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1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li.

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1 1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li ou K), premier groupement ortho- directeur doublement chargé Présentée dans le cadre de lobtention dun doctorat en chimie fine par David TILLY

2 2 Sélectivité optionnelle de site Etude du mécanisme de la métallation à distance Travail de thèse Métallations régiosélectives des acides biphénylcarboxyliques

3 3 Structure biphényle clé pour lindustrie pharmaceutique Alcaloïdes, agents physiologiquement actifs, cristaux liquides, ligands de catalyse homogène…

4 4 Plan de lexposé 1- Rappels bibliographiques Métallations dirigées par CO 2 H 2- Métallations des acides biphénylcarboxyliques Métallations dirigées - généralités Orthométallations Métallations à distance 4- Conclusions et perspectives 3- Métallations – substitutions initiées par ajout délectrophiles

5 5 1- Rappel bibliographique

6 6 Métallations dirigées : généralités Orthométallations * Groupe Directeur de Métallation Principaux groupes directeurs CONR 2 OCONR 2 CONHRNHCOR CO 2 HNHCO 2 R CSNHRSO 2 NR 2 SO 2 tBu P(O)Ph 2 OMe Bases utilisées - alkyllithiums (pKa 45) n-BuLi, s-BuLi, t-BuLi... - Amidures de lithium (pKa 36) - LiCKOR

7 7 Le concept CIPE* * Complex Induced Proximity Effect Beak, P. ; Meyers, A. I. Acc. Chem. Res. 1986, 19, °C s-BuLi, THF, -78 °C

8 8 Les différents mécanismes de lithiation Mécanisme de coordination Mécanisme acide-base

9 9 Métallations dirigées : généralités Métallations à distance de biaryles Déprotonations sur le cycle aromatique Déprotonations latérales GDM* = CONR 2, OCONR 2, CO 2 R, CO 2 H * Groupe Directeur de Métallation

10 10 Groupe directeur CO 2 H – généralités Ortholithiation de lacide benzoïque Mortier et coll J. Org. Chem. 1994, 59, 4042 Pouvoir directeur intermédiaire

11 11 Groupe directeur CO 2 H – généralités Conditions de déprotection des principaux groupes directeurs

12 12 Groupe directeur CO 2 H – généralités Travaux du laboratoire Métallation régiocontrôlable des acides carboxyliques aromatiques Sélectivité optionnelle de site Métallation des acides 3-halobenzoïques Gohier, F. ; Mortier, J. J. Org. Chem. 2003, 68, 2030

13 13 Groupe directeur CO 2 H – généralités Travaux du laboratoire Métallation des acides 4-halobenzoïques Thèse de doctorat de lUniversité du Maine, Gohier, F. 2003

14 14 Gohier, F. ; Mortier, J. Org. Lett. 2003, 5(11), 1919 Métallation des acides 2-halobenzoïques Groupe directeur CO 2 H – généralités Travaux du laboratoire

15 15 Orthométallations 2- Métallations des acides biphénylcarboxyliques

16 16 Orthométallation – substitution de lacide 4- biphénylcarboxylique

17 17 Orthométallation – substitution de lacide 4- biphénylcarboxylique

18 18 Orthométallation – substitution de lacide 4- biphénylcarboxylique

19 19 Orthométallation – substitution de lacide 4- biphénylcarboxylique

20 20 Orthométallation – substitution de lacide 3- biphénylcarboxylique

21 21 Orthométallation – substitution de lacide 3- biphénylcarboxylique TMEDA : N,N,N,N-tétraméthyléthylènediamine PMDTA : N,N,N,N,N-pentaméthyldiéthylènetriamine

22 22 Orthométallation – substitution de lacide 3- biphénylcarboxylique TMEDA : N,N,N,N-tétraméthyléthylènediamine PMDTA : N,N,N,N,N-pentaméthyldiéthylènetriamine

23 23 Orthométallation – substitution de lacide 3- biphénylcarboxylique

24 24 Orthométallation – substitution de lacide 3- biphénylcarboxylique

25 25 Orthométallation – substitution de lacide 2- biphénylcarboxylique. Optimisation

26 26 Orthométallation – substitution de lacide 2- biphénylcarboxylique

27 27 Orthométallation – substitution de lacide 2- biphénylcarboxylique

28 28 Orthométallation – substitution de lacide 2- biphénylcarboxylique

29 29 Orthométallation – substitution de lacide 2- biphénylcarboxylique. Synthèse régiospecifique de fluoren-9-ones 1-substituées

30 30 Métallation à distance. Mécanisme 2- Métallations des acides biphénylcarboxyliques

31 31 Whisler, M.C. ; MacNeil, S. ; Snieckus, V. ; Beak, P. Angew. Chem. Int Ed. 2004, 43, 2206 Depuis 1990, Snieckus utilise cette réaction comme étape clé de synthèses de molécules bioactives dans plus de 30 publications Métallation à distance du N,N-diéthyl-2- biphénylcarboxamide avec LDA

32 32 Métallation à distance de lacide 2- biphenylcarboxylique avec LiCKOR Les anions suivants sont présents avant hydrolyse

33 33 Voie A: métallation du dialcoolate Métallation à distance de lacide 2- biphenylcarboxylique avec LiCKOR – formation des intermédiaires Etude de la voie A : C(OLi) 2 premier GDM dichargé

34 34 Voie B: passage par un trianion Métallation à distance de lacide 2- biphenylcarboxylique avec LiCKOR – formation des intermédiaires Etude de la voie B 3Li-1 donne aussi 3

35 35 Métallation à distance de lacide 2- biphenylcarboxylique avec LiCKOR- Mécanisme proposé

36 36 Synthèse de fluorén-9-ones 1-substituées par métallation à distance - ortho métallation de 1

