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1 É tude m é thodologique d une r é action domino initi é e par le t é tra-ac é tate de plomb et application à l approche de la synth è se des iridals.

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1 1 É tude m é thodologique d une r é action domino initi é e par le t é tra-ac é tate de plomb et application à l approche de la synth è se des iridals Sous la direction du Dr. Siméon Arseniyadis Iris pseudacorus Guillaume Gauron

2 2 Introduction 1. Etude Méthodologique dune réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Réaction domino du laboratoire Mécanisme Résultats et contrôle stéréogénique 2. Approche de la synthèse des iridals La famille des iridals Intérêt synthétique et propriétés biologiques des iridals Différentes approches de la synthèse de liridal Perspectives et conclusion Plan

3 3 Découverte de la réaction domino Introduction

4 4 Réactions domino Introduction Cycles hautement fonctionnalisés : Accès à des squelettes taxo ï des ou st é ro ï des Expansion de cycle Diols bicycliques insaturés Cycles pontés Triol avec fonctions oxygénées différenciées

5 5 Vers le noyau cyclohexane de nombreux composés naturels biologiquement actifs : une approche basée sur la réaction domino Introduction

6 6 Critères pour une "bonne" réaction domino Tietze, F. L. Chem. Rev. 1996, 96, Premier centre stéréogénique introduit catalytiquement en début de synthèse Réaction modulable, étendue à large échelle, stéréosélective Mise en pratique simple Bons rendements Pas de sous-produit, ou sous-produits inoffensifs Produits de départ et réactifs facilement disponibles Procédé efficace, élégant et non-polluant 1. Etude méthodologique dune réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb

7 7 Le plomb, un métal polyvalent. 1. Etude méthodologique dune réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb

8 8 Diversité de la cascade et plusieurs arrêts possibles 1. Etude méthodologique dune réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb

9 9 Aspect modulable de la réaction domino 1. Etude méthodologique dune réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb

10 10 Etude méthodologique sur le diol issu de la cétone de Hajos-Parrish 1. Etude méthodologique dune réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb

11 11 Fonctionnalisation de la partie sud (position R 3 ) 1. Etude méthodologique dune réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb

12 12 Fonctionnalisation de la partie sud (position R 4 ) 1. Etude méthodologique dune réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb

13 13 Fonctionnalisation de la partie sud (position R 5 ) 1. Etude méthodologique dune réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb

14 14 Conclusion pour la fonctionnalisation de la partie sud 1. Etude méthodologique dune réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb

15 15 Fonctionnalisation de la partie nord (position R 6 ) 1. Etude méthodologique dune réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb.

16 16 Fonctionnalisation de la partie nord (position R 1 ) 1. Etude méthodologique dune réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb

17 17 Fonctionnalisation de la partie nord (position R 1 ) 1. Etude méthodologique dune réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb

18 18 Fonctionnalisation de la partie nord (position R 1 ) 1. Etude méthodologique dune réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb

19 19 Fonctionnalisation de la partie nord (positions R 1 et R 2 ) 1. Etude méthodologique dune réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb

20 20 Fonctionnalisation de la partie nord (position R 1 et R 2 ) 1. Etude méthodologique dune réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb

21 21 Fonctionnalisation de la partie nord (position R 1 et R 2 ) 1. Etude méthodologique dune réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb

22 22 1. Etude méthodologique dune réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Produits de "cascade" obtenus à partir de diols substitués en R 1 3 eq. Pb(OAc) 4 toluène ou AcOH 16h, t.a. 1) 1 eq. PhI(OAc) 2 2) 2 eq. Pb(OAc) 4 toluène ou AcOH 16h, t.a.

23 23 Produits de "cascade" obtenus à partir de diols substitués en R 1 et R 2 1. Etude méthodologique dune réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb 3 eq. Pb(OAc) 4 toluène ou AcOH 16h, t.a. 1) 1 eq. PhI(OAc) 2 2) 2 eq. Pb(OAc) 4 toluène ou AcOH 16h, t.a.

