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Physiopathologie de l’urticaire et nouvelles approches thérapeutiques

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Présentation au sujet: "Physiopathologie de l’urticaire et nouvelles approches thérapeutiques"— Transcription de la présentation:

1 Physiopathologie de l’urticaire et nouvelles approches thérapeutiques
JDP 2010 Physiopathologie de l’urticaire et nouvelles approches thérapeutiques Frédéric BERARD Allergologie et Immunologie Clinique CHU Lyon-Sud Pierre Bénite – France

2 URTICAIRE – Les points importants (1/3)
DEFINITIONS - GENERALITES Dermatose inflammatoire chronique (comme le psoriasis) Papules (ou œdèmes), prurigineuses, migratrices et fugaces, moins de 24 heures L’urticaire chronique n’est pas une maladie allergique mais une maladie atopique chez 40% des patients Sa prise en charge est clinique et thérapeutique Durée moyenne 1 à 5 ans Ne pas chercher la cause de l’urticaire. Le terme « urticaire chronique idiopathique » est un pléonasme. Préférer « urticaire chronique commune » N’est pas une maladie allergique mais peut-être considérée comme une maladie atopique chez 50% des patients Un bilan allergologique n’est pas indiqué (fait-on un bilan allergologique dans le psoriasis ?) Il est vain de rechercher la cause de l’urticaire. Recherche-t-on la cause du psoriasis et de la sclérose en plaque pour prendre en charge le patient ?

3 URTICAIRE – Les points importants (2/3)
ETIOPATHOGENIE Correspond à des mastocytes cutanés « chatouilleux » Concept de mastocytes faciles à activer favorisé par : Atopie Autoimmunité PHYSIOPATHOLOGIE Sur ce terrain de « mastocyte activable », Des facteurs activateurs multiples induisent: L’ activation mastocytaire complète L’apparition des lésions d’urticaire. Concept des mastocytes fragiles – mastocytes pré-activés explicable par deux états qui constituent le terrain d’urticaire (physiques, alimentaires, médicamenteux, hormonaux, circadiens, stress psychologique, on ne sait pas tout ..)

4 URTICAIRE – Les points importants (3/3)
TRAITEMENT: Simple Antihistaminiques à dose AMM et au delà si besoin (+++) But: amélioration >75%, traitement symptomatique Si inefficace, éliminer une corticothérapie générale cachée ou non déclarée Puis, suivre un des nombreux algorithmes thérapeutiques non encore parfaitement consensuel Moins de 10% d’échec thérapeutique EDUCATION THERAPEUTIQUE: Indispensable Expliquer au patient sa maladie; lui remettre des documents simples cf fiche L’adresser pour prise en charge éducation thérapeutique Doit améliorer le patient de plus de 75%; n’est pas fait pour faire disparaître (guérir) l’urticaire (idem que le traitement du psoriasis) le but n’est pas de faire disparaître (guérir) l’urticaire (idem que le traitement du psoriasis), traitement suspensif Maurer et al. Allergy 2010

5 Bref rappel : physiopathologie de l’urticaire

6 Dégranulation non immunologique
PHYSIOPATHOLOGIE DE L’URTICAIRE Œdème du derme / Vaisseaux Dégranulation non immunologique Dégranulation immunologique Dégranulation mastocytaire

7 Activation mastocytaire
Activation non immunologique Activation immunologique IgE +++ Infections C5a TLR IgG FcεRI CD88 Neuropeptides (stress, effort) FcγR Opiacés (morphine, codéine) CIC CMH I et II Histaminolibérateurs (médicaments, aliments) PAR Nombreuses manières d’activation des mastocytes Immunologique (IgE, IgG, CIC, LT) par récepteurs Non immunologique par récepteurs ou intracellulaire directe Plusieurs conséquences isolées ou intriquées Dégranulation Leucotriènes, prostaglandines Cytokines, chimiokines Explique les différents tableaux cliniques et approches thérapeutiques  Anaphylaxie (hypersensibilité allergique de type I)  Urticaire chronique Lymphocyte T TCR Protéines de la coagulation (thrombine, FVIIa)

8 Conséquences de l’activation
Activation immunologique ou non Après 6 heures Production de cytokines, chimiokines Recrutement infiltrat inflammatoire Libération immédiate Dégranulation : Histamine (TNF-, Protéases, Héparine) Nombreuses manières d’activation des mastocytes Immunologique (IgE, IgG, CIC, LT) par récepteurs Non immunologique par récepteurs ou intracellulaire directe Plusieurs conséquences isolées ou intriquées Dégranulation Leucotriènes, prostaglandines Cytokines, chimiokines Explique les différents tableaux cliniques et approches thérapeutiques  Anaphylaxie (hypersensibilité allergique de type I)  Urticaire chronique De 3 à 6 heures Médiateurs lipidiques : Prostaglandines Leucotriènes

