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C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication.

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1 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Les mécanismes de la vulnérabilité à la chaleur : implication des stress systémique et cellulaire Présentation de thèse Virginie Michel Pôle de neurophysiologie du stress Département des facteurs humains Centre de Recherches du Service de Santé des Armées

2 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINSPlan Rappels bibliographiques: –Le coup de chaleur –Le stress Le stress systémique Le stress cellulaire –Relations stress et chaleur PLAN Discussion générale –Synthèse des résultats et perspectives Travail expérimental –Objectifs –Pré-requis expérimentaux –Expérimentation 1 –Expérimentation 2

3 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Rappels bibliographiques

4 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Le coup de chaleur (CC) Pathologie grave avec une létalité de 10 à 50% –CC dexercice vs CC classique Signes cliniques: –Hyperthermie et déshydratation –Symptômes neurologiques (de la confusion au coma) –État de choc cardio-vasculaire –Inflammation systémique (forme dentrée dans le SRIS) –Défaillance polyviscérale Séquelles: –Lésions du SNC (Syndrome cérébelleux, parkinsonien…) Absence de traitement étiologique Le coup de chaleur (CC)

5 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Le coup de chaleur (CC) –Tares cardio-vasculaires, respiratoires, métaboliques, neurologiques ou psychiatriques –Médicaments (psychotropes, alcool, diurétiques…) –Nouveau-nés et personnes âgées Facteurs de risque : –Exercice long et intense –Environnement chaud et humide –Déficit en sommeil et fatigue –Infections virales Mauvaise compréhension de la physiopathologie

6 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Modèle animal de CC Modèle animal anesthésié exposé au chaud –Mauvaise reproduction de lévolution de la pathologie humaine –Compréhension des mécanismes démergence du CC Poly-instrumentation

7 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Mécanismes du CC, NO

8 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Modèle vigile de CC Modèle animal vigile –Moins dinstrumentation –Bonne reproduction de la pathologie humaine Evolution de température corporelle (T co ) Enchaînement des symptômes T co (°C) Temps T a ­ 22°C HR ­ 50% T a ­ 40°C HR ­ 50% ascension finale plateau de thermorégulation 43 ascension initiale dérégulation thermique mécanismes de dérégulation choc cardio-vasculaire coma

9 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINSHétérogénéité Lhétérogénéité du risque de CC –Chez lanimal stress Faible prédictibilité du CC –Chez lhomme Wright, 1977 Différences de cinétique dévolution de T co à la chaleur qui expliquent lhétérogénéité du risque

10 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Définition du stress –Réaction biologique aspécifique dun organisme confronté à un agent agresseur (stresseur) Réaction triphasique –Syndrome général dadaptation Selye, 1946 État de stress dépassé Coût biologique

11 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Lhypothèse allostasique Intégration temporelle : lhypothèse allostasique –Charge allostasique : Coût biologique induit par la réponse de lorganisme face à une agression Variabilité inter-individuelle directement liée au coût biologique par unité de temps Maintien dun bas niveau de T co Tolérance à la chaleur maintien bonne santé Coup de chaleur apparition maladie état physiologique état pathologique mécanismes de transition ? Si réponse efficace lutter à moindre coût, donc durer plus longtemps Si réponse inefficace lutter à fort coût, donc durer moins longtemps

12 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Niveaux allostasiques Le stress : –Assurer un fonctionnement hors homéostasie au prix dune charge allostasique Au niveau de lorganisme Au niveau de la cellule Médiateurs du stress –Stress systémique Deux médiateurs –Axe sympathique –Axe corticotrope –Stress cellulaire Heat Shock Proteins (Hsp)

13 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Axe corticotrope Yehuda, 2002 CRF POMC Clivée enACTH Corticostérone - Chaîne damplification + produit final : corticostérone - Rôles de la corticostérone + mobilisation énergie + anti-inflammatoire + rétrocontrôle inhibiteur axe corticotrope SNC - Mécanismes daction + 2 récepteurs GR & MR

