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V1.0 Abiraterone et cancers de la prostate I er MACA Société Française de Cancérologie Privé Stéphane OUDARD, Oncologie Médicale Hôpital Georges Pompidou.

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1 V1.0 Abiraterone et cancers de la prostate I er MACA Société Française de Cancérologie Privé Stéphane OUDARD, Oncologie Médicale Hôpital Georges Pompidou Georges, Paris Université René Descartes, Paris 5, France

2 V1.0 Evolution des nouveaux traitements dans le cancer de la prostate résistant à la castration Mitoxantrone Zoledronic Acid 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Docetaxel Cabazitaxel Denosumab Abiraterone Acetate Radium-223 MDV-3100 Sipuleucel-T Symptom benefit SRE benefit Overall survival benefit +/- symptom/SRE benefit

3 V1.0 Prostate: un cancer hormono-dépendant Vis et Schröder. B J U International 2009; 104: 438-48 Dans le cancer de la prostate Les cellules du cancer de la prostate ont besoin des ANDROGÈNES et de LACTIVATION DE LA VOIE DE SIGNALISATION DES ANDROGÈNES pour proliférer et se développer.

4 V1.0 Les besoins non satisfaits dans le cancer de la prostate avancé hormono-résistant Volume tumoral et activité REMARQUE : Ce diagramme représente une progression typique de la maladie. Certains patients présentent des métastases lors du diagnostic, et leur maladie est hormono-sensible. Chemotherapy acétate dabiratérone

5 V1.0 Extratumoral Intratumoral Traitement à visée hormonale du cancer de la prostate Chen et al. Lancet Oncol 2009; 10(10): 981-9 Attard et al, Clin Cancer Res 2009;15(10):3251-55

6 V1.0 Chen et al. Lancet Oncol 2009; 10(10): 981-9 Attar et al, Clin Cancer Res 2009;15(10):3251-55 Extratumoral Intratumoral Traitement à visée hormonale du cancer de la prostate Prostate Cancer Trialists Collaborative Group, The Lancet 2000, 355 (9214):1491 – 1498.

7 V1.0 Mohler et al., Clin Cancer Res 2004; 10(2):440-448 Analyse quantitative de lexpression des récepteurs des Androgènes dans les cancers de la Prostate récidivants () et dans lhypertrophie bénigne de la Prostate () Taux dAndrogènes tissulaires dans les cancers de la Prostate récidivants() et dans lhypertrophie bénigne de la Prostate () LA RÉSISTANCE À LA CASTRATION EST DONC UN PHÉNOMÈNE INTRACELLULAIRE TUMORAL Maintien, dans la cellule tumorale, dune voie de signalisation A-AR fonctionnelle Maintien dune très grande sensibilité de la cellule tumorale aux taux dAndrogènes résiduels intra-tissulaires Mécanismes de résistance à la castration du cancer de la prostate

8 V1.0 Les mécanismes INTRACELLULAIRES de la résistance à la castration 1.Surexpression des AR 2.Modifications des AR (mutations…) 3.Augmentation du co-activateur (GTF) 4. Activation parallèle du complexe ligand/AR/co-activateur 5. Augmentation des enzymes de la BIOSYNTHESE des ANDROGENES Attar et al, Clin Cancer Res 2009;15(10):3251-55 Concept et mécanismes de résistance à la castration du cancer de la prostate

9 V1.0 Lacétate dabiraterone Inhibiteur oral et irréversible de CYP17 (P450c17) 17 –hydroxylase C17,20-lyase Bloque la production de testostérone dans les testicules, les glandes surrénaliennes et la tumeur 3β-Acetoxy-17-(3-pyridyl)androsta- 5,16-diene MW = 391.55 Barrie SE et al, J Steroid Biochem Mol Biol, 1994

