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Biomarqueurs en cancérologie: comment sélectionner le meilleur médicament pour un patient donné? Docteur Elisabeth LUPORSI Centre Alexis Vautrin - CHU.

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1 Biomarqueurs en cancérologie: comment sélectionner le meilleur médicament pour un patient donné? Docteur Elisabeth LUPORSI Centre Alexis Vautrin - CHU Nancy SFCP Ajaccio 11 mai 2012

2 202/ march 2012 /volume 11

3 Constat

4 Nature reviews | Drug discovery Kola I, Nat Rev Drug Discov 3 : Pourcentages de réussites suivant les phases dessais cliniques

5 Problématique actuelle Cancer du sein le plus courant (70% des cas) : T1, N0, ER+, Grade 2. Seule 1 patiente (mais laquelle) sur 100 bénéficiera de façon optimale de la chimiothérapie

6

7 Décision de phase III : « go or no go » décision Taux de réponse > 20 % Taux de réponse < 20 %, PK favorables, Inhibition cibles Inhibition cibles seules Pas dactivité biologique Toxicité significative Phase III Retourner en phase I et II Arrêter le développement modeste Phase III inutile, phase II suffisante Phase III Phase III si potentiel et cytostatique Arrêter le développement Activité biologique Roberts JCO 2003, oct 1; 21 (19)

8 Réponse Susceptibilité Toxicité

9 Situation de la R et D (Recherche et Développement clinique) En 2000 la FDA, lUniversité dArizona, le Stanford Research Institute publient un rapport: « Critical Path Initiative List ». Ce rapport traduit une inquiétude face au faible taux de rentabilité du développement classique (limites des essais avec augmentation du risque derreur car comparaisons statistiques multiples, analyses intermédiaires inopinées) En 2004 quelques chiffres : - développement dun nouveau médicament 10 à 15 ans - coût moyen de développement dun médicament = 1,5B$ - faible productivité (1 mise sur le marché pour 5000 composés testés) Raison : absence doutils méthodologiques d'analyse probabiliste efficaces en phases I et II

10 Les 6 recommandations du « Critical Path Opportunities Report » de 2006 Développement de biomarqueurs à partir de modèles expérimentaux pertinents : « surrogates endpoints » prédictifs de lefficacité et de la tolérance Rationalisation clinique efficace : sécurisation des patients, avec contrôle dinnocuité (méthodologies probabilistes modernes) Bioinformatique Qualité de fabrication Lutte contre les infections émergentes Recherche clinique en pédiatrie Méthodologies adaptatives « adaptive designs » Renouveau actuel constaté aux US

11 Critères de jugement des essais BiaisPuissance Survie globaleAucun Faible car nécessite beaucoup de patients Qualité de vie Beaucoup de variables inconnues Faible car nécessite beaucoup de patients Survie sans maladie (adjuvant) Survie sans progression (métastatique) Critères peu adaptés aux traitements ciblés Correcte mais subjectivité Taux de réponse Critères peu adaptés aux traitements ciblés Correcte mais subjectivité Biomarqueur Oui (mais contrôles qualité) Excellente : mesure objective

12 Les biomarqueurs

13 Définition dun biomarqueur Caractéristique mesurée objectivement (avec précision et reproductibilité suffisantes) et évaluée comme indicateur de processus physiologique ou pathologique ou de laction de médicaments Variable au sens statistique dans la perspective du niveau de preuve

14 Type de biomarqueurs Physiopathologiques (définition dune cible thérapeutique) Diagnostiques (classification des individus) Pronostiques (prédiction de lissue spontanée) De réponse thérapeutique (prédiction de lissue traitée) Deffets délétères (toxicité) Pharmacogénétiques trouver le bon biomarqueur (qui peut être composite) Her2, BCR-ABL, Braf, Alk, EGFR, Kras, BRCA…