14 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Heat Shock Proteins Les Heat shock proteins (Hsp) inflammation chaleur radicaux libres métaux lourds Stress psychologique Stimulation hormonale Rôles des Hsp70: –Chaperons moléculaires –Lors du stress: Survie cellulaire Chaperons protéiques Hsp70 = forme inductible majeure Coût de synthèse des Hsp Santoro, 2000 Protéines dénaturées

15 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Relation stress/chaleur Relations stress et chaleur –Analogie du décours temporel de la T co à la chaleur et de la résistance de lorganisme face à un stresseur –Coup de chaleur : état de stress dépassé, épuisement T re (°C) Temps ascension finale plateaude thermorégulation 43 ascension initiale réaction dalarm e phasede résistancephasedépuisement T co (°C)

16 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Définition tolérance Wright, 1977 Tolérance à la chaleur Intolérance à la chaleur - Réaction de lorganisme face à la chaleur stress = = agresseur

17 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Implication médiateurs du stress au chaud Glucocorticoïdes –Sécrétion rapide (10 min) et prolongée à la chaleur –Action protectrice surrénalectomie vs Témoin Hsp70 –Action protectrice pré-induction vs Témoin –Production à la chaleur Ascension rapide des ARNm (35 min) et plus tardive des protéines (4 h) –Homme : CC sévère avec anti-corps anti Hsp Lin et al, 2000 Li et al, 2001 Heatshock (45°C)

18 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Travail expérimental

19 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Objectif de thèse –Déterminer le lien entre tolérance à la chaleur et stress Questions expérimentales –Quel rôle jouent les 2 médiateurs du stress dans la tolérance à la chaleur ? Existe-t-il une interaction entre ces 2 médiateurs ? –Quelle relation existe-t-il entre tolérance à la chaleur et qualité du stress ?

20 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Conditions dexposition Conditions dexposition à la chaleur (vigile) Expérimentation 1: Expérimentation 2: 2 modèles expérimentaux, 2 types de contraintes Déplétion pharmacologique en glucocorticoïdes Stress par mesure de T co par thermocouple Plusieurs groupes à des durées dexposition croissantes: 0-60 min, T a =40°C Conditions expérimentales similaires pour tous les animaux: 90 min, T a =40°C Hétérogénéité naturelle Absence de stress par mesure en télémétrie état stressé avec/sans glucocorticoïdes avant exposition Variabilité inter-individuelle

21 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Critères de jugement dintolérance –Critère de risque létal : Sévérité hyperthermie, représentée par la charge thermique ou AUC 40,4 (aire sous la courbe de T co au delà de 40,4 de T co ) Si AUC 40,4 > 20°C.min risque létal dans les 24 h qui suivent lexposition à la chaleur (Hubbard et coll, 1977) –Critères de lémergence pathologique : T co et AUC 40,4 élevées Déshydratation (hématocrite, protéines plasmatiques) Altérations métaboliques (lactatémie) Syndrome inflammatoire (ARNm IL-1β, TNF- et I B ) Activation cérébrale (gènes précoces, ARNm c-fos) Comportement aberrant (activité motrice spontanée)

22 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Critères de jugement du niveau de stress –Axe corticotrope Concentrations de glucocorticoïdes et ACTH dans le sang Expression des ARNm dans les structures hypothalamique (CRF) et hypophysaire (POMC) –Axe sympathique Variables indirectes : lipolyse stimulée par les récepteurs ß 3 –Accumulation sérique de glycérol, et triglycérides –Stress cellulaire Expression des ARNm Hsp70 dans différentes structures cérébrales

23 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Expérimentation 1 V. Michel, A. Peinnequin, A. Alonso, A. Buguet, R. Cespuglio, F. Canini, Effect of glucocorticoid depletion on heat-induced Hsp70, IL- 1β and TNF-α gene expression, Brain Research (2007) Expérimentation 1: Quel rôle jouent les 2 médiateurs du stress dans la tolérance à la chaleur ?

