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Chimiothérapie adjuvante Dr Anne-Claire HARDY-BESSARD Clinique Armoricaine, Saint-Brieuc SFCP, Metz 19 Sept 2008.

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1 Chimiothérapie adjuvante Dr Anne-Claire HARDY-BESSARD Clinique Armoricaine, Saint-Brieuc SFCP, Metz 19 Sept 2008

2 Quoi de neuf ? 18 Aout 2008 : RBU Inca Cancer du sein Décembre 2007 : SABCS Mai 2008 : ASCO Septembre 2008 : ASCO BREAST

3 RBU Inca Cancer du sein ADJUVANT123 Epirubicine Epirubicine + Herceptin X X Herceptin 1 anX Taxol N+ ( 4 AC + 4 TXL / 3 sem) N+ hebdo X X Taxotère N+ ( TAC) N+ ( 3 FEC TXT) N- ( TAC ou TC) X XXXX

4 Epirubicine Tous les droits mais pas avec lHerceptin

5 Herceptin 1 an Association avec taxanes non évoquée TCH ???

6 NSABP B31 T 3 sem. x 4 T 3 sem. x 4 + H hebdo. 12 mois AC x 4 HERA Observation H 3 sem. x 12 mois H 3 sem. x 24 mois Toute chimio. adj. ou néoadj. NCCTG N9831 T hebdo. x 12 T hebdo. x 12 + H hebdo. 12 mois AC x 4 BCIRG 006 Tx 3 sem. x 4 AC x 4 Tx 3 sem. x 4 + H 12 mois Carboplatine + Tx 3 sem. x 6 + H 12 mois H hebdo. 12 mois PACS 04 FEC x 6 ET x 6 Observation H 3 sem. x 12 mois H = trastuzumab AC = adriamycine-cyclophosphamide ET = épirubicine-docétaxel T = paclitaxel. Tx = docétaxel Daprès Saint-Gall 2003 Essais dHerceptin® adjuvant

7 Schéma des deux études initiales NSABP B patientes, N+, HER2 IHC 3+ ou FISH+ –Objectif : survie globale NCCTG N patientes, N+ et N-, HER2 IHC 3+ ou FISH+ –Objectif : survie sans récidive E.H. Romond et al., ASCO 2005 AC (adriamycine/cyclophosphamide 60/600 mg/m 2 toutes les 3 sem. x 4 paclitaxel 175 mg/m 2 toutes les 3 sem. x 4 paclitaxel 80 mg/m 2 hebdomadaires x 12 trastuzumab dose de charge 4 mg/kg puis 2 mg/kg hebdomadaires x 51 (1 an) Bras A (contrôle) Bras B (séquentiel) Bras C (concomitant) Bras 1 Bras 2 ACP H Analyse combinée NSABP B31/NCCTG N9831

8 87 % 85 % 67 % 75 % AC T AC TH % HR = 0,48 ; 2 p = 3 x AC TH AC T Années depuis la randomisation n Événements Analyse combinée NSABP B31/NCCTG N9831 Survie sans maladie

9 B31N9831 AC TH AC T AC T AC TH n Événements HR = 0,45 ; 2 p = 1 x HR = 0,55 ; 2 p = 0,0005 AC TH AC T 74 % 87 % 85 % 66 % 78 % 87 % 86 % 68 % Années depuis la randomisation % n Événements % Analyse NSABP B31/NCCTG N9831 Survie sans maladie de chaque étude

10 AC TH 94 % 91 % 87 % 92 % AC T AC T AC TH HR = 0,67 ; 2 p = 0,015 Années depuis la randomisation n Décès B31/N9831 Analyse combinée NSABP B31/NCCTG N9831 Survie globale

11 Years Number of patients followed B C AC --> T --> H Events=84 AC --> T + H --> H Events=53 % Hazard ratio=0.64 Stratified logrank 2P= Analyse NCCTG N9831 Quand commencer Herceptin? B vs C

