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Présentée dans le cadre de l’obtention d’un doctorat en chimie fine

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1 Présentée dans le cadre de l’obtention d’un doctorat en chimie fine
Contribution à l’étude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire d’un gem-dialcoolate dimétallique (Li ou K), premier groupement ortho-directeur doublement chargé Présentée dans le cadre de l’obtention d’un doctorat en chimie fine par David TILLY

2 Travail de thèse Métallations régiosélectives des acides biphénylcarboxyliques Sélectivité optionnelle de site Etude du mécanisme de la métallation à distance

3 Structure biphényle clé pour l’industrie pharmaceutique
Alcaloïdes, agents physiologiquement actifs, cristaux liquides, ligands de catalyse homogène…

4 Plan de l’exposé 1- Rappels bibliographiques
Métallations dirigées - généralités Métallations dirigées par CO2H 2- Métallations des acides biphénylcarboxyliques  Orthométallations  Métallations à distance 3- Métallations – substitutions initiées par ajout d’électrophiles 4- Conclusions et perspectives

5 1- Rappel bibliographique

6 Métallations dirigées : généralités
Orthométallations * Groupe Directeur de Métallation  Principaux groupes directeurs CONR2 OCONR2 CONHR NHCOR CO2H NHCO2R CSNHR SO2NR2 SO2tBu P(O)Ph2 OMe  Bases utilisées - alkyllithiums (pKa≃45) n-BuLi, s-BuLi, t-BuLi... - Amidures de lithium (pKa ≃36) - LiCKOR

7 Le concept CIPE* -78°C s-BuLi, THF, -78 °C
Beak, P. ; Meyers, A. I. Acc. Chem. Res. 1986, 19, 356. * Complex Induced Proximity Effect

8 Les différents mécanismes de lithiation
 Mécanisme de coordination  Mécanisme acide-base

9 Métallations dirigées : généralités
Métallations à distance de biaryles  Déprotonations sur le cycle aromatique  Déprotonations latérales GDM* = CONR2, OCONR2, CO2R, CO2H * Groupe Directeur de Métallation

10 Groupe directeur CO2H – généralités
Ortholithiation de l’acide benzoïque Mortier et coll J. Org. Chem. 1994, 59, 4042 Pouvoir directeur intermédiaire

11 Groupe directeur CO2H – généralités
Conditions de déprotection des principaux groupes directeurs

12 Groupe directeur CO2H – généralités Travaux du laboratoire
 Métallation régiocontrôlable des acides carboxyliques aromatiques Sélectivité optionnelle de site Métallation des acides 3-halobenzoïques Effet CIPE défini sur les acides benzoïques halogénés (effets inductifs et de complexation). CO2H est un groupe directeur moins fort que les amides, mais c’est un avantage car on peut moduler les bases et ainsi effectuer de la sélectivité optionnelle de site. Gohier, F. ; Mortier, J. J. Org. Chem. 2003, 68, 2030

13 Groupe directeur CO2H – généralités Travaux du laboratoire
Métallation des acides 4-halobenzoïques Thèse de doctorat de l’Université du Maine, Gohier, F. 2003

14 Groupe directeur CO2H – généralités Travaux du laboratoire
Métallation des acides 2-halobenzoïques Gohier, F. ; Mortier, J. Org. Lett. 2003, 5(11), 1919

15 2- Métallations des acides biphénylcarboxyliques
Orthométallations

16 Orthométallation – substitution de l’acide 4-biphénylcarboxylique

17 Orthométallation – substitution de l’acide 4-biphénylcarboxylique

18 Orthométallation – substitution de l’acide 4-biphénylcarboxylique

19 Orthométallation – substitution de l’acide 4-biphénylcarboxylique

20 Orthométallation – substitution de l’acide 3-biphénylcarboxylique

21 Orthométallation – substitution de l’acide 3-biphénylcarboxylique
TMEDA : N,N,N’,N’-tétraméthyléthylènediamine PMDTA : N,N,N’,N’’,N’’-pentaméthyldiéthylènetriamine