10 V1.0 Abiraterone : Inhibition irréversible de CYP17 Cholesterol Pregnenolone 17α-OH- Pregnenolone DHEA Inhibits testosterone production in testis, adrenal glands and prostate Attard et al. J. Clin. Oncol. 2008, 26: 4563-71 ProgesteroneDeoxy- corticosterone CorticosteroneAldosterone 17-Deoxy- corticol Cortisol 17α-OH- Progesterone ACTH x6 reduced by low-dose steroids AndrostenedioneTestosteroneDHT Estradiol CYP19: aromatase 5α-reductase CYP17 17αhydroxilase CYP17 C17, 20-lyase Desmolase Low-dose steroid replacement decreases ACTH and minimizes mineralocorticoid-related toxicity

11 V1.0 Schéma de létude COU-AA-301 Acétate dabiratérone 1 000 mg une fois par jour Placebo une fois par jour Étude multinationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo de phase 3 (147 sites dans 13 pays ; États-Unis, Europe, Australie, Canada) Survie globale (OS) (amélioration de 25 % ; RR : 0,8) Critère principal : 1 195 patients atteints de CPRCm évolutif Échec dune ou deux chimiothérapies, dont lune à base de docétaxel Randomisation 2:1 Stratification par : Statut de performance ECOG (0-1 contre 2) Douleur maximale au cours des 24 heures précédentes (BPI abrégé ; 0-3 [absente] contre 4-10 [présente]) Chimiothérapie antérieure (1 contre 2) Type de progression (PSA uniquement contre progression radiographique avec ou sans progression du PSA) 1 195 patients atteints de CPRCm évolutif Échec dune ou deux chimiothérapies, dont lune à base de docétaxel Randomisation 2:1 Stratification par : Statut de performance ECOG (0-1 contre 2) Douleur maximale au cours des 24 heures précédentes (BPI abrégé ; 0-3 [absente] contre 4-10 [présente]) Chimiothérapie antérieure (1 contre 2) Type de progression (PSA uniquement contre progression radiographique avec ou sans progression du PSA) T R A I T E R J U S Q U À P R O G R E S S I O N T R A I T E R J U S Q U À P R O G R E S S I O N Prednisone 5 mg deux fois par jour de Bono et al. Ann Oncol 2010: Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO) De Bono N Engl J Med. 2011 May 26;364(21):1995-2005

12 V1.0 Caractéristiques démographiques initiales COUGAR 301 AA+Pred (n = 797) Placebo+Pred (n = 398) Total (n = 1195) Âge médian, ans (intervalle) 69.0 (42-95) 69.0 (39-90) 69.0 (39-95) Race Blanche93.3%92.7%93.1% Noire3.5%3.8%3.6% Asiatique1.4%2.3%1.7% IP ECOG 210.7%11.1%10.8% Douleur significative présente 44.3%44.0%44.2% Deux chimiothérapies antérieures 28.2%28.4%28.3% Progression radiographique 70.1%68.6%69.6% de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005

13 V1.0 COUGAR 301 : Survie globale analyse finale Durée médiane du suivi : 20,2 mois Durée médiane traitement : 8 mois avec AA+P vs 4 mois avec placebo+P HR (CI 95% CI) : 0,74 (0,64-0,86) p < 0,0001 OS médiane AA + Pred (95% CI) : 15,8 mois (14,8-17,0) OS médiane placebo + Pred (95% CI) : 11,2 mois (10,4-13,1) 100 80 60 40 20 0 0 Survie (%) 6121824 797 398 657 306 473 183 273 100 15 6 Délai avant décès (mois) 30 0000 AA Placebo AA+P Placebo+P de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005

14 V1.0 Le bénéfice de survie observé avec lAA est constant pour la majorité des sous-groupes de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005

15 V1.0 Survival by Baseline ECOG Status Favors AA for ECOG 0-1, but not for ECOG 2; May be Attributed by the Small Sample Size Median OS – AA vs. Placebo ECOG 0-1: 17 vs. 12.3 months (HR=0.74; 95% CI: 0.63-0.86) ECOG 2: 7.3 vs. 7 months (HR=0.77; 95% CI: 0.50-1.17) ECOG 0-1 20 0 06121824 715 353 608 281 452 174 263 97 14 6 AA Placebo Time to Death (Months) Survival (%) 30 0000 ECOG 2 (10% of patients) 100 80 60 40 20 0 06121824 82 45 49 25 21 9 10 3 1010 AA Placebo Time to Death (Months) Survival (%) 30 0000 100 80 60 40 Abiraterone: 7.3 months Abiraterone: 17 months Placebo: 7 months Placebo: 12.3 months Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)

