur le marché* et ont généré des revenus de près de quarante milliards dEuros en 2011: - 8 AcM dans les maladies inflammatoires/auto-immunes - 1 AcM dans les maladies infectieuses (VRS) - 3 AcM dans la transplantation - 1 AcM dans les maladies cardio-vasculaires - 1 AcM dans une maladie neuro-dégénérative (SEP) - 1 AcM dans lasthme allergique - 15 AcM en oncologie - 1 Acm en ophtalmologie (DMLA) - 1 AcM dans les maladies osseuses - 1 AcM en hématologie (HPN) * Juin 2012

31 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Quelques règles de lecture à propos des AcM Nom Type Ex. danticorps xxmOmab Mouse muromonab (souris)britumomab xxXImab Chimeric rituximab (chimérique)cetuximab XXZUmab Humanized trastuzumab (humanisé) alemtuzumab XxmUmab Fully Human panitumumab (humain) adalimumab

32 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Optimiser les anticorps monoclonaux *Optimisation de la fixation des AcM et des effets biologiques induits sur la cible : - affinité et avidité - spécificité «fine»: choix de lépitope (effets pro-apoptotiques, cytostatiques …) *Optimisation des fonctions effectrices : - meilleurs recrutement et activation des cellules effectrices [cellules NK, neutrophiles, monocytes/ macrophages, CTLs (anticorps bispécifiques, «T-bodies»)] - meilleure activation du complément (C1q) (voie classique: IgG3> IgG1, IgG2) => formation du Complexe dAttaque Membranaire

33 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) AcM optimisés: les anticorps bispécifiques (BsAb) Ag cible Cellule cible Lyse BsAb (B) Drogues Cytokines Vecteurs Haptènes bivalents Ag cible Cellule effectrice Cellule cible Lyse Phagocytose BsAb Molécule de stimulation (A)

34 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Anticorps bispécifique: 1. Ingénierie cellulaire (quadromes) BsAb (Milstein & Cuello, Nature, 305, , 1983) Fusion Sélection

35 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Anticorps bispécifique: 2. Ingénierie biochimique (MDX-260, anti-CD64/anti-G D2 ) Q représente le N-éthyl succinimidyl; R, le O-phénylène- dissuccinimidyl

36 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Anticorps bispécifiques: 3. Ingénierie moléculaire

37 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Génération et ingénierie de fragments dAc 1989: Isolement de domaines VH ayant de fortes affinités à partir de banques de domaines VH exprimés dans E. coli (Ward et al, Nature, 341:544) 1993: Ac intracellulaires (Intrabodies) (Marasco et al, PNAS, 90:7889) et fragments Fc à usage thérapeutique (Debré et al, Lancet, 342:945) 1993: Ingénierie moléculaire de formats bispécifiques: diabodies (Holliger et al, PNAS, 90:6444), triabodies…. 1993: Découverte dAc de Camelidæ dépourvus de chaînes légères (Hamers-Casterman et al, Nature, 363:446) 2008: Régression tumorale chez des patients cancéreux après injection de très faibles doses de fragments dAc bispécifiques (Bargou et al, Science, 321:974)

38 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Expression de «single chain Fv (scFv)» à la surface de cellules de mammifères Espaceur VHaVLa L Tag (GGGGS)3 P/O Stop TM ± région IC Expression (« Hooking ») Expression + transduction (« T-bodies ») VHa VLa Espaceur Tag scFv-TM-IC TM ± IC

39 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Anticorps bispécifique de lama V H H: ciblage du RFc III/CD16 et dun antigène associé aux tumeurs (ACE) V H H Ab bispécifique Cellule NK ACE Cellule tumorale RFc III V H H (anti-ACE) - huC V H H (anti-RFc III) - huC H 1 Fab-like (bispécifique)

40 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Lexpression intracellulaire dun scFv anti-ras neutralisant à laide dun vecteur viral induit la régression tumorale dans des souris nude (HCT 116) Utilisation de fragments scFv comme «intrabodies»

41 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Anticorps monoclonaux optimisés: ingénierie de la région Fc (IgG1)

42 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) 42 Fonctions effectrices des IgG dépendantes des récepteurs pour la région Fc des IgG (RFc ) * Fixation aux RFc activateurs (I, IIA, III): * La cytotoxicité dépendante danticorps (ADCC)(cellules NK, monocytes, neutrophiles) * La phagocytose de particules opsonisée (DC, (macrophages) * Lendocytose de complexes immuns (monocytes, DC, macrophages, neutrophiles, lymphocytes B) * La sécrétion de cytokines et chimiokines * Fixation aux RFc inhibiteurs (IIB) : blocage de lactivation cellulaire induite par dautres récepteurs (BCR, RFc, RFc activateurs…) (lymphocytes B, mastocytes, monocytes…)

43 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Stratégies dingénierie de la région Fc : 1. Criblage et sélection danticorps IgG1 ayant une région Fc mutée 2. Modification de la glycosylation de la région Fc des anticorps IgG1 Anticorps monoclonaux optimisés: ingénierie de la région Fc (IgG1)

44 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Sélection de mutants IgG1 ayant une fixation accrue au RFc IIIA et présentant une plus forte ADCC Stratégie: mutagenèse dirigée de tous les acides aminés exposés aux solvants dans les domaines CH2 et CH3 dune IgG1 humaine (anti- HER2/Neu, trastuzumab) Mutants >WT ( Fc RIIIA binding) * T256A K290A S298A E333A K334A A339T S298A/E333A S298A/K334A S298A/E333A/K334A * Numérotation «Eu» (Shields et al., J. Biol. Chem., 2001) WT AICC

45 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Stratégies dingénierie de la région Fc : 1. Criblage et sélection danticorps IgG1 ayant une région Fc mutée 2. Modification de la glycosylation de la région Fc des anticorps IgG1 Anticorps monoclonaux optimisés: ingénierie de la région Fc (IgG1)

46 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Glc NAc Mannose Galactose Fucose 1,6 NeuAc 2,6 m/z Cpm G0 G1 G1F G2F (courtesy of L. Krummen, Genentech, Inc., USA) Hétérogénéité de la glycosylation des AcM

47 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Labsence de fucose ou un contenu faible en fucose (20-35%), La présence de galactose et/ou de galactose et dacide sialique à lextrémité de/des GlcNAc terminales, La présence dune GlcNAc intercalaire, accroissent la fixation aux RFc et augmente lADCC des IgG1 monoclonales humaines Ingénierie de la glycosylation (IgG1 humaines)

48 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Les anticorps monoclonaux optimisés * Optimisation des propriétés pharmaco-cinétiques * Meilleure bio-distribution et ciblage (notamment au site de la tumeur) * Meilleure capture de drogues, vecteurs viraux, et haptènes radio-marqués au voisinage de la cellule-cible (dans la plupart des cas, des cellules tumorales)

49 AAEIP, Agence Universitaire de la Francophonie, Université Paris Sud (12 Juin 2012) Les nouveaux défis des anticorps monoclonaux - Un, deux, trois AcM (bio-terrorisme, oncologie…)? - Les anticorps conjugués aux drogues (immunoconjugués): le grand retour de la magic bullet? -Les nouveaux formats (Ac bi- ou tri-spécifiques, simples domaines VH, VHH…? - Nouvelles utilisations: anticorps intra-cellulaires, fragment dAc à la surface de cellules effectrices (« T-bodies ») ou cibles (« Hooking »): AcM et thérapie cellulaire? - Quest ce quun biosimilaire?!

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