37 37 Métallation à distance du N,N-diéthyl-2- biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme de Snieckus Fu, J.-M.; Zhao, B.-P.; Sharp, M. J.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1991, 56, 1683 Métallation à distance régiosélective et conséquence dun effet CIPE « assisté par dautres facteurs » Lortholithiation régiosélective et conséquence dun effet CIPE Sharp, M.J.; Cheng, W.; Snieckus, V. Tetrahedron Lett. 1987, 28 (43), 5093

38 38 Leffet CIPE dirige régiosélectivement la métallation de lamide 1 avec LDA en position C 3 Léquilibre 3Li-2 2Li-2 nexiste pas Métallation à distance du N,N-diéthyl-2- biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme. LDA déprotone en position C 2 lamide 1 entre 0 °C et TA

39 39 Métallation à distance du N,N-diéthyl-2- biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme. Mécanisme proposé : principe de Le Châtelier

40 40 3- Métallations – substitutions initiées par ajout délectrophiles

41 41 Réactivité des électrophiles avec les espèces lithiées Electrophiles compatibles à –90 °C Métallation dirigée – substitution : une réaction séquentielle Cas particuliers Piégeage in situ principe de Le Châtelier Avec LiTMP Bu 3 SnCl, HgCl 2, Me 3 SiCl, Me 2 Cl 2 Si, (MeO) 3 B, (iPrO) 3 B, (CF 3 ) 2 C=O Avec n-BuLi Me 3 SiCl Gohier, F. ; Castanet, A.S. ; Mortier, J. Org. Lett. 2003, 5(11), 1919

42 42 Réactivité des électrophiles dans les métallations – substitutions Certaines métallations – substitutions ne sont pas des réactions séquentielles : lajout délectrophiles au milieu réactionnel peut initier les métallations.

43 43 Exemple 1 : Echange halogène – lithium / méthylation. Me 2 SO 4 initie une métallation Mécanisme séquentiel proposé : n-BuLi réagit plus vite avec 57 quavec Me 2 SO 4 Nwokogu, G.C.; Hart, H. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5725

44 44 Exemple 2 : Ortholithiation de lacide 4- fluorobenzoïque avec LiTMP – lélectrophile initie une seconde métallation Comment expliquer la formation de produit disubstitué? Thèse de doctorat, Université du Maine, Gohier, F. 2003

45 45 LiTMP réagit plus vite avec 3E-64 quavec Me 2 S 2 ou I 2 Exemple 2 : Ortholithiation de lacide 4- fluorobenzoïque avec LiTMP – lélectrophile initie une seconde métallation

46 46 Exemple 3 : métallation/carboxylation de la benzodioxine. Lélectrophile initie une seconde métallation t-BuLi réagit plus rapidement avec 1CO 2 Li-67 quavec CO 2 Palmer, B.D. ; Boyd, M. ; Denny, W.A. J. Org. Chem. 1990, 55, 438

47 47 Métallation de la phénothiazine. Lélectrophile initie une seconde métallation Casadevall, E. et coll. Bull. Soc. Chim. Fr. 1960, Martin, A. et coll. J. Heterocyclic Chem. 1982, 19, 433

48 48 E = D 2 O (90 %) ; E = Me (75 %) E = Et (68 %) ; E = CO 2 (58 %) E = PhCH(OH) (91 %) Katritzky, A.R. et coll. Synthesis, 1988, 215 Métallation de la phénothiazine. Lélectrophile initie une seconde métallation

49 49 Métallation de la phénothiazine. Lélectrophile initie une seconde métallation

50 50 Métallation/carboxylation du 2-aminobiphényle. Lélectrophile initie la métallation Narasimhan, N. S.; Alurhar, R. H. Indian J. Chem. 1969, 7, 1280 Narasimhan, N. S.; Chandrachood, P. S.; Shete, N. R. Tetrahedron 1981, 37, 825 Réactivité similaire R, R = Me, D Mélange de produits non identifiables

51 51

52 52 Métallations – substitutions initiées par lajout délectrophiles : Quasi-Dianion Complex (QUADAC)

53 53 Application des Quadacs aux ortholithiations

54 54 Conclusion Métallations régiosélectives des acides biphénylcarboxyliques Description des premiers mécanismes de métallation à distance Exemple de lacide 2-biphénylcarboxylique Exemple du N,N-diéthyl-2-biphénylcarboxamide Nouvelles voies de synthèse de fluorénones substituées par voie acide par voie basique Introduction des QuaDacs aux ortholithiations

55 55 Perspectives Etude du groupe directeur de métallation gem-dialcoolate dimétallique C(OM) 2 Etude de la réactivité des électrophiles dans les réactions de métallation – substitution Application des métallations régiosélectives à la synthèse de molécules bioactives

56 56 Merci pour votre attention

57 57 Synthèse dacides 2-biphénylcarboxyliques polysubstitués par ortholithiation – Couplage de Stille

58 58 Synthèse de fluorén-9-ones polysubstituées par cyclisation anionique des acides polysubstitués

59 59 Métallation à distance du N,N-diéthyl-2- biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme. Confirmation du mécanisme par expériences de deutériolyse Expérience 1 Les anions suivants sont absents du milieu réactionnel avant hydrolyse Expérience 2 Comme 1Li-3 nest pas présent dans le milieu réactionnel 1H-3 provient de la cyclisation de 3H-1

60 60 Métallation à distance du N,N-diéthyl-2- biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme proposé. La métallation de 2 par LDA est non régiosélective (C2et C3). Un effet CIPE nest pas exclu. Létape rapide et irréversible de cyclisation de 2Li-2 en 24 est la force motrice de la formation de fluorén-9-one 3 (principe de Le Châtelier)


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