9 Les cibles thérapeutiques
Activation immunologique ou non Omalizumab Tégélines IgE Induction de tolérance Après 6 heures Production de cytokines, chimiokines Recrutement infiltrat inflammatoire Libération immédiate Dégranulation : Histamine (TNF-, Protéases, Héparine) De 3 à 6 heures Médiateurs lipidiques : Prostaglandines Leucotriènes Antihistaminiques Anti autres médiateurs Antileucotriènes AINS ciclo, MTX, MMF, APS, colchicine, dapsone, Anakinra

10 UC : concept du « mastocyte activable »
Etat de pré-activation mastocytaire Atopie (30- 40% des UC) Liaison des IgE à des récepteurs activateurs IgE FcεRI IgG Autoimmunité (40% des UC) Présence d’anticorps IgG anti IgE ou IgG anti récepteur aux IgE (FceRI) FcεRI Nombreuses manières d’activation des mastocytes Immunologique (IgE, IgG, CIC, LT) par récepteurs Non immunologique par récepteurs ou intracellulaire directe Plusieurs conséquences isolées ou intriquées Dégranulation Leucotriènes, prostaglandines Cytokines, chimiokines Explique les différents tableaux cliniques et approches thérapeutiques  Anaphylaxie (hypersensibilité allergique de type I)  Urticaire chronique

11 UC : concept du « mastocyte activable »
+ Facteurs activateurs multiples Etat de pré-activation mastocytaire Infections Atopie (30- 40% des UC) Liaison des IgE à des récepteurs activateurs C5a IgE TLR FcεRI CD88 Neuropeptides (stress, effort) Opiacés (morphine, codéine) IgG Autoimmunité (40% des UC) Présence d’anticorps IgG anti IgE ou IgG anti récepteur aux IgE (FceRI) Histaminolibérateurs (médicaments, aliments) FcεRI PAR Nombreuses manières d’activation des mastocytes Immunologique (IgE, IgG, CIC, LT) par récepteurs Non immunologique par récepteurs ou intracellulaire directe Plusieurs conséquences isolées ou intriquées Dégranulation Leucotriènes, prostaglandines Cytokines, chimiokines Explique les différents tableaux cliniques et approches thérapeutiques  Anaphylaxie (hypersensibilité allergique de type I)  Urticaire chronique Protéines de la coagulation (thrombine, FVIIa) Et bien d’autres…. Activation complète URTICAIRE

12 Nouveautés dans la prise en charge de l’urticaire chronique (UC)

13 Desloratadine AERIUS® Levocetirizine XYZALL ®
Recommandations européennes 2009 Prise en charge de l’urticaire chronique Anti H1 non sédatifs Si inefficace >2 sem Anti H1 (jusqu’à dose x4) ++++ Desloratadine AERIUS® Levocetirizine XYZALL ® Rapatadine WYSTAMM ® Si inefficace >1 à 4 sem Anti H1 (x4) + Antileucotriène D’après Zuberbier et al Allergy 2009

14 Effet délétère de la corticothérapie générale dans l’UC
L’inefficacité des Anti H1 n’est que temporaire La résistance aux AntiH1 peut être favorisée par la corticothérapie Augey et al. Ann Dermatol Vénéréol 2008

15 Algorithme de prise en charge de l’UC
Autres traitements Anti H2 Levothyrox® Photothérapie Tégélines ® Anakinra ® Pas de bénéfice majeur en pratique Arrêt de la corticothérapie générale+++ Anti H1 non sédatifs Si inefficace >2 sem Anti H1 (jusqu’à dose x4) Si inefficace >1 à 4 sem Anti H1 (x4) + Antileucotriène Si inefficace >1 à 4 sem MTX>MMF>ciclosporine Sauf si forme systémique sévère ou action rapide requise : ciclo d’emblée Intérêt potentiel APS Colchicine Dapsone  A vérifier Si inefficace >3 à 4 mois omalizumab Evaluation de l’efficacité à 4 mois D’après Zuberbier et al Allergy 2009

16 1. Methotrexate 2. Omalizumab (XOLAIR®) 3. Anticoagulants

17 1. Methotrexate Intérêt du MTX: Peu onéreux
13/16 (80%) patients corticodépendants répondeurs, sans antiH1 de base Amélioration « considérable » de l’urticaire Diminution des corticoïdes 10 à 15 mg/sem, dose cumulée moyenne efficace 135 mg [15-600] PHRC sur l’efficacité du MTX en adjonction aux antiH1 dans les UC sévères réfractaires aux antih1 seuls Intérêt du MTX: Peu onéreux Souvent prescrit en pratique dermatologique Efficacité retardée (3 mois en moyenne) étudiée sur un faible effectif PHRC français (CHRU Tours) en cours Perez et al BJD 2010

18 IgG humanisée anti-IgE: IgG1 kappa
2. Omalizumab (Xolair®) IgG humanisée anti-IgE: IgG1 kappa 150 kD (omalizumab) 5,4% d’acides aminés de souris Se fixe de manière sélective aux IgE libres Blocage de la liaison des IgE à leur récepteur FcεRI sur le mastocyte Diminue l’expression du FcεRI sur le mastocyte Se fixe sur des récepteurs inhibiteurs du mastocyte (FcγRIIB).

