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Centre de Lutte Contre le Cancer Paul Strauss www.centre-paul- strauss.fr Place de la chimiothérapie orale dans le traitement adjuvant du cancer colorectal.

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1 Centre de Lutte Contre le Cancer Paul Strauss strauss.fr Place de la chimiothérapie orale dans le traitement adjuvant du cancer colorectal Chimiothérapie « adjuvante » après résection de métastases hépatiques P. Dufour Centre Paul Strauss, Strasbourg P. Dufour Centre Paul Strauss, Strasbourg

2 Place de la chimiothérapie orale dans le traitement adjuvant du cancer colorectal

3 Etude X-Act: Capécitabine vs Fufol Mayo clinic Schéma de létude: Capécitabine 1250 mg/m² J1 à J14, J1= J21, 8 cycles 1987 pts Stade III R Fufol Mayo clinic 5-FU 425 mg/m² IV, Acide folinique 20 mg/m² IV J1 à J5, J1= J28, 6 cycles Twelves, N Engl J Med, 2005, 352, 26,

4 Etude X-Act: Capécitabine vs Fufol Mayo clinic Résultats (suivi médian: 3.8 ans): Survie sans maladie: HR: 0.87 (CI: ) Survie sans rechute : HR 0.86 (CI: ) Survie globale: HR 0.84 (CI: ) Twelves, N Engl J Med, 2005, 352, 26,

5 Etude X-Act: Capécitabine vs Fufol Mayo clinic Toxicité (Grade 3-4) * p < 0.05 CapécitabineFufol Diarrhée1113 Syndrome main-pied17*<1 Mucite214 Hyper bilirubinémie20*6 Alopécie0<1 Neutropénie226* Twelves, N Engl J Med, 2005, 352, 26,

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7 Xelox vs Fufol en adjuvant Etude de Schmoll (J Clin Oncol, 2007, 25, 1, ): Xelox (Oxali 130 mg/m²J1, Cap: 1 g/m² J1 à J14, J1=J21, 8 cycles) 1886 pts, Stade IIIR Fufol (Mayo Clinic: 425/20 mg/m² J1 à J5, J1=J28 6 cycles ou Roswell 500/500mg/m² hebdo 6 sem/8 4 cycles). Seuls les résultats sur la tolérance sont publiés

8 Xelox vs Fufol Toxicité Grade 3-4: p < 0.05 XeloxFufol (Mayo+Roswell) MayoRoswell Diarrhée Neutropénie916*204 Neurologique11*<1 0 Syndrome main pied 5*<1 0 Nausée5439* Mucite<1912*0

9 Xelox vs Folfox Etude de Porschen (J Clin Oncol, 2007, 27, ) 474 pts avec un cancer colorectal métastatique Randomisation: Xelox: Capécitabine: mg/m² 2 fois par jour J1 à J14, Oxaliplatine: 70 mg/m² J1 et J8 J1 = J21 Folfox:5-FU: mg/m² CI 22h, Ac Folinique: 500 mg/m² Oxaliplatine : 50 mg/m² J1, J8, J15, J22 J1=J36

10 Xelox vs Folfox Résultats: Survie sans progression: 7.1 vs 8.0 mois p= Survie globale: 16.8 vs 18.8 mois p = 0.26 Taux de réponse: 48% vs 54% Toxicité: Similaire sauf plus de syndrome main pied dans le bras Xelox

11 Xelox vs Folfox Coût pour 12 semaines de traitement en Euros: Royaume UniAllemagneBelgiqueUSA Xelox Folfox mFolfox J Clin Oncol, 2208,, GBP= USD= 0.68

12 Points particuliers Etude de Hennig sur la séquence des modes dadministration (Etude PACT) J Clin Oncol, 2008, 26, : 74 Pts avec stade II ou III Randomisation: Capécitabine ( 6 sem) puis Fufol ( 6 sem) ou la séquence inverse (Fufol Cap) puis poursuite avec le mode choisi par le patient Schéma Fufol: 425/25 mg/m² hebdo (6 sem), Cap: 1250 mg/m² 2 fois par jour J1 à J14 J1=J21 79% de toxicité grade 3 ou 4 pour la capécitabine donnée après Fufol contre 28 % si donnée demblée A comparer avec 0% de toxicité pour le Fufol en 1° ou 2° intention

13 Place de lUFT En traitement adjuvant: Etude de Lembersky, J Clin Oncol, 2006, 24, ): pts Stade II (47%) ou III (53%) randomisés entre UFT/LV vs Fufol Mayo Efficacité et toxicité identiques En traitement de la phase avancée: Deux études randomisées UFT vs Fufol Mayo Clinic: Douillard (J Clin Oncol, 2002, 20: ), 816 pts Carmichael (J Clin Oncol, 2002, 20: ), 380 pts Equivalence en terme defficacité mais moindre toxicité de la forme orale (moindre toxicité muqueuse et hématologique).

14 Forme Orale ou IV : Le choix des patients Etude de Twelves (Ann Oncol, 2006, 17: ) 97 pts avec un cancer colorectal métastatique Randomisation: Capécitabine puis Fufol (Mayo ou De Gramont en HJ ou Conv) Fufol (Mayo ou De Gramont) puis Capécitabine Avant le traitement 95% des pts donnent leur préférence pour la forme orale Après traitement 64% gardent une préférence pour la forme orale, plus marqué (86%) quand on compare avec le schéma de la Mayo Clinic, plus faible (50%) avec le LV5FU2 en HJ qui permet une meilleure qualité de vie (p<0.05). Mais on compare du tout oral versus du tout IV. Quen est-il avec les traitements de 2° génération qui nécessite de toute façon de l IV (Oxaliplatine, Irinotécan, Bévacuzimab, Cétuximab)

15 Traitement « adjuvant » après résection des métastases hépatiques

16 Les différentes situations Un traitement néo-adjuvant a été conduit pour la maladie métastatique. Résection de métastases synchrones de façon concomitante à la tumeur primitive sans chimiothérapie antérieure. Résection de métastases métachrones chez des patients ayant déjà reçu une chimiothérapie antérieure en adjuvant.

