La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

ANTICHOLINESTERASIQUES mode daction pharmacologique Pr Thierry Dantoine Dr Cécile Laubarie-Mouret Département de Gérontologie Clinique CHU Limoges.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "ANTICHOLINESTERASIQUES mode daction pharmacologique Pr Thierry Dantoine Dr Cécile Laubarie-Mouret Département de Gérontologie Clinique CHU Limoges."— Transcription de la présentation:

1 ANTICHOLINESTERASIQUES mode daction pharmacologique Pr Thierry Dantoine Dr Cécile Laubarie-Mouret Département de Gérontologie Clinique CHU Limoges

2 DEFICIT CHOLINERGIQUE ET MALADIE DALZHEIMER (MA) Symptômes de MA Déficit Progressif en Acétyl- choline (ACh) Déficit Progressif en Acétyl- choline (ACh) Perte neuronale (dabord du néocortex et hippocampe puis diffuse) Perte neuronale (dabord du néocortex et hippocampe puis diffuse) Whitehouse et al. Science 1982

3 But du traitement de la MA: PRESERVER LA VOIE CHOLINERGIQUE Trois façons: Augmenter la synthèse dACh par les neurones Augmenter la synthèse dACh par les neurones Favoriser la libération intra- synaptique dACh Favoriser la libération intra- synaptique dACh Diminuer la dégradation intra- synaptique dACh Diminuer la dégradation intra- synaptique dACh

4 Trois médicaments inhibiteurs de la cholinestérase (IChE) Donépézil ACh Donépézil ACh Rivastigmine ACh Rivastigmine ACh Galantamine ACh Galantamine ACh

5 IAChE: des mécanismes daction différents

6 GALANTAMINE ET MODULATION ALLOSTERIQUE DES RECEPTEURS NICOTINIQUES

7 ACh P NA +, Ca 2+, K + NCA: Non competitive allosteric activator site Galantamine Physostigmine Codeine Rn: préférentiellement dans les neurones de la voie cholinergique Rn postsynaptique: canal ionophore: si activé => flux du Na et Ca => Neurotransmission (PA) Rn présynaptique activé => flux de Na et Ca => facilitation de lexocytose des vésicules dACh Sur-stimulation de ces Rn => blocage de la transmission synaptique=phénomène de désensibilisation Rôle des Récepteurs nicotiniques (Rn) dans la voie cholinergique

8 Galantamine, modulateur allostérique Modulateur: prolonge laction du neurotransmetteur en potentialisant ses effets ; pas deffet majeur sur lactivation du Rn Modulateur: prolonge laction du neurotransmetteur en potentialisant ses effets ; pas deffet majeur sur lactivation du Rn Stimule à doses thérapeutiques la transmission cholinergique par modulation allostérique des Rn en plus de ses effets antiChE Stimule à doses thérapeutiques la transmission cholinergique par modulation allostérique des Rn en plus de ses effets antiChE Pas deffet de désensibilisation lors administration chronique et donc pas de perte de sensibilité à ce traitement ( doù les bons résultats à 4ans ) Pas deffet de désensibilisation lors administration chronique et donc pas de perte de sensibilité à ce traitement ( doù les bons résultats à 4ans ) des autres IChE : forme de tolérance à long terme avec expression accrue AChE en réponse au blocage pharmacologique des autres IChE : forme de tolérance à long terme avec expression accrue AChE en réponse au blocage pharmacologique

9 RIVASTIGMINE ET INHIBITION DE LA BUTYRYLCHOLINESTERASE

10 DEUX ENZYMES HYDROLYSENT LACETYLCHOLINE (ACH) La régulation intrasynaptique de lACh implique: Acetylcholinesterase (AChE) Acetylcholinesterase (AChE) et Butyrylcholinesterase (BuChE) et Butyrylcholinesterase (BuChE) Weinstock et al. CNS Drugs 1999

11 BuChE : substiut de lAChE chez les souris mutées KO AChE- En labsence dAchE, Les souris: survécurent jusquà lâge adulte présentaient une voie cholinergique intacte. BuChE semble compenser labsence dAChE Mesulam et al. Neuroscience 2002 BamH I Nhe I Xba I BamH I Nhe Hind III EcoR I Hind III BamH I 1 6 neo Knockout allele:

12 Centre catalytique de lAChE et de la BuChE BuChEAChE Trp279 Phe330 ACh

13 CERVEAU SAIN AChEBuChE Spécifique de lACh Hydrolyse ACh et autres esters Spécifique de lACh Hydrolyse ACh et autres esters Régule 80% du taux dACh Co-régule 20% du taux dACh Régule 80% du taux dACh Co-régule 20% du taux dACh Neuronale Cell. gliales > Neurones Neuronale Cell. gliales > Neurones Corticale Sous-corticale Corticale Sous-corticale Cinétiques enzymatiques différentes Giacobini et al. Drugs Ageing 2001 / Darvesh et al. J Comp Neurol 1998

