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CRICM – Equipe COGIMAGE

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Présentation au sujet: "CRICM – Equipe COGIMAGE"— Transcription de la présentation:

1 CRICM – Equipe COGIMAGE
Morphometrie Corticale De La Maladie D’Alzheimer Jérôme Tessieras CRICM – Equipe COGIMAGE Groupe NEMESIS

2 Amélioration du diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer
Objectifs Amélioration du diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer Identification des patterns d’atrophie corticale de la MA Diagnostic automatique de la MA 2

3 I – La maladie d’Alzheimer 1 – Généralités
2 – Problématique diagnostique II – Outils méthodologiques et données III – Travail effectué 1 – Analyses de groupes 2 – Méthode PACEM IV – Synthèse 3

4 Pathologies dégénératives Parkinson, SEP, Charcot …
Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes PACEM Synthèse 1 - Généralités Pathologies dégénératives Neurodégénératives Myopathies, Arthrose … Dégénérative: dégradation d’un ou plusieurs organes du à l’accumulation ou l’absence de produit biologique et/ou toxine dans ces organes. SEP : démyélinisation du cylindraxe, Parkinson: Substance noire. Maladie d’Alzheimer Parkinson, SEP, Charcot … 4

5 · Première cause de démence
Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes PACEM Synthèse Maladie d’Alzheimer: 26 Millions · Première cause de démence · Atteint les plus de 65 ans (prévalence de 15% à 75 ans) · Incurable (inhibiteurs de cholinestérase) · Ne pas confondre avec démence vasculaire → symptômes (=) → étiologie (≠) Blennow et al., 2003 5

6 A Symptôme: mnésie phasie Dégradation des fonctions cognitives praxie
Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes PACEM Synthèse A Symptôme: Dégradation des fonctions cognitives mnésie phasie praxie gnosie Processus de dégénérescence: Agrégation intraneuronale de Pτ (PHF) Tauopathie (ou pathologie Tau) Dégénérescence NeuroFibrillaire (DNF) Dysfonctionnement de l’APP A-beta:peptide Paired helical filaments Amyloïd Protein Precursor (APP) Amyloïdogénèse (ou pathologie APP) Accumulation extraneuronale de Aβ Delacourte et al., 2002 6

7 Localisation neuronale: (cascade amyloïde)
Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes PACEM Synthèse Localisation neuronale: (cascade amyloïde) · DNF dans régions entorhinale, hippocampique (systématique) · Neurotoxicité Aβ + PHF → accélération DNF · Extension au néocortex, affection de GM → atrophie corticale (Sujet d’Etude) GM WM LCR Atrophie corticale Hippocampe Région entorhinale Atrophie MTL: Atrophie semble suivre l’inverse de la myélinisation: - état transentorhinal (cortex périrhinal, …) - état limbique (hippocampe, …) - état néocortical (Lobe Médial Temporal) Gene sporadique Neurones morts digérés par cellules gliales (astrocytes et microglie) Lobe Médial Temporal Braak et al. 1996 Delacourte et al. 1999 Chetelat et al. 2003 7

8 Marqueurs histopathologiques et génétiques:
Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes PACEM Synthèse Marqueurs histopathologiques et génétiques: ► Biomarqueurs LCR: Présence de plaques amyloïdes et de DNF (post-mortem): - β-amyloïde (Aβ42) - Tau totale (T-Tau) - Tau phosphorylée (P-Tau) ► Génome: - Présence du gène de l’Apolipoprotéine E (ApoE4) (Strittmatter et al. 1995) - Mutation rare du gène APP (autosomique dominante, pénétrance complète) → favorisent l’agrégation d’Aβ Problème : Diagnostic sûr mais post-mortem OU in vivo mais pas assez fréquent → utilisation de la NeuroImagerie Allèle E4 Pénétrance complète = (génotype => phénotype) Autosomique dominant : l'allèle morbide (version "malade", mutée du gène en cause) est sur un chromosome non sexuel (ni X, ni Y). la présence d'un seul allèle morbide est suffisante pour que la maladie s'exprime. Braak et al. 1995 Hansson et al. 2006 Huang et al. 2006 8

9 2 - Problématique diagnostique
Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes PACEM Synthèse 2 - Problématique diagnostique Critères du NINCDS-ADRDA (Mc Khann et al. 1984): syndrome démentiel (MMSE, BDS, …) déficit d’au moins deux fonctions cognitives altération progressive de la mémoire et des autres fonctions cognitives absence de trouble de conscience Diagnostic précoce → état de risque de développement de MA + suivi Mild Cognitive Impairment (MCI) (Petersen et al. 1997): - troubles mnésiques - fonctions cognitives globales conservées - préservation des activités quotidiennes Blessed Dementia Scale (BDS) Lorsque troubles cognitifs apparaissent, état déjà avancé de la MA Folstein et al. 1975 9

10 · CN: Cognitively Normal · AD: Alzheimer’s disease
Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes PACEM Synthèse Terminologie: · CN: Cognitively Normal · AD: Alzheimer’s disease · MCInc: MCI qui n’ont pas converti en AD au cours du suivi · MCIc: MCI qui ont converti en AD au cours du suivi MCInc AD CN MCIc Cas des MCI : t=0 t=12 t=18 t=24 Mois après le premier scan MCIc AD MCI MCInc MCI 10

11 Autrement que biomarqueurs et génétique:
Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes PACEM Synthèse Problématique: Patient (CN, MCI) ? CN MCInc MCIc AD Autrement que biomarqueurs et génétique: ► NeuroImagerie: IRM, PET, SPECT… → détection des lésions → détection de l’atrophie Cavallin et al. 2008 Small et al. 2006 11

