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Physiopathologie de lurticaire et nouvelles approches thérapeutiques Frédéric BERARD Allergologie et Immunologie Clinique CHU Lyon-Sud Pierre Bénite –

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Présentation au sujet: "Physiopathologie de lurticaire et nouvelles approches thérapeutiques Frédéric BERARD Allergologie et Immunologie Clinique CHU Lyon-Sud Pierre Bénite –"— Transcription de la présentation:

1 Physiopathologie de lurticaire et nouvelles approches thérapeutiques Frédéric BERARD Allergologie et Immunologie Clinique CHU Lyon-Sud Pierre Bénite – France JDP 2010

2 DEFINITIONS - GENERALITES Dermatose inflammatoire chronique (comme le psoriasis) Papules (ou œdèmes), prurigineuses, migratrices et fugaces, moins de 24 heures Lurticaire chronique nest pas une maladie allergique mais une maladie atopique chez 40% des patients Sa prise en charge est clinique et thérapeutique Durée moyenne 1 à 5 ans Ne pas chercher la cause de lurticaire. Le terme « urticaire chronique idiopathique » est un pléonasme. Préférer « urticaire chronique commune » URTICAIRE – Les points importants (1/3)

3 ETIOPATHOGENIE Correspond à des mastocytes cutanés « chatouilleux » Concept de mastocytes faciles à activer favorisé par : – Atopie – Autoimmunité PHYSIOPATHOLOGIE Sur ce terrain de « mastocyte activable », Des facteurs activateurs multiples induisent: – L activation mastocytaire complète – Lapparition des lésions durticaire. URTICAIRE – Les points importants (2/3)

4 TRAITEMENT: Simple Antihistaminiques à dose AMM et au delà si besoin (+++) But: amélioration >75%, traitement symptomatique Si inefficace, éliminer une corticothérapie générale cachée ou non déclarée Puis, suivre un des nombreux algorithmes thérapeutiques non encore parfaitement consensuel Moins de 10% déchec thérapeutique EDUCATION THERAPEUTIQUE: Indispensable Expliquer au patient sa maladie; lui remettre des documents simples – cf fiche Ladresser pour prise en charge éducation thérapeutique URTICAIRE – Les points importants (3/3) Maurer et al. Allergy 2010

5 Bref rappel : physiopathologie de lurticaire

6 Œdème du derme / Vaisseaux PHYSIOPATHOLOGIE DE LURTICAIRE Dégranulation immunologique Dégranulation non immunologique Dégranulation mastocytaire

7 Activation mastocytaire Activation non immunologiqueActivation immunologique CD88 TLR C5a Neuropeptides (stress, effort) Infections Opiacés (morphine, codéine) Histaminolibérateurs (médicaments, aliments) FcεRI FcγR CMH I et II TCR Lymphocyte T IgG IgE +++ CIC Protéines de la coagulation (thrombine, FVIIa) PAR

8 De 3 à 6 heures Médiateurs lipidiques : Prostaglandines Leucotriènes Après 6 heures Production de cytokines, chimiokines Recrutement infiltrat inflammatoire Libération immédiate Dégranulation : Histamine (TNF-, Protéases, Héparine) Conséquences de lactivation Activation immunologique ou non

9 De 3 à 6 heures Médiateurs lipidiques : Prostaglandines Leucotriènes Après 6 heures Production de cytokines, chimiokines Recrutement infiltrat inflammatoire Libération immédiate Dégranulation : Histamine (TNF-, Protéases, Héparine) Les cibles thérapeutiques Activation immunologique ou non IgE Antihistaminiques Anti autres médiateurs Antileucotriènes AINS ciclo, MTX, MMF, APS, colchicine, dapsone, Anakinra Omalizumab Tégélines Induction de tolérance

10 UC : concept du « mastocyte activable » Etat de pré-activation mastocytaire FcεRI IgG Atopie ( % des UC) Liaison des IgE à des récepteurs activateurs FcεRI IgE Autoimmunité ( 40% des UC) Présence danticorps IgG anti IgE ou IgG anti récepteur aux IgE (Fc RI)

