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Stage de fin détudes Morphometrie Corticale De La Maladie DAlzheimer Jérôme Tessieras CRICM – Equipe COGIMAGE Groupe NEMESIS.

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1 Stage de fin détudes Morphometrie Corticale De La Maladie DAlzheimer Jérôme Tessieras CRICM – Equipe COGIMAGE Groupe NEMESIS

2 Stage de fin détudes Objectifs Amélioration du diagnostic précoce de la maladie dAlzheimer Identification des patterns datrophie corticale de la MA Diagnostic automatique de la MA 2

3 Stage de fin détudes I – La maladie dAlzheimer 1 – Généralités 2 – Problématique diagnostique II – Outils méthodologiques et données III – Travail effectué 1 – Analyses de groupes 2 – Méthode PACEM IV – Synthèse 3

4 Stage de fin détudes Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM Synthèse Pathologies dégénératives Neurodégénératives Parkinson, SEP, Charcot … Maladie dAlzheimer Myopathies, Arthrose … 1 - Généralités Outils et données 4

5 Stage de fin détudes Blennow et al., 2003 Maladie dAlzheimer: 26 Millions · Première cause de démence · Atteint les plus de 65 ans (prévalence de 15% à 75 ans) · Incurable (inhibiteurs de cholinestérase) · Ne pas confondre avec démence vasculaire symptômes (=) étiologie () Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données 5

6 Stage de fin détudes Symptôme: Dégradation des fonctions cognitives A mnésie phasie praxie gnosie Amyloïd Protein Precursor (APP) Amyloïdogénèse (ou pathologie APP) Accumulation extraneuronale de Aβ Processus de dégénérescence: Delacourte et al., 2002 Agrégation intraneuronale de Pτ (PHF) Tauopathie (ou pathologie Tau) Dégénérescence NeuroFibrillaire (DNF) Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données 6

7 Stage de fin détudes Localisation neuronale: Localisation neuronale: (cascade amyloïde) · DNF dans régions entorhinale, hippocampique (systématique) + · Neurotoxicité Aβ + PHF accélération DNF · Extension au néocortex, affection de GM atrophie corticale (Sujet dEtude) Hippocampe Région entorhinale Atrophie MTL: Atrophie semble suivre linverse de la myélinisation: - état transentorhinal (cortex périrhinal, …) - état limbique(hippocampe, …) - état néocortical (Lobe Médial Temporal) Lobe Médial Temporal Braak et al Delacourte et al Chetelat et al GM WM LCR Atrophie corticale Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données 7

8 Stage de fin détudes Marqueurs histopathologiques et génétiques: Biomarqueurs LCR: Présence de plaques amyloïdes et de DNF (post-mortem): - β-amyloïde (Aβ42) - Tau totale (T-Tau) - Tau phosphorylée (P-Tau) Génome: - Présence du gène de lApolipoprotéine E (ApoE4) (Strittmatter et al. 1995) - Mutation rare du gène APP (autosomique dominante, pénétrance complète) favorisent lagrégation dAβ Problème : Diagnostic sûr mais post-mortem OU in vivo mais pas assez fréquent utilisation de la NeuroImagerie Braak et al Hansson et al Huang et al Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données 8

9 Stage de fin détudes 2 - Problématique diagnostique Critères du NINCDS-ADRDA (Mc Khann et al. 1984): - syndrome démentiel (MMSE, BDS, …) - déficit dau moins deux fonctions cognitives - altération progressive de la mémoire et des autres fonctions cognitives - absence de trouble de conscience Folstein et al Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données Diagnostic précoce état de risque de développement de MA + suivi Mild Cognitive Impairment (MCI) (Petersen et al. 1997): - troubles mnésiques - fonctions cognitives globales conservées - préservation des activités quotidiennes 9

10 Stage de fin détudes MCIc MCInc CN Terminologie: · CN: Cognitively Normal · AD: Alzheimers disease · MCInc: MCI qui nont pas converti en AD au cours du suivi · MCIc: MCI qui ont converti en AD au cours du suivi t=0t=12t=18t=24 Mois après le premier scan MCI Cas des MCI : AD MCI MCInc MCIc Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données 10 AD

11 Stage de fin détudes Problématique: ADMCIcMCInc CN ? Autrement que biomarqueurs et génétique: NeuroImagerie: IRM, PET, SPECT… détection des lésions détection de latrophie Patient (CN, MCI) Cavallin et al Small et al Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données 11

12 Stage de fin détudes (automatiques) envisagées: Classifications (automatiques) envisagées: 1 - CN vs. AD:patient CN, entre les deux extrêmes 2 - CN vs. MCIc:patient CN, diagnostic précoce 3 - MCIc vs. MCInc:patient MCI, quelle bifurcation ? 3 - CN vs. MCI:anatomie du MCI Etude statistique préalables sur ces classifications Etude statistique Etudes de Groupes préalables sur ces classifications Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données 12

13 Stage de fin détudes Outils méthodologiques: Objectif: Atrophie corticale: - comme marqueur de la MA, - comme indicateur de lavancement de la MA, a partir dIRM. Problème: ? IRM Cartographie dépaisseur corticale (MESH 3D) Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données FreeSurfer 48h 13