19 Efficacité du Xolair® dans l’UC
Méthodologie Etude monocentrique prospective ouverte Avril 2009 à Janvier 2010 11 Patients présentant une urticaire chronique Resistance à au moins quatre lignes de traitement Auto-immunité ou non DLQI altéré+++ Dose adaptée aux IgE selon protocole asthme (150 à 300mg/15 jours), augmentée à 375mg/15 jours à partir de la 3ème injection si rémission partielle. Durée de 4 mois puis phase d’entretien. Objectif principal Evaluer l’efficacité du traitement à 4 mois selon Rémission complète : Amélioration des symptômes >75% Rémission partielle : Amélioration des symptômes entre 50 et 75% Echec : Amélioration <50% Objectifs secondaires Déterminer une baisse de la consommation des autres traitements Evaluer la tolérance Nombre de patient Pourcentage (%) Nombre total 11 Antécédents Dysimmunité 4 36 Atopie 7 63 Traitement de 4ème ligne AntiH1 100 MTX ou ciclo 8 72 Corticoïdes 9 81 Non sevré 2 19 APS Colchicine 1 Disulone

20 RESULTAT XOLAIR® sur 11 patients
% Efficacité de Xolair Rémission complète 8 72 partielle 1 9 Echec 2 19 Sevrage autres traitements Arrêt ou diminution AntiH1 81 Arrêt corticoïdes 0/2 Tolérance Prise de poids 7 63 Bouffées de chaleur 3 27  IgE plasmatiq. Céphalées RESULTAT XOLAIR® sur 11 patients XOLAIR efficace dans les urticaires chroniques résistantes aux antiH1 Arrêt ou diminution des antiH1 Bonne tolérance+++ Rapport bénéfique risque positif

21 Mais XOLAIR : pas la panacée
Effective treatment of therapy-resistant chronic spontaneous urticaria with omalizumab Mais XOLAIR : pas la panacée Peu d’efficacité sur les UC à la pression Effet uniquement suspensif : traitement au long cours Et donc son coût +++ Patiente avec dermographisme associée à l’UC Magerl et al JACI 2010 Sept

22 Cas clinique : Intérêt du sevrage cortisonique
Patiente 80 ans avec urticaire chronique depuis Décembre 2008. Juillet 2009: Corticodépendance à 20 mg/j et résistance aux antihistaminiques (dose x4) et montelukast. Introduction de XOLAIR 150 mg/15 j Aout 2009: amélioration de 90% initiale à la 3ème injection (Cortancyl 5mg/j) Poussée d’urticaire à la 4ème injection (Cortancyl 20mg/j) Septembre 2009: arrêt Xolair après 6 injections car mauvaise tolérance et perte d’efficacité. Reprise sevrage progressif du Cortancyl Actuellement arrêt du Cortancyl. Sous antihistaminiques (AERIUS 10mg/j): Disparition de l’urticaire L’escalade thérapeutique n’est pas justifiée tant que persiste une corticothérapie

23 3. Anticoagulants et UC Urticaire chronique et protéines de la coagulation (1993,2005) (1999) Ac anti FceRI: 1993, rôle du complément 1999, activation du complément 2006. (2006) Cugno et al. Autoimmunity 2010

24 3. Anticoagulants et UC Applications cliniques
Marqueurs d’évolutivité de l’UC D-dimères, F1+2 : taux corrélés à l’activité de l’UC Fujii et al. J Dermatol 2008 Wang et al. JACI 2009 Thérapeutique - Héparine non fractionnée SC (CALCIPARINE®) Chua et al. BJD 2006 - Warfarine (COUMADINE®) - Pipyridamole (PERSANTINE®) Khalaf et al. JEADV 2008  Nouvelles voies thérapeutiques qui restent à confirmer F1+2 : fragment 1+2 de la prothrombine  Parslew et al. Clin Exp Allergy 2000Mahesh et al. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2009

25 Devant une urticaire chronique:
Conclusion Devant une urticaire chronique: SEVRER TOUTE CORTICOTHERAPIE Traiter les patients (augmenter les doses d’antihistaminiques x4) Eviter les conduites attentistes Peser le rapport bénéfice/risque : l’urticaire n’est pas une maladie mortelle Penser au Xolair® comme alternative thérapeutique