11 + Facteurs activateurs multiplesEtat de pré-activation mastocytaire CD88 TLR C5a Neuropeptides (stress, effort) Infections Opiacés (morphine, codéine) Histaminolibérateurs (médicaments, aliments) FcεRI IgG Atopie ( % des UC) Liaison des IgE à des récepteurs activateurs Protéines de la coagulation (thrombine, FVIIa) PAR FcεRI IgE Autoimmunité ( 40% des UC) Présence danticorps IgG anti IgE ou IgG anti récepteur aux IgE (Fc RI) Activation complète URTICAIRE Et bien dautres…. UC : concept du « mastocyte activable »

12 Nouveautés dans la prise en charge de lurticaire chronique (UC)

13 Anti H1 non sédatifs Si inefficace >2 sem Recommandations européennes 2009 Prise en charge de lurticaire chronique Daprès Zuberbier et al Allergy 2009 Anti H1 (x4) + Antileucotriène Si inefficace >1 à 4 sem Anti H1 (jusquà dose x4) ++++ Desloratadine AERIUS ® Levocetirizine XYZALL ® Rapatadine WYSTAMM ®

14 Augey et al. Ann Dermatol Vénéréol 2008 Effet délétère de la corticothérapie générale dans lUC Linefficacité des Anti H1 nest que temporaire La résistance aux AntiH1 peut être favorisée par la corticothérapie

15 Algorithme de prise en charge de lUC omalizumab Anti H1 non sédatifs Anti H1 (jusquà dose x4) Arrêt de la corticothérapie générale+++ Intérêt potentiel APS Colchicine Dapsone A vérifier Intérêt potentiel APS Colchicine Dapsone A vérifier MTX>MMF>ciclosporine Sauf si forme systémique sévère ou action rapide requise : ciclo demblée Anti H1 (x4) + Antileucotriène Si inefficace >2 sem Si inefficace >1 à 4 sem Si inefficace >3 à 4 mois Autres traitements Anti H2 Levothyrox® Photothérapie Tégélines ® Anakinra ® Pas de bénéfice majeur en pratique Autres traitements Anti H2 Levothyrox® Photothérapie Tégélines ® Anakinra ® Pas de bénéfice majeur en pratique Evaluation de lefficacité à 4 mois Daprès Zuberbier et al Allergy 2009

16 1. Methotrexate 2. Omalizumab (XOLAIR®) 3. Anticoagulants

17 – 13/16 (80%) patients corticodépendants répondeurs, sans antiH1 de base – Amélioration « considérable » de lurticaire – Diminution des corticoïdes – 10 à 15 mg/sem, dose cumulée moyenne efficace 135 mg [15-600] Perez et al BJD 2010 Intérêt du MTX: Peu onéreux Souvent prescrit en pratique dermatologique Efficacité retardée (3 mois en moyenne) étudiée sur un faible effectif PHRC français (CHRU Tours) en cours 1. Methotrexate

18 Se fixe de manière sélective aux IgE libres Blocage de la liaison des IgE à leur récepteur FcεRI sur le mastocyte Diminue lexpression du FcεRI sur le mastocyte Se fixe sur des récepteurs inhibiteurs du mastocyte (FcγRIIB). IgG humanisée anti-IgE: IgG1 kappa 150 kD (omalizumab) 5,4% dacides aminés de souris 2. Omalizumab (Xolair®)

19 Efficacité du Xolair® dans lUC Méthodologie Etude monocentrique prospective ouverte Avril 2009 à Janvier Patients présentant une urticaire chronique Resistance à au moins quatre lignes de traitement Auto-immunité ou non DLQI altéré+++ Dose adaptée aux IgE selon protocole asthme (150 à 300mg/15 jours), augmentée à 375mg/15 jours à partir de la 3 ème injection si rémission partielle. Durée de 4 mois puis phase dentretien. Objectif principal Evaluer lefficacité du traitement à 4 mois selon – Rémission complète : Amélioration des symptômes >75% – Rémission partielle : Amélioration des symptômes entre 50 et 75% – Echec : Amélioration <50% Objectifs secondaires Déterminer une baisse de la consommation des autres traitements Evaluer la tolérance Nombre de patient Pourcentage (%) Nombre total11 Antécédents Dysimmunité436 Atopie763 Traitement de 4 ème ligne AntiH MTX ou ciclo872 Corticoïdes981 Non sevré219 APS436 Colchicine19 Disulone19