24 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINSHypothèses Hypothèses: –Les animaux les moins tolérants sont ceux ayant le moins dARNm Hsp70 –Une déplétion de glucocorticoïdes rend les animaux plus vulnérables à la chaleur Objectifs: –Évaluer la cinétique dapparition des ARNm Hsp70 à la chaleur et leur relation avec le risque létal –Évaluer leffet de la déplétion des glucocorticoïdes sur: la tolérance à la chaleur lexpression des ARNm Hsp70

25 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINSPré-expérimentation Validation des conditions expérimentales: –Déplétion pharmacologique des glucocorticoïdes par la métyrapone (inhibiteur de la synthèse des glucocorticoïdes) –Durée dexposition à la chaleur –Délai de réaction ARNm Hsp70 Principaux résultats: –La métyrapone bloque laugmentation de glucocorticoïdes –Induction majeure ARNm Hsp70 avant la 1 ère heure dexposition –Absence deffet de la déplétion de glucocorticoïdes sur la tolérance à la chaleur et lexpression des ARNm Hsp70 –Effet hypothermiant de la métyrapone Élimination hypothermie en plaçant les animaux à T a =29°C

26 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINSProtocole Protocole: –2 groupes de traitement : métyrapone (150 mg.kg -1 sc) et vecteur : PEG –7 groupes de conditions Témoins, Témoins injection, exposés au chaud (H 0 à H 60 ) T a = 29°C pour animaux métyrapone Injection sc Habituation de cage Réf expo 15 min expo 30 min expo 45 min expo 60 min Sacrifice H 0 7h00 8h00 9h30 10h30 9h00 Thermocouple Sacrifice H 15 Sacrifice H 30 Sacrifice H 45 Sacrifice H 60 Sacrifice Témoin injection 9h45 10h00 10h15 10h45 Sacrifice Témoin

27 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS - Chez les animaux PEG: Expression exponentielle - Pas deffet de la métyrapone sur lexpression dHsp70 Expression ARNm Hsp70 (1) Expression des ARNm Hsp70 selon T co finale (cortex frontal) T co (°C) ARNm

28 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Groupes de charge thermique Classification a posteriori selon lAUC 40,4 : °C.min ControlHL 1 HL 2 HL 3 AUC 40,4 Control PEG Metyrapone Témoins Injection + H 0 Seuil risque létal H 15 + H 30 + H 45 + H 60 Etat clinique : - Déshydratation - Métabolisme - Inflammation

29 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Fortes charges thermiques AUC > 20°C.min Absence de corrélation ARNm Hsp70/charge thermique Principal stimulus dinduction Hsp70 : chaleur Autres facteurs impliqués dans linduction Hsp70 Expression ARNm Hsp70 (2) Expression des ARNm Hsp70 selon le risque létal AUC 40.4 °C.min Hsp70 (AU) AUC < 20 AUC > 20 ARNm HL 2 HL 3 Faibles charges thermiques AUC < 20°C.min Corrélation ARNm Hsp70/charge thermique

30 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Etat clinique ** * °°° + PEG : déshydratation Etat clinique °°° + PEG déséquilibre métabolique + Métyrapone : déshydratation moindre + Métyrapone

31 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Inflammation (cortex) * °° ARNm IL-1 + PEG + PEG : pas deffet + Métyrapone + Métyrapone : ARNm TNF-

32 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Hypothèse 1 Hypothèse 1: Réfutée : risque létal expression ARNm Hsp70 élevée Induction ARNm Hsp70 en relation avec tolérance au chaud = marqueur de lagression cellulaire Facteurs impliqués dans linduction des Hsp70: –Sans risque létal : chaleur –Avec risque létal : chaleur + autres facteurs (déséquilibre métabolique, inflammation) »radicaux libres, dénaturation des protéines ?