14 Stage de fin détudes Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données Outils méthodologiques: Support Vector Machines Introduites par Vladimir Vapnik 1995 Apprentissage supervisé EV {0,1} (diagnostics) Base dapprentissage (Sujets diagnostics connus) SVM Base de test ( BA) (Sujets diagnostics connus) SVM Précision, Sensibilité, Spécificité Utilisation (Patients diagnostics inconnus) SVM Diagnostic des patients Extraction des Features 14

15 Stage de fin détudes Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données Données ACNMCIncMCIcAD Age76.3 ± ± ± ± 7.3 MMS29.2 ± ± ± ± 2.0 % male Number BCNMCIncMCIcAD Age72.8± ± ±1072.6±9.8 MMS29.3± ± ± ±3.2 % male55 Number · IRM 3D – T1 · Issues de ADNI (+ tests neuropsy, + biomarqueurs) · 510 sujets sujets 264 sujets

16 Stage de fin détudes Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données Résultats principaux · Identification des patterns datrophie corticale de la maladie dAlzheimer études de groupes sur les classifications envisagées · Elaboration dune méthode de diagnostic automatique à partir de lépaisseur corticale, validée par comparaison avec 4 autres méthodes sur 4 classifications envisagées AD vs. CNCN vs. MCIc MCIc vs. MCIncCN vs. MCI pour chaque cohorte (A et B) 16

17 Stage de fin détudes Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données 17 Cohorte A

18 Stage de fin détudes Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données 18 Cohorte B

19 Stage de fin détudes Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données Résultats des analyses de groupe · Jamais faites sur de telles cohortes · Epaisseur corticale comme marqueur de la MA · Etat MCI est intermédiaire et spécifique à MA · Parallèle MMS / temps · Suivi à 18 mois difficile 24 ? · Confirme myélinisation inverse · Stades avancés : atrophie généralisée · Nécessité diagnostic automatique 19

20 Stage de fin détudes Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données Diagnostic automatique de la MA: Méthode PACEM (Pathology-Adapted Cortical Element Method) · approche de Fan et al sur marqueur Epaisseur Corticale Fan et al. 2007: « … adaptively generating regions according to a discrimination and robustness measure (DRM) of each local morphological feature …». IEEE Trans. Med. Im. Trois étapes générales: - Extraction des Features (morphométriques, statistiques, …) - Réduction des Features (ROI, Feature selection, …) - Classification Méthode développée: 20

21 Stage de fin détudes Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données Dans PACEM: Feature(x) = DRM(x) Pearson Correlation : 2-way random effects model : Final score : σ R : STD sujets σ C : STD voisins σ ε : STD sujets+voisins 21 x: index des vertices ( ) f : épaisseur corticale en le vertex dindice x V: vecteur diagnostique: -1 si pathologique, +1 sinon

22 Stage de fin détudes Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données DRMWaterShed Beucher et Meyer Lissage Obtention dun atlas adapté à la pathologie Δ.DRM Features = Moyennes sur les ROI_PACEM 22

23 Stage de fin détudes Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données Exemple datlas adapté à la pathologie obtenu par PACEM structuré autour de lhypothèse de cascade amyloïde 23 Left Hemisphere Right Hemisphere

24 Stage de fin détudes 24 Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données Atlas PACEM 2*137 régions

25 Stage de fin détudes Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données 24

26 Stage de fin détudes 25 Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données Atlas PACEM 2*28 régions

27 Stage de fin détudes 25 Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données

28 Stage de fin détudes Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données Méthodes de validation: · Features = tous les vertices(1) · Features = moyenne sur toutes les ROI_FS (atlas Freesurfer)(2a) · Features = sélection de ROI_FS sous hypothèse atrophie MLT(2b) · Features = moyenne sur toutes les ROI_AAL (voxel-based)(3) 26 Tzourio-Mazoyer et al Atlas FreeSurfer Atlas AAL

29 Stage de fin détudes Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données B CN vs. ADCN vs. MCIcMCIc vs. MCIncCN vs. MCI 12a2b3 PACEM 12a2b3 PACEM 12a2b3 PACEM 12a2b3 PACEM Acc Sens Spec Résultats de classification: A CN vs. ADCN vs. MCIcMCIc vs. MCIncCN vs. MCI 12a2b3 PACEM 12a2b3 PACEM 12a2b3 PACEM 12a2b3 PACEM Acc Sens Spec

30 Stage de fin détudes Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données Résultats comparés à la littérature : Méthode la plus proche et la plus récente: Querbes et al. May 2009 : 130 CN, 122 MCI, 122 AD AD vs. CN : 85% (93.9%) Autres méthodes: Duchesne et al. 2008: 11 MCIc, 20 MCInc MCIc vs. MCInc : 81% (76.2%) Gerardin et al. 2009: 25 AD, 23 CN AD vs. CN : 94% Klöppel et al. 2008: 67 AD, 91 CN AD vs. CN: 90% MCI vs. CN: 74% (78%) 28

31 Stage de fin détudes Maladie dAlzheimerAnalyses de Groupes PACEM SynthèseOutils et données 29 Synthèse: · Atrophie comme marqueur MA (cohortes) · Caractérisation anatomique de la MA (cohortes) en accord avec histopathologie (littérature) · Méthode de diagnostic automatique performances en accord avec point précédent meilleures (ou égales) quautres méthodes Perspectives: · Hyperplan en utilisant des sous-groupes · Classification multi-features

32 Stage de fin détudes Merci De Votre Attention Jérôme Tessieras CRICM – Equipe COGIMAGE Groupe NEMESIS


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