20 n% Efficacité de Xolair Rémission Rémission complète complète872 Rémission partielle 19 Echec 219 Sevrage autres traitements Arrêt ou Arrêt ou diminution AntiH1 diminution AntiH1981 Arrêt corticoïdes 0/20 Tolérance Prise de poids 763 Bouffées de chaleur 327 IgE plasmatiq. 327 Céphalées 19 RESULTAT XOLAIR® sur 11 patients XOLAIR efficace dans les urticaires chroniques résistantes aux antiH1 Arrêt ou diminution des antiH1 Bonne tolérance+++ Rapport bénéfique risque positif

21 Magerl et al JACI 2010 Sept Effective treatment of therapy-resistant chronic spontaneous urticaria with omalizumab Mais XOLAIR : pas la panacée Peu defficacité sur les UC à la pression Effet uniquement suspensif : traitement au long cours Et donc son coût +++ Patiente avec dermographisme associée à lUC

22 Cas clinique : Intérêt du sevrage cortisonique Patiente 80 ans avec urticaire chronique depuis Décembre Juillet 2009: Corticodépendance à 20 mg/j et résistance aux antihistaminiques (dose x4) et montelukast. Introduction de XOLAIR 150 mg/15 j Aout 2009: amélioration de 90% initiale à la 3 ème injection (Cortancyl 5mg/j) Poussée durticaire à la 4 ème injection ( Cortancyl 20mg/j) Septembre 2009: arrêt Xolair après 6 injections car mauvaise tolérance et perte defficacité. Reprise sevrage progressif du Cortancyl Actuellement arrêt du Cortancyl. Sous antihistaminiques (AERIUS 10mg/j): Disparition de lurticaire Lescalade thérapeutique nest pas justifiée tant que persiste une corticothérapie

23 Urticaire chronique et protéines de la coagulation Cugno et al. Autoimmunity 2010 (1999) (1993,2005) (2006) 3. Anticoagulants et UC

24 Applications cliniques Applications cliniques Marqueurs dévolutivité de lUC – D-dimères, F1+2 : taux corrélés à lactivité de lUC Fujii et al. J Dermatol 2008 Wang et al. JACI 2009 Thérapeutique - Héparine non fractionnée SC (CALCIPARINE®) Chua et al. BJD Warfarine (COUMADINE®) - Pipyridamole (PERSANTINE®) Khalaf et al. JEADV 2008 Nouvelles voies thérapeutiques qui restent à confirmer Nouvelles voies thérapeutiques qui restent à confirmer Parslew et al. Clin Exp Allergy 2000Mahesh et al. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2009

25 Conclusion Devant une urticaire chronique: 1.SEVRER TOUTE CORTICOTHERAPIE 2.Traiter les patients (augmenter les doses dantihistaminiques x4) 3.Eviter les conduites attentistes 4.Peser le rapport bénéfice/risque : lurticaire nest pas une maladie mortelle 5.Penser au Xolair® comme alternative thérapeutique

26 Angioedeme Urticaire profonde : plus on séloigne du nombril, plus il y a de mastocytes (donc visage, langue, mains, pieds, OGE) Urticaire profonde : plus on séloigne du nombril, plus il y a de mastocytes (donc visage, langue, mains, pieds, OGE) Si pas danaphylaxie, AO = bénin comme urticaire non allergique Si pas danaphylaxie, AO = bénin comme urticaire non allergique Causes dAO avec risque vital : Causes dAO avec risque vital : – AO anaphylactique – Déficit en C1qinh (mais pas durticaire superficielle associée) – AO sous IEC (CI de classe, éviter sartans)

27 Anomalies du métabolisme de la Bradykinine (BK) KININOGENES de haut poids moléculaire KININES Dont BRADYKININE ANGIOEDEME Fuite capillaire avec gonflement des tissus cutanés et sous-muqueux

28 Anomalies du métabolisme de la Bradykinine (BK) KININOGENES de haut poids moléculaire KININES Dont BRADYKININE ANGIOEDEME Fuite capillaire avec gonflement des tissus cutanés et sous-muqueux KININOGENASES Contrôle la formation de la BK (angioedeme si excès) Protéases à sérine Kallicréine Sous contrôle F12 Sous contrôle F12Plasmine Complexe C1 +

