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EXPOSITION FOETALE AU DIABETE MATERNEL. Le risque de diabète pour la descendance Le risque fœtal Les conséquences épidémiologiques.

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1 EXPOSITION FOETALE AU DIABETE MATERNEL

2 Le risque de diabète pour la descendance Le risque fœtal Les conséquences épidémiologiques

3 Le risque de diabète pour la descendance Le risque de diabète pour la descendance Les études épidémiologiques Excès de transmission maternelle du diabète de type 2 Lexposition au diabète in utero: un facteur de risque? Etudes de prévalence de lintolérance au glucose Les mécanismes Déficit de linsulinosécrétion Insulinorésistance

4 Les études épidémiologiques Excès de transmission maternelle du diabète de type 2 Des études épidémiologiques suggèrent le rôle de la transmission maternelle du diabète de type 2 avec une prévalence plus élevée de diabète de type 2 du coté maternel comparativement au coté paternel une prévalence plus élevée de diabète de type 2 chez les mères de patients ayant un diabète gestationnel

5 Excès de transmission maternelle du diabète de type 2 Etude prospective de Framingham (1) évaluation de la tolérance au glucose de tous les sujets pas de risque majoré de diabète chez les descendants de mère diabétique comparativement aux descendants de père diabétique mais risque multiplié par 9 de développer un diabète chez les descendants de mère diabétique avant 50 ans

6 Exposition au diabète in utero Lexposition in utero au diabète de type 2 en tant que facteur environnemental de développement dun diabète pourrait expliquer lexcès de transmission maternelle. Les études démontrant cette hypothèse ont été réalisées chez les indiens Pimas, population dont la prévalence du diabète de type 2 est la plus élevée dans le monde.

7 Etude de prévalence de diabète de type 2 chez les indiens Pimas (2) dans la tranche des ans 45% des descendants de mère diabétique avant ou pendant la grossesse avaient un diabète de type 2 contre 9% des descendants de mère dont le diabète a été diagnostiqué après la grossesse

8 Etude de prévalence de diabète de type 2 chez les indiens Pimas dans la tranche des ans prévalence de diabète de type 2 des descendants de mère diabétique pendant leur grossesse de 70% contre 15% chez les non exposés in utéro

9 la limite: les facteurs génétiques de transmission restent un facteur confondant. Les mères diabétiques au moment de la grossesse ont un diabète à révélation précoce et sont donc susceptibles de transmettre plus de gènes de susceptibilité de diabète de type 2. le problème: déterminer le rôle propre de lenvironnement intra-utérin dans le risque de développer un diabète.

10 Etudes de prévalence dans des familles nucléaires (3) Dans des familles avec au moins un descendant né avant diabète maternel et un descendant né après et donc avec la même prédisposition génétique risque 3,7 fois plus élevé de développer un diabète chez les sujets exposés in utero au diabète maternel par rapport à leurs frères et soeurs nés après le diagnostic de diabète chez leur mère.

11 populations caucasiennes étude de prévalence de lintolérance au glucose (4) prévalence plus élevée de lintolérance au glucose chez les enfants de mère diabétique avant la grossesse prévalence de 9,4% chez les 1-4 ans prévalence de 17,4% chez les 5-9 ans prévalence de 19,3% chez les ans

12 étude de prévalence de lintolérance au glucose prévalence plus élevée de lintolérance au glucose chez les enfants de mère ayant développé un diabète au cours de la grossesse de 11% chez les 1-4 ans de 20% chez les 5-9 ans

13 Limites études réalisées dans des groupes hétérogènes de descendants de mère diabétique de type 1, de type 2 ou ayant eu un diabète gestationnel donc pas de distinction possible de la part liée à lexposition intra-utérine

14 Le risque de diabète pour la descendance Le risque de diabète pour la descendance les mécanismes étude du déficit de linsulinosécrétion en réponse au glucose et de linsulinorésistance: marqueurs métaboliques prédictifs de diabète de type 2

15 Linsulinosécrétion études chez lhomme dans un groupe dadultes (indiens Pimas) à tolérance au glucose normale (5) phase précoce dinsulinosécrétion diminuée chez les individus exposés in utéro au diabète de leur mère par rapport aux descendants de mère devenue diabétique après la grossesse même masse grasse dans les deux groupes insulinosensibilité équivalente dans les deux groupes

16 étude des marqueurs prédictifs de diabète de type 2 chez des sujets exposés au diabète de type 1(prédisposition génétique faible) étude comparative de 15 descendants non diabétiques de mère diabétique de type 1 et 16 descendants non diabétiques de père diabétique de type 1 (6) baisse de linsulinosécrétion en réponse au glucose oral et au glucose iv chez les descendants de mère diabétique diminution dautant plus marquée quil existait une intolérance au glucose aucune différence quant à la sensibilité à linsuline

17 étude de descendants de mère ayant un diabète de type 2 à révélation précoce (7) donc sujets exposés à priori à une hyperglycémie modérée in utéro diminution de la phase précoce dinsulinosécrétion lors de lHGPO comparativement au groupe contrôle (descendants de père diabétique de type 2) augmentation du risque à long terme de déficit dinsulinosécrétion par exposition in utéro à une hyperglycémie même modérée

18 Insulinorésistance deux études chez lhomme ont conclu à lassociation intolérance au glucose et insulinorésistance chez des sujets exposés au diabète in utéro (ratio élevé insuline/glucose à jeun et après charge orale) (4,8) étude contradictoire chez des descendants de mère diabétique de type 1 et de type 2 (9) pas de diminution significative de la sensibilité à linsuline chez les enfants de 5 à 10 ans