16 V1.0 Survival Benefit Observed With AA for Subgroups With and Without Pain at Study Entry Median OS – AA vs. Placebo Pain absent: 18.4 vs. 13.9 months (HR=0.69; 95% CI: 0.56-0.85) Pain present: 13.3 vs. 9.3 months (HR=0.78; 95% CI: 0.63-0.96) Pain (0-3 [absent]) 100 80 60 40 20 0 06121824 440 219 382 181 293 118 186 65 9393 AA Placebo Time to Death (Months) Survival (%) 30 0000 100 80 60 40 20 0 06121824 357 179 275 125 180 65 87 35 6363 AA Placebo Time to Death (Months) Survival (%) 30 0000 Pain (4-10 [present]) Abiraterone: 18.4 months Placebo: 13.9 months Abiraterone: 13.3 months Placebo: 9.3 months Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)

17 V1.0 Survival Benefit Observed With AA for Subgroups with 1 or 2 Prior Lines of Chemotherapy at Study Entry Median OS – AA vs. Placebo 1 prior line of chemotherapy: 17.1 vs. 11.7 months (HR=0.71; 95% CI:0.59-0.85) 2 prior lines of chemotherapy: 14.2 vs. 10.4 months (HR=0.80; 95% CI: 0.61-1.03) 1 Prior Line of Chemotherapy 100 80 60 40 20 0 06121824 557 275 467 214 348 130 210 72 9595 AA Placebo Time to Death (Months) Survival (%) 30 0000 2 Prior Lines of Chemotherapy 100 80 60 40 20 0 06121824 240 123 190 92 125 53 63 28 6161 AA Placebo Time to Death (Months) Survival (%) 30 0000 Abiraterone: 17.1 months Placebo: 11.7 months Abiraterone: 14.2 months Placebo: 10.4 months Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)

18 V1.0 Survival Benefit Observed With AA for Subgroups With and Without Visceral Disease at Study Entry Median OS – AA vs. Placebo: Without visceral disease: 17.1 vs. 12.3 months (HR = 0.69; 95% CI: 0.58-0.82) With visceral disease: 12.9 vs. 8.3 months (HR = 0.79; 95% CI: 0.59-1.05) With Visceral Disease 100 80 60 40 20 0 06121824 544 299 466 242 345 146 202 78 15 5 AA Placebo Time to Death (Months) Survival (%) 30 0000 100 80 60 40 20 0 06121824 253 99 191 64 128 37 71 22 0101 AA Placebo Time to Death (Months) Survival (%) 30 0000 Without Visceral Disease Abiraterone: 17.1 months Placebo: 12.3 months Abiraterone: 12.9 months Placebo: 8.3 months Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)

19 V1.0 Survival Benefit Observed With AA for Subgroups With PSA Progression Only or Radiographic Progression at Study Entry Median OS – AA vs. Placebo: PSA only: 18.3 vs. 13.6 months (HR=0.63; 95% CI: 0.47-0.84) Radiographic: 14.8 vs. 10.5 months (HR=0.78; 95% CI: 0.65-0.93) Radiographic 100 80 60 40 20 0 06121824 238 125 205 100 155 66 96 39 5353 AA Placebo Time to Death (Months) Survival (%) 30 0000 100 80 60 40 20 0 06121824 559 273 452 206 318 117 177 61 10 3 AA Placebo Time to Death (Months) Survival (%) 30 0000 PSA Only Abiraterone: 18.3 months Placebo: 13.6 months Abiraterone: 14.8 months Placebo: 10.5 months Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)