33 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Hypothèse 2 –Hypothèse 2: Déplétion de glucocorticoïdes pas deffet sur réponses physiologiques et expression des ARNm Hsp70 Pourrait accroître la vulnérabilité à la chaleur par l de lexpression des ARNm TNF-α Glucocorticoïdes bénéfiques pour le cerveau

34 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Déplétion glucocorticoïdes Vulnérabilité à la chaleur accrue la réactivité axe corticotrope jouerait un rôle dans la tolérance à la chaleur une analyse de cette réactivité sans blocage pharmacologique, ni contrainte, afin de faire ressortir la variabilité inter-individuelle animaux exposés en libre cours sans autre contrainte à 40°C pendant 90 min (exposition identique et calibrée) associée à sous-entend que implique en pratiquePerspectives

35 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Expérimentation 2: Quelle relation existe-t-il entre tolérance à la chaleur et stress ? V. Michel, A. Peinnequin, A. Alonso, A. Buguet, R. Cespuglio, F. Canini, Decreased heat tolerance is associated with hypothalamo- pituitary-adrenocortical axis impairment, Neuroscience (2007)

36 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINSHypothèse Hypothèse: –Lintolérance à la chaleur est associée à un stress inadéquat en terme dactivation corticotrope Objectifs: –Déterminer la relation entre tolérance à la chaleur et lactivation de laxe corticotrope Chez lanimal naïf en jouant sur la variabilité inter-individuelle Mimer la réalité clinique de lexposition à la chaleur (rat vigile) –Déterminer le tableau clinique dune intolérance au chaud (T a =40°C, 90 min) –Déterminer les critères prédictifs dune intolérance à la chaleur

37 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Protocole (1) - Mesure télémétrique deTempérature abdominale (T abd ) Activité motrice spontanée (SA) - En continu tout au long de lexpérimentation - Animaux non contraints Télémétrie

38 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS n=80 Implantation capteur télémétrique Exposition à 40°C n=68 n=12 Période de récupération 90 min 10 jours Sacrifice Exposition à 22°C Protocole (2) Protocole n=24 n=14 n=12 n=30 36,9°C 0,2 40,7°C 0,1 41,4°C 0,0 42,4°C 0,1 selon la T abd finale* Classification a posteriori (témoins) * Analyse en k-mean permettant de minimiser les écarts intra-groupes et de maximiser les écarts inter-groupes Intolérant Médian Tolérant Témoin

39 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Protocole (2) Etat clinique Etat dactivation de laxe corticotrope Etat dactivation et dagression cellulaire Etat inflammatoire

40 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS État clinique Déséquilibre métabolique Lactatémie Glycémie ** *** +++ *** +++ *** +++ Etat clinique –Déshydratation Protéinémie Hématocrite

41 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Statut de stress (1) Lipolyse Glycérolémie Triglycéridémie *** +++ * *

42 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Statut de stress (2) Axe corticotrope Corticostéronémie ACTH plasmatique *** § +++ § §

43 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Activation et agression État dactivation et dagression de lhypothalamus Les cellules hypophysaires et hypothalamiques –Rendement fonctionnel faible (POMC et CRF) –Contrainte métabolique Lagression thermique Forte activation (c-fos) Production de défense (Hsp70) *** +++ *** ** *** +++ *** **

44 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Inflammation (1) Etat inflammatoire de lhypothalamus NF- B I B activation transcription cytokines pro-inflammatoires IL-1ß * *** +++ *** § TNF- +++ *** **

45 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS - Hypothèses mécaniciste: Les glucocorticoïdes sont responsables de linhibition du TNF- et de lactivation dI B effet inhibiteur des gluco sur inflammation, ARNm IL-1β et TNF- (Barnes, 1998 et 2006) rôle protecteur effet activateur des gluco sur lexpression des ARNm I B (Scheinman et coll, 1995) rôle protecteur activation transcription cytokines pro-inflammatoires TNF-, IL-1 … NF- B I B activation transcription glucocorticoïdes Inflammation (2)

46 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINSConclusion T re (°C) Temps ascension finale plateaude thermorégulation 43 ascension initiale réaction dalarme phasede résistancephasedépuisement T co (°C) Médian Tolérant Intolérant État de stress dépassé Charge allostasique – Tol : charge faible – Intol : charge élevée

47 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Prédictibilité (1) Prédictibilité physiologique du risque *** *