19 études expérimentales les modèles animaux ont montré que lexposition in utéro à un diabète modéré est associée à une intolérance au glucose à lage adulte liée à un déficit de la sécrétion en insuline lexposition à un diabète sévère serait associée à une insulinorésistance à lage adulte

20 Le risque fœtal malformations congénitales anomalies de croissance du pancréas hyperinsulinisme foetal anomalies dadaptation

21 malformations congénitales influence de lafflux de substrats maternels sur le développement fœtal malformations congénitales plus fréquentes chez les descendants de mère diabétique avant la grossesse et ayant un mauvais contrôle métabolique pendant la grossesse

22 persistance de louverture du tube neural transposition des gros vaisseaux malformations cardiaques malformations rénales malformations digestives

23 rôle du stress oxydatif lafflux de glucose provoque dans les cellules embryonnaires un stress oxydatif dont le rôle est évoqué dans la pathogénie de lembryopathie diabétique (10) lassociation à un plus grand risque de malformation foetale nexiste pas avec le diabète gestationnel sauf sil sagit en fait dun diabète de type 2 méconnu avant la grossesse

24 anomalie de croissance du pancréas la mi-gestation est la période critique pour la maturation du pancréas endocrine mécanisme évoqué: diminution de croissance du pancréas et de la masse des cellules bêta à lorigine de laltération de linsulinosécrétion à lage adulte

25 études chez lanimal (11) pas daugmentation de la masse bêta cellulaire avec le temps chez les rats exposés au diabète in utero alors quils sont insulinorésistants dès le plus jeune age rats GK exposés à lhyperglycémie in utero: diminution de la masse des cellules bêta et de lexpression dIGF2

26 hyperinsulinisme fœtal des taux élevés dinsuline dans le liquide amniotique sont associés au risque de développer une intolérance au glucose et une obésité chez les individus exposés au diabète maternel (12) lhyperinsulinisme foetal ou néonatal serait responsable danomalies du développement hypothalamique jouant un rôle dans lhyperinsulinisme et lobésité de descendants de mère diabétique (13)

27 anomalies dadaptation un processus adaptatif de réponse aux désordres métaboliques maternels se met en place pendant la vie intra-utérine et a des conséquences à long terme. un environnement intra-utérin hyperglycémique et/ou hyperinsulinémique pourrait «programmer» le pancréas à sécréter moins dinsuline à lage adulte des gènes soumis à empreinte parentale qui interviendraient dans cette programmation pourraient être affectés par un facteur environnemental intra-utérin (14)

28 Implications en santé publique lexposition au diabète in utero pourrait expliquer la plus forte prévalence de diabète de type 2 chez les adultes nés de mère diabétique et contribuer à lexplosion épidémique du diabète de type 2

29 lobjectif de diminution de prévalence de diabète de type 2 impliquerait le contrôle strict de la glycémie pendant la grossesse chez les femmes diabétiques le diagnostic précoce du diabète gestationnel la prévention de lapparition de linsulinorésistance chez les sujets exposés à lhyperglycémie intra-utérine et donc à risque de développer un déficit de linsulinosécrétion

30 1. Meigs, Cupples et al. Parental transmission of type 2 diabetes: the Framingham Offspring Study. Diabetes 2000; 49: Pettitt, Aleck et al. Congenital susceptibility to NIDDM. Role of intrauterine environment. Diabetes 1988; 37: Dabelea, Hanson et al. Intrauterine exposure to diabetes conveys risks for type 2 diabetes and obesity: a study of discordant sibships. Diabetes 2000; 49: Plagemann, Harder et al. Glucose tolerance and insuline secretion in children of mothers with pregestational IDDM or gestational diabetes. Diabetologia 1997; 40: Gautier, Wilson et al. Low acute insulin secretory responses in adult offspring of people with early onset type 2 diabetes. Diabetes 2001; 50:

31 6. Sobngwi, Boudou et al. Effect of a diabetic environment in utero on predisposition to type 2 diabetes. Lancet 2003; 361: Singh, Pearson et al. Reduced beta cell function in offspring of mothers with young-onset type 2 diabetes. Diabetologia 2006; 49: Silverman, Metzger et al. Impaired glucose tolerance in adolescent offspring of diabetic mother. Relationship to fetal hyperinsulinism. Diabetes Care 1995; 18: Hunter, Cundy et al. Insulin sensitivity in the offspring of women with type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: Loeken. Advances in understanding the molecular causes of diabetes-induced birth defects.J Gynecol Investig 20066; 13:2-10.

32 11. Boloker, Gertz et al. Gestational diabetes leads to the development of diabetes in adulthood in the rat. Diabetes 2002; 51: Weiss, Scholz et al. Long-term follow-up of infants of mothers with type diabetes: evidence for hereditary and nonhereditary transmission of diabetes and precursors. Diabetes Care 2000; 23: Plagemann. Fetal programming and functional teratogenesis: on epigenetic mechanisms and prevention of perinatally acquired lasting health risks. J Perinat Med 2004; 32: Gallou-Kabani, Junien et al. Nutritional epigenomics of metabolic syndrom: new perspective against the epidemic. Diabetes 2005; 54:

33 15. Fetita, Sobngwi, Gautier. Lexposition foetale au diabète maternel. Diabète et obésité fev 2007.


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