15 2007 : marché mondial des biomarqueurs 48% pour la découverte des médicaments 43% pour le diagnostic moléculaire 9% pour les essais cliniques (efficacité et toxicité dun médicament candidat) marché théranostique (approche translationnelle) companion test (1 biomarqueur associé à une molécule): her2 et trastuzumab

16 Le concept de biomarqueur nest pas récent mais il évolue Les technologies nouvelles dapproches analytiques et de criblage à haut débit ont permis lexpansion en particulier de la métabolomique (ensemble des molécules de faible poids moléculaire synthétisées par un organisme) permettant la caractérisation des phénotypes métaboliques, (modifications génétiques et/ou conditions environnementales) et détablir le lien entre phénotypes et génotypes. définir un médicament en passant par lADN, lARN, la protéine et la cible thérapeutique.

17 ASCO 2001 : système dévaluation des biomarqueurs TMUGS (Tumor Marker Utility Grading System) reposant sur : Des recommandations pour la conduite des phases dévaluation : protocoles établis, hypothèses claires, définitions des populations et des sous populations, techniques de dosages analytiques répondant à des critères de qualité et mises en place de contrôles de qualité. 2 principes : le concept dutilité (puissance) et le degré dévidence (niveau de preuve) nécessité dune méthodologie appropriée Harris JCO nov 2007, vol 25, 33 Hayes

18 2 types de biomarqueurs utiles Sélection des patients qui doivent répondre Mesure de la réponse à un traitement Les 2 sont nécessaires Les 2 doivent être à lépreuve de schémas dessais cliniques innovants et de nouvelles méthodologies permettant de valider leur niveau de preuve et leur utilité clinique

19 Biomarqueurs de caractérisation de la maladie

20 Biomarqueurs de réponse

21 Standardisation des phases dévaluation Hypothèse : Cible moléculaire potentielle Phase 1 Objectif:caractérisation et mesure de la cible : définition de la méthode analytique Acteur(s):laboratoire de recherche Méthodes : étude de faisabilité Phase 2 Objectif: standardisation, contrôle Acteur(s):laboratoire expert Méthodes : étude pilote Phase 3 Objectif:utilité clinique Acteur(s):réseau de laboratoires et groupes cliniques Méthodes:études rétrospectives, méta- analyses Phase 4 Objectif:valeurs pronostique et/ou prédictive Acteur(s):groupes cliniques Méthodes : essai prospectif dédié

22 Utilité et Preuve Utilité cliniqueNiveau de preuve Critère spécifique de la décision clinique - Standard dans la pratique clinique Niveau I (LOEI) - Activité clinique du biomarqueur - Métaanalyse - Validation par un essai prospectif ou lanalyse des marqueurs est lobjectif principal + - Information nouvelle et indépendante - Doit être pris en considération dans des conditions spécifiques Niveau II (LOEII) - Technique analytique validée - Études prospectives - Analyse des marqueurs en objectif secondaire + - Signification biologique - inutilisable Niveau III (LOEIII) - Hypothèse biologique - Large étude rétrospective - Analyse rétrospective des marqueurs

23 TMUGS modifiée – méthode dévaluation dun marqueur biologique LOEType détudeValidation IA Essai clinique randomisé qui vise lévaluation du marqueur. Les échantillons sont collectés et analysés en temps réel Pas nécessaire mais souhaitable si possible IB Etude prospective randomisée qui ne vise pas lévaluation du marqueur. Les échantillons sont stockés pendant létude et analysés après la fin de létude suivant un protocole Au moins deux études avec des résultats cohérents IIA Etude prospective randomisée qui ne vise pas lévaluation du marqueur. Les échantillons sont stockés pendant létude et analysés après la fin de létude suivant un protocole Une seule étude, ou plusieurs études avec des résultats incohérents IIB Etude rétrospective non randomisée pour lanalyse du marqueur, après échantillons collectés de patients suivis dans un registre observationnel (traitement et suivi standards) Au moins deux études avec des résultats cohérents III Etude rétrospective non randomisée pour lanalyse du marqueur, après échantillons collectés de patients suivis dans un registre observationnel (traitement et suivi standards) Une seule étude, ou plusieurs études avec des résultats incohérents IV-V Aucun aspect de létude est prospectivePas nécessaire, car ce type détude ne permet pas dévaluer lutilité clinique 23 Simon et al JNCI 2009;21:

24 Guidance pour les biomarqueurs en essais cliniques (1)

25 Guidance pour les biomarqueurs en essais cliniques (2)

26 Guidance pour les biomarqueurs en essais cliniques (3)

27 Guidance pour PET (1)

28 Guidance pour PET (2)

29 Les méthodes adaptatives

30 Les études adaptatives permettent : Une acquisition dans un temps court dune information sécurisée pertinente pour orienter la stratégie de développement sur des bases conformes à la réalité du produit à létude La recherche de dose optimale La détection rapide du bénéfice dun traitement La limitation du nombre de patients exposés aux risques toxiques Le réajustement de la taille de léchantillon Le changement de léchelle de doses La redéfinition au cours de lessai des critères de jugement La création de critères composites ( combinaison de plusieurs biomarqueurs) Nécessité davoir des marqueurs mesurés objectivement, dacquisition rapide sur une courte période de temps

31 Exemple de modèle : Approche Bayésienne Méthodologie largement utilisée en sciences fondamentales et en aide à la décision La probabilité est la traduction numérique dun ensemble de connaissances cliniques (collaboration forte cliniciens- anatomopathologistes-biologistes-méthodologistes) Lexpérience personnelle et les connaissance acquises permettent la modélisation au début de la recherche de notions éventuellement subjectives Linformation est accumulée et traitée mathématiquement Analogie avec approche professionnelle de tous les acteurs Lien information-crédibilité pour établir des propositions utilisables dans le modèle Formule de Bayes (probabilités conditionnelles, « si, alors sinon »)

32 Adaptation et formation Complexité des réponses biologiques à un médicament, importance des facteurs environnementaux (importance de linteraction) Variable continue ou classes de variables, réponse dichotomique (2 classes), problème de la zone grise (seuil) Difficultés éthiques : utilisation de données de pharmaco- génomique et génétique Implication des professionnels : utilisation adaptée des biomarqueurs et des bénéfices apportées par le test

33 SPY trial 2 : 720 patients sur 4 ans phase II et 120 patients en phase III

34 Les essais cliniques évoluent…

35 Les essais avec biomarqueur existent (ex: Combination design) ( Freidlin 2010 )

36 Sélection du traitement guidée par le biomarqueur

37 Essai avec analyse stratifiée par statut biomarqueur

38 Molecular signature design

39 Quest ce quun bon biomarqueur? Le clinicien a besoin : - De tests simples à interpréter - Dassurance qualité Donc nécessité dune méthodologie appropriée

40 Les nouveaux challenges!

41 Conclusions et perspectives Obtention rapide de preuves defficacité et de toxicité de la thérapeutique en cours de développement Choix de la dose pour lessai de phase III, diminution du risque de non-démonstration deffet ou deffets secondaires trop importants (biomarqueurs du risque thérapeutique) Au final le nombre de sujets doit être suffisant en appui des connaissances acquises sur le domaine Les études pré-analytiques (anatomopathologie en particulier) doivent être correctement réalisées (conditionnement des échantillons) Les analyses biologiques doivent être standardisées avec consensus et contrôles de qualité (traçabilité) Les données sont nombreuses, lanalyse statistique et intégrative est essentielle avec outil et approche progressive standardisée (comparer le nouveau marqueur avec ceux qui sont validés)

42 Une collaboration multidisciplinaire forte entre cliniciens, anatomopathologistes, biologistes, statisticiens, imagiers et industriels est essentielle


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