24 24 Contrôle de la stéréochimie 1. Etude méthodologique dune réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb premier centre introduit catalytiquement à partir de la (S)-proline

25 25 1. Etude méthodologique dune réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Fonctionnalisation de la partie nord (position R 7a )

26 26 Conclusion pour la fonctionnalisation de la partie nord 1. Etude méthodologique dune réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb Très large compatibilité fonctionnelle (cétones, acétals, alcènes, alcynes, silyl éther…) Rendements moyen à très bon (39% à 87%, soit de 83% à 97% par transformations) Mise en pratique simple (mélanger les réactifs, agiter, filtrer) Toxicité diminuée (remplacement du premier eq. de Pb(OAc) 4 par PhI(OAc) 2 Pas de réaction secondaire

27 27 Peut-on diminuer la toxicité de la réaction domino? Cas de PhI(OAc) 2 1. Etude méthodologique dune réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb PhI(OAc) 2 CH 3 CN, 70°C, 40h L'iode est l'halogène le plus large, le plus polarisable et le moins électronégatif. Les orbitales 5p sont impliquées dans des liaisons hypervalentes (3 centres-5 électrons).

28 28 Mécanisme daction différent entre Pb(OAc) 4 et PhI(OAc) 2 1. Etude méthodologique dune réaction domino initiée par le tétra-acétate de plomb

29 29 Les iridals F-J. Marner, W. Krick, B. Gellrich, L. Jeanicke, J. Org. Chem. 1982, 47, Approche de la synthèse des iridals

30 30 Propriétés biologiques et intérêt synthétique de liridal Bonfils, J.-P. et al., Planta Med, 2001, 67, Benoit-Vical, F.; Imbert, C.; Bonfils, J.-P.; Sauvaire, Y., Phytochemistry, 2003, 62, Marner, F.-J.; Blumberg, P. M. et al., J. Med. Chem., 2001, 44, IC50 (nmol/ml) A2780 (MDR-) A2780 (MDR+) K562 (MDR-) K562 (MDR+) iridal7,83 ± 1,163,01 ± 4,050,22 ± 0,112,07 ± 0,81 doxorubicine0,29 ± 0,3228,01 ± 30,890,84 ± 1,1415,39 ± 1,72 taxol9, ± 0,011,58 ± 2,3014,29 ± 22,1925,18 ± 41,57 2. Approche de la synthèse des iridals Propriétés biologiques de la famille des iridals : - Anti-cancéreux, cytotoxicité de l'ordre du nM. - Nouvelle classe de ligands pour les PKC. - Activité anti-malaria.

31 31 Rétro-synthèse de lIridal 2. Approche de la synthèse des iridals

32 32 Approche de la synthèse de liridal Élaboration de la partie sud Élaboration de la partie nord 2. Approche de la synthèse des iridals

33 33 Différentes méthodes de couplages 2. Approche de la synthèse des iridals

34 34 Différentes méthodes de couplages utilisées 2. Approche de la synthèse des iridals

35 35 Couplages à lindium 2. Approche de la synthèse des iridals

36 36 Couplages à lindium 2. Approche de la synthèse des iridals

37 37 Couplage par échange halogène-lithium 2. Approche de la synthèse des iridals

38 38 Couplage par échange halogène-lithium 2. Approche de la synthèse des iridals Ramón, D. J.; Yus, M., Eur. J. Org. Chem., 2000,

39 39 Modèle et problème du centre 6 2. Approche de la synthèse des iridals

40 40 Perspective pour le couplage de la chaîne homofarnésyle 2. Approche de la synthèse des iridals

41 41 Amélioration possible de la fonctionnalisation de la partie sud 2. Approche de la synthèse des iridals

42 42 Conclusion Importante compatibilité fonctionnelle de la réaction de "cascade" : R1 = cétone, alkyle, alcène, alcyne, époxyde… R2 = alkyle, allyle, hydroxy. R3 = OAc, OBn. R6 = alkyle, allyle. R7a = alkyle. Grande diversité fonctionnelle Approche de la synthèse totale de l'iridal : Accés à des cyclohéxanes hautement fonctionnalisés : Cyclohexanes tétra ou penta substitués possédant deux carbones quaternaires adjacents

43 43 Perspectives

44 44


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