26 Angioedeme Urticaire profonde : plus on s’éloigne du nombril, plus il y a de mastocytes (donc visage, langue, mains, pieds, OGE) Si pas d’anaphylaxie, AO = bénin comme urticaire non allergique Causes d’AO avec risque vital : AO anaphylactique Déficit en C1qinh (mais pas d’urticaire superficielle associée) AO sous IEC (CI de classe, éviter sartans)

27 Anomalies du métabolisme de la Bradykinine (BK)
KININOGENES de haut poids moléculaire KININES Dont ↗BRADYKININE ANGIOEDEME Fuite capillaire avec gonflement des tissus cutanés et sous-muqueux

28 Anomalies du métabolisme de la Bradykinine (BK)
KININOGENES de haut poids moléculaire + KININOGENASES Contrôle la formation de la BK (angioedeme si excès) KININES Dont ↗BRADYKININE Protéases à sérine Kallicréine Sous contrôle F12 Plasmine Complexe C1 ANGIOEDEME Fuite capillaire avec gonflement des tissus cutanés et sous-muqueux

29 Anomalies du métabolisme de la Bradykinine (BK)
KININOGENES de haut poids moléculaire + KININOGENASES Contrôle la formation de la BK (angioedeme si excès) KININES Dont ↗BRADYKININE Protéases à sérine Kallicréine Sous contrôle F12 Plasmine Complexe C1 KININASES: dégradent la BK (angioedeme si déficit) - ANGIOEDEME Fuite capillaire avec gonflement des tissus cutanés et sous-muqueux - Enzyme de conversion de l’angiotensine - Aminopeptidase P - Carboxypeptidase N

30 Anomalies du métabolisme de la Bradykinine (BK)
KININOGENES de haut poids moléculaire + - KININOGENASES Contrôle la formation de la BK (angioedeme si excès) C1 INH Contrôle les protéases Gène = SERPING1/C1INH KININES Dont ↗BRADYKININE Protéases à sérine Kallicréine Sous contrôle F12 Plasmine Complexe C1 + œstrogènes (action sur ERE dans gène F12) KININASES: dégradent la BK (angioedeme si déficit) - ANGIOEDEME Fuite capillaire avec gonflement des tissus cutanés et sous-muqueux - - Enzyme de conversion de l’angiotensine - Aminopeptidase P - Carboxypeptidase N IEC

31 AO secondaire aux IEC et ARAII
0,7% (0,2 - 2,2%) des patients traités Survenue imprévisible sous traitement En moyenne à 1 mois, jusqu’à 8 ans de traitement Le risque persiste jusqu’à 4 ans après l’arrêt de l’IEC Environ 10% risque de récidive sous ARAII Test thérapeutique à l’Exacyl Intérêt de l’icatibant (Firazyr®) : inhibition compétitive récepteur aux bradykinines Bas et al Ann Emerg med 2010

32 AO par déficit en C1q esterase inh
Oedemes spontanés (non prurigineux, sans erythème) ou lors de traumatismes. Crises « pseudo chirurgicales » abdominales 2 grands groupes étiologiques : Génétique : AD, 50% s’expriment après 10 ans Acquis : début > 40 ans et PAS DE CONTEXTE FAMILIAL Lymphomes Maladies auto immunes (Ac anti C1qinh) Pilule, IEC

33 Dépistage Cascade d’activation voie classique non réprimée : diminution du C4 Penser alors à doser C1qinh si contexte clinique évocateur Pondéral fonctionnel

34 Traitement DANATROL (danazol) : stimule la production de C1q inh par le foie. Traitement de fond. CI : grossesse, Kc de prostate, hépatopathie, atcd thrombose EXACYL (acide tranexamique) inhibe la production de plasmine et l’activation de C1q par la plasmine CI : atcd thrombose, I Rénale

35 En urgence BERINERT (C1q inh issu de plasma humain)
RUCONEST (C1q inh recombinant) CI si allergie à certains Ag de lapin (IgE spé de routine) Probable traitement du futur car production illimitée et pas de souci viral Pour l’instant pas d’AMM chez l’enfant

36 Devant une urticaire chronique:
Conclusion Devant une urticaire chronique: SEVRER TOUTE CORTICOTHERAPIE Traiter les patients (augmenter les doses d’antihistaminiques x4) Eviter les conduites attentistes Peser le rapport bénéfice/risque : l’urticaire n’est pas une maladie mortelle Penser au Xolair® comme alternative thérapeutique

37 Service d’Allergologie et Immunologie Clinique
CHU Lyon-Sud Unité de recherche clinique en immunologie Inserm U851


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