22 Orthométallation – substitution de l’acide 3-biphénylcarboxylique
TMEDA : N,N,N’,N’-tétraméthyléthylènediamine PMDTA : N,N,N’,N’’,N’’-pentaméthyldiéthylènetriamine

23 Orthométallation – substitution de l’acide 3-biphénylcarboxylique

24 Orthométallation – substitution de l’acide 3-biphénylcarboxylique

25 Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique
Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique. Optimisation

26 Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique

27 Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique

28 Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique

29 Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique
Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique. Synthèse régiospecifique de fluoren-9-ones 1-substituées

30 2- Métallations des acides biphénylcarboxyliques
Métallation à distance. Mécanisme

31 Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA
Depuis 1990, Snieckus utilise cette réaction comme étape clé de synthèses de molécules bioactives dans plus de 30 publications Whisler, M.C. ; MacNeil, S. ; Snieckus, V. ; Beak, P. Angew. Chem. Int Ed. 2004, 43, 2206

32 Métallation à distance de l’acide 2-biphenylcarboxylique avec LiCKOR
Les anions suivants sont présents avant hydrolyse

33 Métallation à distance de l’acide 2-biphenylcarboxylique avec LiCKOR – formation des intermédiaires
 Voie A: métallation du dialcoolate Etude de la voie A : C(OLi)2 premier GDM dichargé

34 Métallation à distance de l’acide 2-biphenylcarboxylique avec LiCKOR – formation des intermédiaires
 Voie B: passage par un trianion Etude de la voie B 3Li-1 donne aussi 3

35 Métallation à distance de l’acide 2-biphenylcarboxylique avec LiCKOR- Mécanisme proposé

36 Synthèse de fluorén-9-ones 1-substituées par métallation à distance - ortho métallation de 1

37 L’ortholithiation régiosélective et conséquence d’un effet CIPE
Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme de Snieckus L’ortholithiation régiosélective et conséquence d’un effet CIPE  Métallation à distance régiosélective et conséquence d’un effet CIPE « assisté par d’autres facteurs »  Sharp, M.J.; Cheng, W.; Snieckus, V. Tetrahedron Lett. 1987, 28 (43), 5093 Fu, J.-M.; Zhao, B.-P.; Sharp, M. J.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1991, 56, 1683

38 Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA
Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme.  LDA déprotone en position C2’ l’amide 1 entre 0 °C et TA  L’effet CIPE dirige régiosélectivement la métallation de l’amide 1 avec LDA en position C3 L’équilibre 3Li-2  2’Li-2 n’existe pas

39 Mécanisme proposé : principe de Le Châtelier
Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme. Mécanisme proposé : principe de Le Châtelier

40 3- Métallations – substitutions initiées par ajout d’électrophiles

41 Réactivité des électrophiles avec les espèces lithiées
 Métallation dirigée – substitution : une réaction séquentielle  Cas particuliers Electrophiles compatibles à –90 °C Piégeage in situ principe de Le Châtelier Avec LiTMP Bu3SnCl, HgCl2, Me3SiCl, Me2Cl2Si, (MeO)3B, (iPrO)3B, (CF3)2C=O Avec n-BuLi Me3SiCl Gohier, F. ; Castanet, A.S. ; Mortier, J. Org. Lett. 2003, 5(11), 1919

42 Réactivité des électrophiles dans les métallations – substitutions
Certaines métallations – substitutions ne sont pas des réactions séquentielles : l’ajout d’électrophiles au milieu réactionnel peut initier les métallations.