48 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Prédictibilité (2) Prédictibilité comportementale du risque Facteurs de prédictibilité synchroniques : - Physiologie - Comportement *** * §

49 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Discussion générale et perspectives

50 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Tableau clinique cohérent de lintolérance à la chaleurCohérence Forte cohérence des 2 modèles expérimentaux HL 3 Intolérant déshydratation lactatémie élevée activation inflammatoire cérébrale (ARNm IL-1β) forte agression cellulaire (ARNm Hsp70) modulation pharmacologique versus variabilité inter-individuelle animaux pré-stressésanimaux paisibles durées dexposition croissantes utilisation variabilité inter-individuelle Expérimentation 1 Expérimentation 2

51 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS tolérance vs intolérance niveau systémique niveau cérébral Déshydratation +++ Axe sympathique Métabolisme faible activationdéséquilibre Axe corticotrope Inflammation øø Activation cellulaire Induction ARNm Hsp Corrélation Hsp70/charge thermique ø +++ Inflammation ø Processus anti-inflammatoires Tableaux cliniques stress

52 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Tolérance vs vulnérabilité Quels sont les facteurs de vulnérabilité ? –Facteurs vasculaires Stabilité cardiovasculaire (systémique) : polymorphisme de lACE Couplage métabolisme – fonction nerveuse (cérébral) : NOS –eNOS et nNOS (protecteur) et iNOS (délétère) –Facteurs liés au stress Charge allostasique préalable Inefficacité du stress Réactivité excessive au stresseur

53 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Charge allostasique Excès de charge allostasique –Facteurs de risque épidémiologiques : Pré-contrainte –Déficit en sommeil, motivation –Infection rhyno-pharyngée Synchronique –Exercice long et intense –Environnement chaud et humide Vulnérabilité de lorganisme –Tares cardio-vasculaires, respiratoires, métaboliques, neurologiques –Prise de psychotropes, diurétiques, alcool Un sujet déjà stressé est un sujet à risque

54 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Inefficacité du stress Défaut dinhibition cérébrale par les glucocorticoïdes –Insuffisance de sécrétion sous contrainte Déficit en glucocorticoïdes = facteur de risque de PTSD –Sepsis : risque de PTSD lié aux cortisol sérique (Schelling, 2001) –Défaut de transduction du signal inhibiteur Polymorphisme du gène codant pour le récepteur GR – Récepteurs GR KO : animaux anxieux Traitement précoce : supplémentation en glucocorticoïdes ?

55 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Perspectives de recherches (1) Perspective de recherches –Valider le traitement précoce par les glucocorticoïdes Existence de lésions cérébrales Séquelles comportementales du CC –Hyperréactivité face à lenvironnement

56 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Réactivité excessive Réactivité au stresseur –Rôle de la 5-HT dans la réactivité psychophysiologique Déficit en 5-HT induit –Traitement PCPA » Dégradation de la tolérance au chaud –Animaux KO ou antagonistes 5-HT »Anxiété, agressivité… Interaction entre glucocorticoïdes et 5-HT –Augmentation glucocorticoïdes favorise la neurotransmission 5-HT par levée de rétro-inhibition ( Haller, 2005 ) Traitement précoce : synergie 5-HT glucocorticoïdes ?

57 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Perspectives de recherches (2) Perspective de recherches –Unir la réactivité aux stresseurs psycho et physique Recherche de marqueurs de risque face à la pathologie –Tests comportementaux ? Recherche de marqueurs communs de pathologie –PTSD, dépression, intolérance à la chaleur Snyder, 2002

58 C ENTRE DE R ECHERCHES DU S ERVICE DE S ANTE DES A RMEES D EPARTEMENT DES F ACTEURS H UMAINS Merci de votre attention Frédéric Canini, Nadine Fidier, Renaud Maury, Céline Chevrier, Jean-Baptiste Drouet André Peinnequin, Catherine Mouret Antonia Alonso, Josiane Denis, Valérie Leroux et Lucie Vachez- Collomb Raymond Cespuglio, Alain BuguetRemerciements


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