12 Cancer du sein invasif HER2+ IHC3+ ou FISH+ avec confirmation centralisée Chirurgie + chimiothérapie (néo)adjuvante (CT) radiothérapie Stratification Statut ganglionnaire, type de CT adjuvante, RH, hormonothérapie, âge, région Randomisation Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg 3 sem. x 2 ans Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg 3 sem. x 1 an Observation patientes incluses patientes analysables à 1 an n = n = ASCO 2005 n = M.J. Piccart-Gehbart et al. ASCO Etude HERA

13 Caractéristiques des patientes Résultats Relecture centralisée du statut HER2 50 % RH+ 32 % N- 6 % chimiothérapie adjuvante sans anthracyclines 0,26 0,47- 1,23 0,7696 %95 %Survie globale < 0,0001 0,40- 0,66 0,5189,7 %81,8 % Survie sans métastase < 0,0001 0,40- 0,63 0,5087,2 %78,6 %Survie sans récidive pIC 95 RR Bras trastuzumab (Herceptin ® ) Bras contrôl e Etude HERA M.J. Piccart-Gehbart et al. ASCO 2005

14 Vie sans maladie (%) Mois depuis la randomisation SSMIC 95 p 12785,80,540,43-0,67< 0, ,4 1 an d Herceptin ® Observation n à risque Événements 2 - ans % HR Etude HERA : Survie sans maladie M.J. Piccart-Gehbart et al. ASCO 2005

15

16 4 x AC 60/600 mg/m 2 4 x Docetaxel 100 mg/m 2 6 x Docetaxel and Carboplatin 75 mg/m 2 AUC 6 1 Year Trastuzumab N=3,222 1 Year Trastuzumab AC T AC TH TCH Her2+ (Central FISH) N+ or high risk N- 4 x AC 60/600 mg/m 2 4 x Docetaxel 100 mg/m 2 Slamon D., SABCS 2005 BCIRG 006 Stratified by Nodes and Hormonal Receptor Status

17 Endpoints Primary Disease-free Survival Secondary Overall Survival Toxicity Pathologic & Molecular Markers

18 Tumor Characteristics Randomized (n=3,222) AC-T n=1,073 AC-TH n=1,074 TCH n=1,075 Number of nodes +%% – – > Tumor Size (cm)%% > 2 and > ER and/or PR +54

19 Disease Free Survival % Disease Free Year from randomization 77% 86% 80% 73% 84% 80%86% 93% 91% Patients Events AC->T AC->TH TCH HR (AC->TH vs AC->T) = 0.49 [0.37;0.65] P< HR (TCH vs AC->T) = 0.61 [0.47;0.79] P= First Interim Efficacy Analysis

20 SSR 2 ème analyse intermédiaire 10 0,9 0,8 0,7 0,6 0, D. Slamon et al., SABCS 2007, abst. 13 % de patientes en vie sans rechute Années AC TH AC T TCH HR 0.61 [0.48;0.76] p<0,0001 Bénéfice absolu 6% HR 0.67 [0.54;0.83] p= Bénéfice absolu 7%

21 RBU Inca Cancer du sein ADJUVANT123 Epirubicine Epirubicine + Herceptin X X Herceptin 1 anX Taxol N+ ( 4 AC + 4 TXL / 3 sem) N+ hebdo X X Taxotère N+ ( TAC) N+ ( 3 FEC TXT) N- ( TAC ou TC) X XXXX

22 HR positive Patients with N+ and N- 2 cm (N = 4988) P3: Paclitaxel 175 Q3W x 4 P1: Paclitaxel 80 QW x 12 D3: Docetaxel 100 Q3W x 4 D1: Docetaxel 35 QW x 12 Doxo 60 mg/m 2 Cyclo 600 mg/m 2 Q3W x 4 cycles Week 12, randomization Week 24, completion of therapy if HR negative Tamoxifen OR Aromatase inhibitor OR Switch x 5 years ± Paclitaxel QW and Q3W vs Docetaxel QW and Q3W Sparano JA, et al. SABCS Abstract 48.