43 Exemple 1 : Echange halogène – lithium / méthylation
Exemple 1 : Echange halogène – lithium / méthylation. Me2SO4 initie une métallation Nwokogu, G.C.; Hart, H. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5725  Mécanisme séquentiel proposé : n-BuLi réagit plus vite avec 57 qu’avec Me2SO4

44 Comment expliquer la formation de produit disubstitué?
Exemple 2 : Ortholithiation de l’acide 4-fluorobenzoïque avec LiTMP – l’électrophile initie une seconde métallation Comment expliquer la formation de produit disubstitué? Thèse de doctorat, Université du Maine, Gohier, F. 2003

45 LiTMP réagit plus vite avec 3E-64 qu’avec Me2S2 ou I2
Exemple 2 : Ortholithiation de l’acide 4-fluorobenzoïque avec LiTMP – l’électrophile initie une seconde métallation LiTMP réagit plus vite avec 3E-64 qu’avec Me2S2 ou I2

46 t-BuLi réagit plus rapidement avec 1CO2Li-67 qu’avec CO2
Exemple 3 : métallation/carboxylation de la benzodioxine. L’électrophile initie une seconde métallation t-BuLi réagit plus rapidement avec 1CO2Li-67 qu’avec CO2 Palmer, B.D. ; Boyd, M. ; Denny, W.A. J. Org. Chem. 1990, 55, 438

47 Métallation de la phénothiazine
Métallation de la phénothiazine. L’électrophile initie une seconde métallation Casadevall, E. et coll. Bull. Soc. Chim. Fr. 1960, Martin, A. et coll. J. Heterocyclic Chem. 1982, 19, 433

48 Métallation de la phénothiazine
Métallation de la phénothiazine. L’électrophile initie une seconde métallation E = D2O (90 %) ; E = Me (75 %) E = Et (68 %) ; E = CO2 (58 %) E = PhCH(OH) (91 %) Katritzky, A.R. et coll. Synthesis, 1988, 215

49 Métallation de la phénothiazine
Métallation de la phénothiazine. L’électrophile initie une seconde métallation

50 Métallation/carboxylation du 2-aminobiphényle
Métallation/carboxylation du 2-aminobiphényle. L’électrophile initie la métallation Réactivité similaire Narasimhan, N. S.; Alurhar, R. H. Indian J. Chem. 1969, 7, 1280 Narasimhan, N. S.; Chandrachood, P. S.; Shete, N. R. Tetrahedron 1981, 37, 825 R, R’ = Me, D Mélange de produits non identifiables

51

52 Métallations – substitutions
initiées par l’ajout d’électrophiles : Quasi-Dianion Complex (QUADAC)

53 Application des Quadacs aux ortholithiations

54 Métallations régiosélectives des acides biphénylcarboxyliques
Conclusion Métallations régiosélectives des acides biphénylcarboxyliques Nouvelles voies de synthèse de fluorénones substituées par voie acide par voie basique Description des premiers mécanismes de métallation à distance Exemple de l’acide 2-biphénylcarboxylique Exemple du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide Introduction des QuaDacs aux ortholithiations

55 Perspectives Etude du groupe directeur de métallation gem-dialcoolate dimétallique C(OM)2 Etude de la réactivité des électrophiles dans les réactions de métallation – substitution Application des métallations régiosélectives à la synthèse de molécules bioactives

56 Merci pour votre attention

57 Synthèse d’acides 2-biphénylcarboxyliques polysubstitués par ortholithiation – Couplage de Stille

58 Synthèse de fluorén-9-ones polysubstituées par cyclisation anionique des acides polysubstitués

59 Confirmation du mécanisme par expériences de deutériolyse
Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme. Confirmation du mécanisme par expériences de deutériolyse  Expérience 1  Expérience 2 Les anions suivants sont absents du milieu réactionnel avant hydrolyse Comme 1Li-3 n’est pas présent dans le milieu réactionnel 1H-3 provient de la cyclisation de 3H-1

60 Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA
Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme proposé. La métallation de 2 par LDA est non régiosélective (C2’et C3). Un effet CIPE n’est pas exclu. L’étape rapide et irréversible de cyclisation de 2’Li-2 en 24 est la force motrice de la formation de fluorén-9-one 3 (principe de Le Châtelier)


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