14 CERVEAU ALZHEIMER AChEBuChE Activité diminue Activité augmente Activité diminue Activité augmente Absente des plaques Activité sur les Absente des plaques Activité sur les sénilesplaques séniles Associée au déclin Associée au déclin cognitif cognitif ET aux dépôts amyloides- Associée au déclin Associée au déclin cognitif cognitif ET aux dépôts amyloides- Greig et al. Curr Med Res Opin 2001

15 Dans le cerveau MA lactivité de lAChE diminue pendant que celle de la BuChE augmente Relation entre lactivité enzymatique et le nombre de plaques dans le cortex AD Lactivité des ChE postmortem dans lhippocampe et le cortex AD Perry, Perry, Blessed and Tomlinson, 1978Perry, 1978

16 BuChE: Biomarqueur de latteinte cognitive lors de MA?

17 BuChE ET POLYMORPHISME GENETIQUE 40 mutations du gène de BuChE 85 %: « sauvage » wild type (wt): haute activité BuChE 10 % variante-K: Activité BuChE < wt Darvesh et al. Nature Rev 2003

18 Inhibition de la BuChE et performances cognitives chez l animal Inhibition spécifique de BuChE chez le rat sain Inhibition spécifique de BuChE chez le rat sain - jeune:augmentation de la concentration dAcétylcholine dans le cortex et amélioration des capacités d apprentissage - âgé: amélioration de la mémorisation Giacobini et al. Proc Soc NeuroSci 1996 Inhibition spécifique de BuChE sur cultures cellulaires => diminution de concentration des précurseurs du peptide amyloïde => diminution des dépôts amyloïdes Inhibition spécifique de BuChE sur cultures cellulaires => diminution de concentration des précurseurs du peptide amyloïde => diminution des dépôts amyloïdes Ikari et al. NeuroReport 1995 Données confirmées sur modèles animaux pathologiques Haroutunian Brain Mol Res 1997 Données confirmées sur modèles animaux pathologiques Haroutunian Brain Mol Res 1997

19 Corrélation Inhibition dAChE et BuChE par la Rivastigmine / Amélioration clinique de patients Alzheimer Etude de 11 patients (Suède) atteints de Maladie dAlzheimer Sur 12 mois prospective Mesure de AChE et BuChE sérum + LCR Avant et pendant un traitement par Rivastigmine (doses 6 à 12 mg / 24h) => Corrélation entre Amélioration ADAS Cog MMS et Grober Buschke et inhibition AChE et BuChE sérique et LCR (p Corrélation entre Amélioration ADAS Cog MMS et Grober Buschke et inhibition AChE et BuChE sérique et LCR (p< 0.001) Darreh-Shori et al. Neurology 2002

20 Bullock et al. Cur Med Res Opin patients MA modérée - modérément sévère - Rivastigmine vs Donépézil - suivi 2 ans (SIB, GDS, ADCS-ADL, MMSE, NPI) - génotypage BuChE et ApoE Même efficacité prolongée sur SIB, MMSE Même efficacité prolongée sur SIB, MMSE

21 Bullock et al. Cur Med Res Opin 2005 Supériorité de Rivastigmine / Donépézil lors Supériorité de Rivastigmine / Donépézil lors - datteinte sous-corticale associée - wt/wt BuChE - apo E4 (confirme étude de Lane & Farlow vs placebo, 2005) - symptôme DCL concomitants - femme et < 75 ans

22 CONCLUSION Donépézil, Rivastigmine et Galantamine ont tous montré leur efficacité à préserver la voie cholinergique lors de MA Donépézil, Rivastigmine et Galantamine ont tous montré leur efficacité à préserver la voie cholinergique lors de MA Mais des différences existent: Mais des différences existent: - liées à des propriétés pharmacocinétiques différentes - liées à des mécanismes daction pouvant expliquer des effets variables selon le stade de la MA

23 CONCLUSION De plus en plus de preuves cliniques de lassociation BuChE et démences sont en faveur de son implication délétère dans le déclin cognitif De plus en plus de preuves cliniques de lassociation BuChE et démences sont en faveur de son implication délétère dans le déclin cognitif Mais il manque encore des études de corrélation dactivités enzymatiques / génotypes et déclin cognitif Mais il manque encore des études de corrélation dactivités enzymatiques / génotypes et déclin cognitif


Télécharger ppt "ANTICHOLINESTERASIQUES mode daction pharmacologique Pr Thierry Dantoine Dr Cécile Laubarie-Mouret Département de Gérontologie Clinique CHU Limoges."

Présentations similaires


Annonces Google