20 V1.0 Bénéfice de survie observé avec lAA dans tous les groupes dâge OS médiane – AA+P contre Placebo+P : < 65 ans : 15,0 contre 11,2 mois (HR=0,69 ; 95% CI : 0,53-0,91) 65 ans : 16,2 contre 11,1 mois (HR=0,76 ; 95% CI : 0,63-0,90) 75 ans : 15,6 contre 9,3 mois (HR=0,64 ; 95% CI : 0,48-0,85) Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (présentation orale)

21 V1.0 Survie sans progression (PFS) radiographique et délai avant progression du PSA en faveur de AA Délai avant progression du PSA 100 80 60 40 20 0 06121824 797 398 371 138 199 52 74 18 1010 AA+P Placebo+P Délai avant décès (mois) Survie (%) 30 0000 100 80 60 40 20 0 06121824 797 398 293 59 125 24 42 8 2020 AA+P Placebo+P Délai avant décès (mois) Survie (%) 30 0000 PFS radiographique Abiratérone+P : 5,6 mois Placebo+P : 3,6 mois Abiratérone+P : 8,5 mois Placebo+P : 6,6 mois HR (95% CI) : 0,66 (0,58- 0,76) p < 0,0001 HR (95% CI) : 0,63 (0,52-0,78) p < 0,0001 de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005

22 V1.0 COUGAR 301 : Réponse PSA confirmée 38,5 29,5 10,1 5,5 p < 0,0001 Taux de réponse du PSA (%) de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005

23 V1.0 COUGAR 301 : Tolérance Abiraterone AA+Pred (n = 791) Placebo+Pred (n = 394) Tous les grades Grades 3/4 Tous les grades Grades 3/4 Rétention hydrique30.5%2.3%22.3%1.0% Hypokaliémie17.1%3.8%8.4%0.8% Anomalies des TFH10.4%3.5%8.1%3.0% Hypertension9.7%1.3%7.9%0.3% Troubles cardiaques13.3%4.1%10.4%2.3% de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005

24 V1.0 AE observés plus fréquemment avec lAA cohérents avec le mécanisme du médicament Incidence (%) Grades 3/4 Tous Grades 33 24 18 9 11 8 16 12 11 9 3 4 1 1 0 1 5 2 44 0 5 10 15 20 25 30 35 40 0 2 4 6 8 AE gérables et bien tolérés de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005

25 V1.0 AA-301: Abiraterone Plus Prednisone améliore les symptômes osseux Evaluation des symptômes osseux parmi les patients traités par abiraterone plus prednisone comparé à prednisone plus placebo. Questionnaire BPI à baseline, J.15 du cycle 1 puis J.1 des cycles suivants. Logothetis ASCO 2011 abstract 4520, présentation orale Amélioration des symptômes Abiraterone + Prednisone (n=797) Placebo + Prednisone (n=398) p Intensité de la douleur Atténuation, %44,427,00,0002 Temps médian jusquà atténuation, mois5,5510,250,001 TTP (25è percentile), mois7,394,670,0056 Interférence de la douleur Atténuation, %59,238,00,0004 Temps médian jusquà atténuation, mois1,023,720,0009 TTP (25è percentile), mois9,274,570,0019 Temps jusquà 1er événement osseux (SRE*)301 jours150 jours<0.0001 * SRE : fracture pathologique, compression médullaire, irradiation palliative, chirurgie

26 V1.0 Plan de létude COU-AA-301 Acétate d abiratérone 1000 mg par jour Placebo tous les jours Etude de phase 3, multinationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contre placebo (147 sites dans 13 pays ; Etats-Unis, Europe, Australie, Canada) 1195 patients mCRPC Prednisone 5mg 2x/j Recueil de données prospectives : Jour 1 des Cycles 1, 4, 7, 10, puis tous les 6 cycles jusquà la fin du traitement à létude Questionnaire FACT-P Critère dévaluation primaire : OS Critères dévaluation secondaires : Réponse PSA rPFS TTPP Etat fonctionnel (évalué par FACT-P) Douleur Fatigue Critères defficacité Harland et al. ECCO 2011: Abstract 7001 (présentation orale)