29 Anomalies du métabolisme de la Bradykinine (BK) KININOGENES de haut poids moléculaire KININES Dont BRADYKININE KININASES: dégradent la BK (angioedeme si déficit) - Enzyme de conversion de langiotensine - Aminopeptidase P - Carboxypeptidase N ANGIOEDEME Fuite capillaire avec gonflement des tissus cutanés et sous-muqueux KININOGENASES Contrôle la formation de la BK (angioedeme si excès) Protéases à sérine Kallicréine Sous contrôle F12 Sous contrôle F12Plasmine Complexe C1 + -

30 Anomalies du métabolisme de la Bradykinine (BK) KININOGENES de haut poids moléculaire KININES Dont BRADYKININE KININASES: dégradent la BK (angioedeme si déficit) - Enzyme de conversion de langiotensine - Aminopeptidase P - Carboxypeptidase N ANGIOEDEME Fuite capillaire avec gonflement des tissus cutanés et sous-muqueux C1 INH C1 INH KININOGENASES Contrôle la formation de la BK (angioedeme si excès) Contrôle les protéases Gène = SERPING1/C1INH Protéases à sérine Kallicréine Sous contrôle F12 Sous contrôle F12Plasmine Complexe C1 œstrogènes œstrogènes (action sur ERE dans gène F12) IEC -

31 AO secondaire aux IEC et ARAII 0,7% (0,2 - 2,2%) des patients traités 0,7% (0,2 - 2,2%) des patients traités Survenue imprévisible sous traitement Survenue imprévisible sous traitement – En moyenne à 1 mois, jusquà 8 ans de traitement – Le risque persiste jusquà 4 ans après larrêt de lIEC Environ 10% risque de récidive sous ARAII Environ 10% risque de récidive sous ARAII Test thérapeutique à lExacyl Test thérapeutique à lExacyl Intérêt de licatibant (Firazyr®) : inhibition compétitive récepteur aux bradykinines Intérêt de licatibant (Firazyr®) : inhibition compétitive récepteur aux bradykinines Bas et al Ann Emerg med 2010

32 AO par déficit en C1q esterase inh Oedemes spontanés (non prurigineux, sans erythème) ou lors de traumatismes. Crises « pseudo chirurgicales » abdominales Oedemes spontanés (non prurigineux, sans erythème) ou lors de traumatismes. Crises « pseudo chirurgicales » abdominales 2 grands groupes étiologiques : 2 grands groupes étiologiques : – Génétique : AD, 50% sexpriment après 10 ans – Acquis : début > 40 ans et PAS DE CONTEXTE FAMILIAL Lymphomes Lymphomes Maladies auto immunes (Ac anti C1qinh) Maladies auto immunes (Ac anti C1qinh) Pilule, IEC Pilule, IEC

33 Dépistage Cascade dactivation voie classique non réprimée : diminution du C4 Cascade dactivation voie classique non réprimée : diminution du C4 Penser alors à doser C1qinh si contexte clinique évocateur Penser alors à doser C1qinh si contexte clinique évocateur – Pondéral – fonctionnel

34 Traitement DANATROL (danazol) : stimule la production de C1q inh par le foie. Traitement de fond. DANATROL (danazol) : stimule la production de C1q inh par le foie. Traitement de fond. – CI : grossesse, Kc de prostate, hépatopathie, atcd thrombose EXACYL (acide tranexamique) inhibe la production de plasmine et lactivation de C1q par la plasmine EXACYL (acide tranexamique) inhibe la production de plasmine et lactivation de C1q par la plasmine – CI : atcd thrombose, I Rénale

35 En urgence BERINERT (C1q inh issu de plasma humain) BERINERT (C1q inh issu de plasma humain) RUCONEST (C1q inh recombinant) RUCONEST (C1q inh recombinant) – CI si allergie à certains Ag de lapin (IgE spé de routine) – Probable traitement du futur car production illimitée et pas de souci viral – Pour linstant pas dAMM chez lenfant

36 Conclusion Devant une urticaire chronique: 1.SEVRER TOUTE CORTICOTHERAPIE 2.Traiter les patients (augmenter les doses dantihistaminiques x4) 3.Eviter les conduites attentistes 4.Peser le rapport bénéfice/risque : lurticaire nest pas une maladie mortelle 5.Penser au Xolair® comme alternative thérapeutique

37 Unité de recherche clinique en immunologie Inserm U851 Service dAllergologie et Immunologie Clinique CHU Lyon-Sud


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