23 Outcome Pacli 3 n=1261 Pacli1 n=1239 Docé3 n=1243 Docé1 n=1245 P Protocol-defined negative outcome All events, n Relapse ± death, n Death, other, n Contralateral BC, n Survival without relapse/new tumor, HR compared with P year disease-freeS, % year overall survival, % Sparano JA, et al. SABCS Abstract 48. *Disease-free survival advantage of P1 over P3, P =.06; D3 and D1 regimens not significantly different from P3, P =.20 and.78, respectively. Paclitaxel QW and Q3W vs Docetaxel QW and Q3W

24 RBU Inca Cancer du sein ADJUVANT123 Epirubicine Epirubicine + Herceptin X X Herceptin 1 anX Taxol N+ ( 4 AC + 4 TXL / 3 sem) N+ hebdo X X Taxotère N+ ( TAC) N+ ( 3 FEC TXT) N- ( TAC ou TC) X XXXX

25 TAC vs FAC Docetaxel 75 mg/m 2 Doxorubicine 50 mg/m 2 Cyclophosphamide500 mg/m 2 5-FU 500 mg/m 2 Doxorubicine 50 mg/m 2 Cyclophosphamide500 mg/m 2 F A C T A C R Toutes les 3 semaines x 6 cycles Stratification Ganglions Centre

26 Caractéristiques de la tumeur TAC n=745 % FAC n=746 % Taille de la tumeur, cm >2 and > Statut ganglionnaire RE+ et/ou RP+76 HER2+ (FISH)2122

27 Survie sans rechute (ITT) 75% NEvènementsHR P Log Rank stratifié TAC FAC FAC TAC Probabilité cumulative 68% Temps (mois)

28 Survie globale (ITT) FAC TAC Probabilité cumulative 87% 81% N Evènements HR P Log-Rank stratifié TAC FAC Temps (mois)

29 SSR par statut ganglionnaire % en vie sans rechute FAC TAC FAC TAC HR = 0.83 P = 0.17 HR = 0.61 P = ganglions>4 ganglions Temps jusquau 1er évènement Rapport des HRs 1.34 p= Temps jusquau 1er évènement

30 PACS 01 CHIRURGIECHIRURGIE R 6FEC100 Fluorouracile 500 mg/m² J1 Epirubicine 100 mg/m² J1 Cyclophosphamide 500 mg/m² J1 6 cycles tous les 21 jours 3FEC100-3D 3 FEC 100 tous les 21 jours suivis de 3 Docetaxel 100 mg/m² tous les 21 jours Tamoxifene 20 mg/jour pendant 5 ans prescrit chez les patientes RH+ après chimiothérapie Prophylaxie primaire avec G-CSF et antibiotiques non-autorisée Stratification par: Centre Age: > or < 50 N: 1-3; > 4 Suivi médian: 59,7 mois

31 Caractéristiques 6FEC100 N=996 3FEC100-3D N=1003 ² test Age, médiane (intervalle) 49,8 (26,2-66,9) 50,0 (25,2-65,0) 0,38 < 50 ans, %50,749,80,70 Tumorectomie, %51,252,90,59 pT 2 cm, %65,560,90,08 N 1-3, %61,362,40,770,77 SBR 2-3, %84,782,70,51 RE positive, %71,176,30,016 RE et RP negative, %22,319,10,023 Tamoxifene, %65,568,4

32 SSR à 5 ans, ITT Log-rank non ajusté P= 0,012 Log-rank ajusté P = 0,014 Probabilité 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 Temps (ans) FEC100-3Docetaxel: 78,3% 6FEC100: 73,2% HR (Cox model) = 0,83 [0,69-0,99], P = 0,041 Rechutes = (21,7%) 264 (26,5%) RR: 17%

33 SSR par N, ITT N > 4 Log-rank P = 0,042 HR (Cox model) = 0,76 [0,58-1,00] Kaplan-Meier Estimé 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 Survie (ans) FEC100 3FEC100-3Docetaxel N 1-3 Log-rank P = 0,120 HR (Cox model) = 0,87 [0,68-1,11] Kaplan-Meier Estimé 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 Survie (ans) FEC100 3FEC100-3Docetaxel

34 Survie Globale, ITT Probabilité 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 Temps (ans) Décés = (10,0%) 135 (13,5%) Log-rank non ajusté P = 0,013 Log-rank ajusté P = 0,017 HR (Cox model) = 0,77 [0,59-1,00], P = 0,050 3FEC100-3Docetaxel: SG à 5 ans = 90,7% 6FEC100: SG à 5 ans = 86,7% RR :23%