27 V1.0 Evaluation de la Qualité de vie FACT-P * * * * p = 0,284 * 70 40 30 10 0 Score Total Patients avec amélioration (%) 20 60 50 * p < 0,001 p < 0,05 WB physique WB social/familial WB émotionnel WB fonctionnel FACT-G PCS Placebo + prednisone (n = 398) TOI AA + prednisone (n = 797) 48 32462854 485439 41 285840 46254433 Harland et al. ECCO 2011: Abstract 7001 (présentation orale)

28 V1.0 FACT-P : Les scores moyens ajustés au cours du temps sont en faveur du bras AA p < 0.0001 AA+ prednisone Placebo + prednisone Harland et al. ECCO 2011: Abstract 7001 (présentation orale)

29 V1.0 COU-AA-301 : Efficacité de lAbiraterone en fonction du niveau de castration de la testosterone Dichotomize Androgens by Median –High Hormones (HH) – Above Median –Low Hormones (LH) - Below Median Explore effects of these levels in Univariate and Multivariate Analysis Determine the Hazard Ratio for Overall Survival based on HH vs LH Ryan C et al Proc AACR 2012

30 V1.0 Cougar 301 : Distribution du taux dAndrogène en Baseline Although eligibility criterion for serum testosterone levels was <50 ng/dL, most patients had <15 ng/dL 0369121518212427303336394245485154 0 5 10 15 20 25 30 0153045607590105120135150165180195210225 0 5 10 15 20 25 30 35 Patients (%) DHEA (µg/dL) 1030507090110130150170190210230250270290310 0 10 20 30 40 50 Patients (%) Androstenedione (ng/dL)Testosterone (ng/dL) Patients (%) Eligibility Cutoff Ryan C et al Proc AACR 2012 Median residual level of testosterone = 5 ngdL

31 V1.0 Coding Laboratory Variables as High Versus Low* ParameterMedian LDH (IU/L)227 Hgb (g/dL)11.8 ALP (IU/L)134 PSA (ng/mL)131.4 Testosterone (ng/dL) 5.0 Androstenedione (ng/dL) 23.7 DHEA (µg/dL) 16 *The analysis of covariates on subsequent slides is dichotomized by high vs low hormone level. High hormone and low hormone on subsequent slides refer to androgen levels above and below median values. Ryan C et al Proc AACR 2012

32 V1.0 OS Significantly Longer in HH Versus LH Groups in AA + P and Placebo + P Arms: Testosterone AA HH vs AA LHAA HH vs PL HHAA LH vs PL LHPL HH vs PL LH HR (95% CI)0.64 (0.53-0.77)0.81 (0.64-1.03)0.69 (0.56-0.85)0.51 (0.39-0.67) 0.75 0.50 Survival (%) Time to Death (Months) 0.25 1.00 0.00 051015202530 AA + P; HH PL + P; HH AA + P; LH PL + P; LH Median OS (mos) 17.8 15.8 13.6 9.3 HH, high hormone; LH, low hormone; PL, placebo. Ryan C et al Proc AACR 2012

33 V1.0 OS Significantly Longer in HH Versus LH Groups in Both AA + P and Placebo + P Arms: Greatest Benefit With AA in HH Group Median OS (Months) HR (95% CI) p Value AA HH AA LH PL HH PL LH AA HH vs AA LH AA HH vs PL HH AA LH vs PL LH PL HH vs PL LH T17.813.615.89.3 0.64 (0.53-0.77) < 0.0001 0.81 (0.64-1.03) 0.0834 0.69 (0.56-0.85) 0.0003 0.51 (0.39-0.67) 0.0004 A417.514.415.310.3 0.68 (0.56-0.82) < 0.0001 0.80 (0.63-1.02) 0.0737 0.72 (0.58-0.89) 0.0019 0.62 (0.47-0.81) 0.0004 DHEA17.914.215.18.8 0.67 (0.56-0.81) < 0.0001 0.78 (0.62-0.98) 0.0343 0.72 (0.58-0.88) 0.0015 0.62 (0.48-0.80) 0.0002 T, testosterone; A4, androstenedione. Predictive Value Prognostic Value Treatment Effects Ryan C et al Proc AACR 2012