17 Traitement néo-adjuvant pour la maladie métastatique. Etude EORTC, B. Nordlinger, Lancet, 2008, 371, Design: Folfox pré-op (6 cycles) puis résection des métastases puis Folfox post-op ( 6 cycles sauf si progression en pré-op) versus chirurgie seule. Résultats: Sur les 159 pts randomisés dans le bras chimio et opérés, seuls 9 ont refusé la chimio post-op. Le bras avec chimiothérapie néo-adjuvante bénéficie dune amélioration de la survie sans récidive à 3 ans (36.2 vs 28.1%) mais le design de létude ne permet pas dévaluer lapport dune chimio postopératoire. La stratégie admise est de poursuivre la chimio pré-op en post op en cas de non progression en pré-op et à concurrence de 6 mois de chimiothérapie au total.

18 Résection de métastases synchrones de façon concomitante à la tumeur primitive sans chimiothérapie antérieure. Peu détudes randomisées: Etude FFCD (Portier, J Clin Oncol, 2006, 24: ): 173 pts ayant eu une résection R0 de métastases hépatiques, suivi médian 87 mois Randomisation: –Surveillance vs Fufol, 6 cycles, Mayo Clinic Résultats: –Pas de différence de survie: »46.4 vs 62.1 mois, HR en faveur de la chimio : 0.73 mais non significatif p=.13 –Amélioration de la survie sans récidive dans le bras chimio: »24.4 vs 17.6 mois, HR: 0.66, p= 0.028

19 Résection de métastases synchrones de façon concomitante à la tumeur primitive sans chimiothérapie antérieure. Etude comparative à partir de 2 registres (US et Europe): 792 pts avec résection de métastases hépatiques: 518 pts nont pas reçu de chimiothérapie postopératoire 274 pts ont reçu une chimiothérapie postopératoire de type Fufol avec variantes. Il ne sagit pas dune étude randomisée. Les pts ayant reçu une chimio post-op ont une amélioration de la survie (36 vs 47 mois, p=0.007). En analyse multi variée, pour les patients R0 la chimiothérapie est le seul facteur prédictif positif. Parks R, J Am Coll Surg 2007, 204,

20 Résection de métastases synchrones de façon concomitante à la tumeur primitive sans chimiothérapie antérieure. Etude de E.Mitry, Méta-analyse (ASCO, 2006, 3524) 302 pts avec résection RO Chirurgie +/- Fufol Pas de gain de survie significatif ni de survie sans progression mais gain relatif: Survie 5.09 vs 3.91 ans Survie sans progression: 2.2 vs 1.55 ans Etude de M.Ychou, (ASCO, 2008, 4013) 321 pts avec résection R0 LV5FU2 vs Folfiri Pas damélioration de la médiane de la DFS: 21.6 vs 24.7 mois (HR: 0.89, CI: ) Pas damélioration de la survie à 3 ans: 73 vs 72%

21 Résection de métastases synchrones de façon concomitante à la tumeur primitive sans chimiothérapie antérieure. Mais pourquoi faudrait-il traiter différemment dun stade III ces patients métastatiques nayant jamais eu de chimiothérapie? Les études publiées montrent une tendance en faveur de la chimiothérapie non significative mais la puissance de ces études est faible et les protocoles utilisés sont dépassés.

22 Résection de métastases métachrones chez des patients ayant déjà reçu une chimiothérapie antérieure en adjuvant.. Les études précédentes incluent les patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante initiale plus dun an avant mais nexplorent pas ce sous groupe. Pas de réponse claire a fortiori si lon se place dans une situation de résections itératives. Discussion au cas par cas en RCP et en expliquant bien au patient le bénéfice risques et labsence de preuves scientifiques

23 Chimiothérapie intra-artérielle après résection RO Méta-analyse Cochrane (2008, 3) 7 essais randomisés étudiant lapport dune chimiothérapie intra-artérielle hépatique (5-FU, FUdR) après résection de métastases hépatiques 592 pts (302 pts dans le groupe contrôle, 289 dans le groupe chimio IA. Moins de rechute locale avec la chimio IA vs observation ( 43 vs 97 pts). Pas damélioration de la survie avec la chimio IA HR (CI: ) Toxicité non négligeable avec 5 décès toxiques

24 Conclusions La chimiothérapie orale par capécitabine ou UFT/LV a démontre une efficacité équivalente au Fufol en situation adjuvante ou métastatique du cancer colorectal. La tolérance des formes orales est supérieure au Fufol type Mayo Clinic ou Roswell. La capécitabine peut remplacer le 5-FU dans les schémas Folfox4 +/- bevacuzimab ou cetuximab.

25 Conclusions Il ny a pas de preuves dun gain dune chimiothérapie adjuvante après résection RO de métastases hépatiques dans les études publiées. Mais la chimiothérapie concerne des protocoles anciens de type Fufol et les effectifs de ces études sont faibles. La chimiothérapie péri-opératoire avec du Folfox4 a démontré un bénéfice en terme de survie sans récidive et doit devenir un nouveau standard. Chez les patients nayant jamais eu de chimiothérapie, est-il logique de les traiter différemment dun stade III?


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