35 RBU Inca Cancer du sein ADJUVANT123 Epirubicine Epirubicine + Herceptin X X Herceptin 1 anX Taxol N+ ( 4 AC + 4 TXL / 3 sem) N+ hebdo X X Taxotère N+ ( TAC) N+ ( 3 FEC TXT) N- ( TAC ou TC) X XXXX

36 Phase III Trial Comparing Doxorubicin Plus Cyclophosphamide With Docetaxel Plus Cyclophosphamide As Adjuvant Therapy for Operable Breast Cancer J Clin Oncol. 2006;24: Jones & al. SABCS 2007

37 US Oncology 9735: Study Design N= % ER+ 48% N– AC x 4 q3w Doxorubicin (60 mg/m 2 ) Cyclophosphamide (600 mg/m 2 ) n=510 TC x 4 q3w Taxotere (75 mg/m 2 ) Cyclophosphamide (600 mg/m 2 ) n=506 Eligibility: Stage I, II, or III disease R Jones et al. J Clin Oncol. 2006;24: Chemotherapy doses based on actual BSA (no cap) Chemotherapy given prior to radiation Tamoxifen for all ER+ patients after chemotherapy +/- radiation

38 Disease-free Survival by Treatment Jones et al. SABCS Abstract 12.

39 Disease-free Survival by Treatment and Age Group Jones et al. SABCS Abstract 12.

40 DFS for HER2-positive Patients Jones et al. SABCS Abstract % HER+

41 DFS for HER2-negative Patients Jones et al. SABCS Abstract 12.

42 Overall Survival by Treatment Jones et al. SABCS Abstract 12.

43 Overall Survival by Treatment Jones et al. SABCS Abstract 12. N= % ER+ 48% N–

44 Survie Globale, ITT Probabilité 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 Temps (ans) Décés = (10,0%) 135 (13,5%) Log-rank non ajusté P = 0,013 Log-rank ajusté P = 0,017 HR (Cox model) = 0,77 [0,59-1,00], P = 0,050 3FEC100-3Docetaxel: SG à 5 ans = 90,7% 6FEC100: SG à 5 ans = 86,7% RR :23% PACSO1, 1999 ptes, toutes N+, 40% > 3N+

45 Etude TANGO N= % ER- 77% N+ 65% III 61% > 2cm 55% <50 ans 26% HER2 3+ EC 90x 4 q3w puis 4 TXL 175 / 3 sem + GEM 1250 J1 J8 n=1576 R Pool et al. J Clin Oncol EC 90x 4 q3w puis 4 TXL 175 / 3 sem

46 Etude TANGO Pool et al. J Clin Oncol Suivi 35 mois 339 décès 548 évènements Pas de différence en DFS ni en SG

47 CALGB/CTSU > 65 ans N = % HR+ 69% N+ 54% > 2cm 61% > 70 ans 6 CMF ou 4 AC R Muss et al. J Clin Oncol Capécitabine 2000 mg/m² J1 14 / 3 sem X6 DFS 91% TAC 86% FAC HR 0,66 ( 0,46-0,94) p = 0,202

48 Muss et al. J Clin Oncol ,4 fois plus dévènements dans le bras Capép = 0,0003 2,1 fois plus de décès dans le bras Capép = 0,02 2 DC toxiques dans le bras Capé CALGB/CTSU > 65 ans

49 TAC vs FAC Docetaxel 75 mg/m 2 Doxorubicine 50 mg/m 2 Cyclophosphamide500 mg/m 2 5-FU 500 mg/m 2 Doxorubicine 50 mg/m 2 Cyclophosphamide500 mg/m 2 F A C T A C R Toutes les 3 semaines x 6 cycles T1-T3 N0 II ou III 2cm < 35 ans HR- Martin & al ASCO patientes Suivi 6 ans

50 TAC vs FAC Martin & al ASCO 2008 DFS 91% TAC 86% FAC HR 0,66 ( 0,46-0,94) p = 0,202 OS 97% TAC 95% FAC 45DC 19 TAC 26 FAC


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