34 V1.0 Conclusions COU-AA-301 (1) Avec un suivi prolongé, augmentation de la SURVIE GLOBALE chez les patients avec mCRPC dont la maladie avait progressé après le docetaxel –OS médiane a augmenté de 3,8 à 4,6 mois –Réduction du risque de décès de 26 % (HR = 0,74) Le bénéfice de survie observé dans la plupart des sous-groupes de patients (sauf Gleason 8-10) Le bénéfice clinique maintenu dans les sous- groupes difficiles à traiter –Patients plus âgés et Patients avec maladie viscérale

35 V1.0 Conclusions COU-AA-301 (2) Toxicité acceptable avec suivi plus prolongé AE les plus fréquents de lAA ont été : –la rétention liquidienne –lhypokaliémie –les anomalies de LFT –lhypertension AE gérables même chez les patients âgés Linhibition de la biosynthèse persistante des androgènes et de la signalisation médiée par les AR obtenue avec lAA améliore la survie et confirme à nouveau le bénéfice de lAA chez les patients avec mCRPC

36 V1.0 Les besoins non satisfaits dans le cancer de la prostate avancé hormono-résistant Volume tumoral et activité REMARQUE : Ce diagramme représente une progression typique de la maladie. Certains patients présentent des métastases lors du diagnostic, et leur maladie est par conséquent toujours hormonosensible. Chemotherapy acétate dabiratérone

37 V1.0 Schéma de létude COU-AA-302 Acétate dabiratérone 1 000 mg une fois par jour Placebo une fois par jour Étude internationale, multicentrique, contrôlée par placebo, randomisée, en double aveugle de phase III Amélioration de 50 % de la survie sans progression radiologique et amélioration de 25 % de la survie globale Critère principal : 1 000 patients atteints de CPRC métastatique asymptomatiques ou légèrement symptomatiques Naïfs à la chimiothérapie Randomisation 2:1 Stratifiés par : statut de performance ECOG (0 contre 1) 1 000 patients atteints de CPRC métastatique asymptomatiques ou légèrement symptomatiques Naïfs à la chimiothérapie Randomisation 2:1 Stratifiés par : statut de performance ECOG (0 contre 1) T R A I T E R J U S Q U À U N E P R O G R E S S IO N T R A I T E R J U S Q U À U N E P R O G R E S S IO N Prednisone 5 mg deux fois par jour ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00887198

38 V1.0 Agent (trial, year) Disease StateComparator Hazard Ratio P value Docetaxel/Taxotere 1 (TAX327 2004) Chemo-naive CRPC Mitoxantrone Prednisone 0.760.009 Cabazitaxel/Jevtana 2 (TROPIC 2010) Post-docetaxel CRPC Mitoxantrone Prednisone 0.70<0.0001 Sipuleucel- T/Provenge 3 (IMPACT 2010) Chemo-naive CRPC Placebo0.7750.032 Abiraterone/Zytiga 4 (COU-AA-301 2010) Post-docetaxel CRPC Placebo Prednisone 0.65<0.001 Radium- 223/Alpharadin 5 (ALSYMPCA 2011) Bone metastases CRPC Placebo + best standard of care 0.6950.00185 1.Tannock et al. N Engl J Med. 2004;351:1502. de Bono. Lancet. 2010;376:1147 3. Kantoff et al. N Engl J Med. 2010;363:411. 4. de Bono. N Engl J Med. 2011;364:1995. 5. Parker C ESMO 2011 De nouvelles molécules dans le cancer de la prostate pour nos patients

39 V1.0 Paysage thérapeutique dans le cancer de la prostate : Questions en suspens Sipuleucel-T Docetaxel Cabazitaxel Abiraterone Will other vaccines fit in this niche (Prostvac)? Could combinations supplant docetaxel alone? Could abiraterone and cabazitaxel move earlier in the timeline? Could biomarkers individualize therapy for the agents? Will others agents complete in this space? Alpharadine Denosumab Ac Zoledronique Asymptomatic pts M+ 1st line M+ 2nd line


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