12 Classifications (automatiques) envisagées:
Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes PACEM Synthèse Classifications (automatiques) envisagées: 1 - CN vs. AD: patient CN, entre les deux extrêmes 2 - CN vs. MCIc: patient CN, diagnostic précoce 3 - MCIc vs. MCInc: patient MCI, quelle bifurcation ? 3 - CN vs. MCI: anatomie du MCI Etude statistique → Etudes de Groupes préalables sur ces classifications 12

13 Cartographie d’épaisseur corticale
Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes PACEM Synthèse Outils méthodologiques: FreeSurfer Objectif: Atrophie corticale: - comme marqueur de la MA, - comme indicateur de l’avancement de la MA, a partir d’IRM. Problème: ? 48h IRM Cartographie d’épaisseur corticale (MESH 3D) 13

14 Outils méthodologiques: Support Vector Machines
Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes PACEM Synthèse Outils méthodologiques: Support Vector Machines Introduites par Vladimir Vapnik 1995 Apprentissage supervisé EV → {0,1} (diagnostics) Base d’apprentissage (Sujets diagnostics connus) Base de test (≠ BA) (Sujets diagnostics connus) Utilisation (Patients diagnostics inconnus) Extraction des Features Extraction des Features Extraction des Features SVM SVM SVM Précision, Sensibilité, Spécificité Diagnostic des patients 14

15 (+ tests neuropsy, + biomarqueurs) · 510 sujets
Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes PACEM Synthèse Données A CN MCInc MCIc AD Age 76.3 ± 5.4 74.5 ± 7.2 74.8 ± 7.5 76.0 ± 7.3 MMS 29.2 ± 1.0 27.2 ± 1.7 26.5 ± 1.9 23.2 ± 2.0 % male 47 63 57 49 Number 162 135 76 137 · IRM 3D – T1 · Issues de ADNI (+ tests neuropsy, + biomarqueurs) · 510 sujets 510 sujets B CN MCInc MCIc AD Age 72.8±8.1 70.8±7.9 71.1±10 72.6±9.8 MMS 29.3±3.2 27.2±3.1 26.5±3.9 23.4±3.2 % male 55 Number 82 80 47 264 sujets 15

16 → études de groupes sur les classifications envisagées
Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes PACEM Synthèse Résultats principaux · Identification des patterns d’atrophie corticale de la maladie d’Alzheimer → études de groupes sur les classifications envisagées · Elaboration d’une méthode de diagnostic automatique à partir de l’épaisseur corticale, validée par comparaison avec 4 autres méthodes → sur 4 classifications envisagées AD vs. CN CN vs. MCIc MCIc vs. MCInc CN vs. MCI → pour chaque cohorte (A et B) 16

17 Cohorte A 17 Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes
PACEM Synthèse Gyrus central: limite entre lobes pariétal et frontal Cohorte A 17

18 Cohorte B 18 Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes
PACEM Synthèse Cohorte B 18

19 Résultats des analyses de groupe
Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes PACEM Synthèse Résultats des analyses de groupe · Jamais faites sur de telles cohortes · Epaisseur corticale comme marqueur de la MA · Etat MCI est intermédiaire et spécifique à MA · Parallèle MMS / temps · Suivi à 18 mois difficile → 24 ? · Confirme myélinisation inverse · Stades avancés : atrophie généralisée · Nécessité diagnostic automatique 19

20 Diagnostic automatique de la MA:
Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes PACEM Synthèse Diagnostic automatique de la MA: Méthode développée: ►Méthode PACEM (Pathology-Adapted Cortical Element Method) · approche de Fan et al sur marqueur Epaisseur Corticale Fan et al. 2007: « … adaptively generating regions according to a discrimination and robustness measure (DRM) of each local morphological feature …». IEEE Trans. Med. Im. ►Trois étapes générales: Extraction des Features (morphométriques, statistiques, …) Réduction des Features (ROI, Feature selection, …) Classification 20

21 Dans PACEM: Feature(x) = DRM(x)
Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes PACEM Synthèse Dans PACEM: Feature(x) = DRM(x) Pearson Correlation : σR: STDsujets σC: STDvoisins σε: STDsujets+voisins 2-way random effects model : Final score : Détailler le 2-way random effects model x: index des vertices (1 → ) f : épaisseur corticale en le vertex d’indice x V: vecteur diagnostique: -1 si pathologique, +1 sinon 21

22 Obtention d’un atlas adapté à la pathologie
Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes PACEM Synthèse DRM Lissage Δ .DRM WaterShed Obtention d’un atlas adapté à la pathologie Features = Moyennes sur les ROI_PACEM Beucher et Meyer 22

23 ► Exemple d’atlas adapté à la pathologie obtenu par PACEM
Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes PACEM Synthèse ► Exemple d’atlas adapté à la pathologie obtenu par PACEM → structuré autour de l’hypothèse de cascade amyloïde Left Hemisphere Right Hemisphere 23

24 Atlas PACEM 2*137 régions 24 Maladie d’Alzheimer Outils et données
Analyses de Groupes PACEM Synthèse Atlas PACEM 2*137 régions 24

25 24 Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes PACEM
Synthèse 24

26 Atlas PACEM 2*28 régions 25 Maladie d’Alzheimer Outils et données
Analyses de Groupes PACEM Synthèse Atlas PACEM 2*28 régions 25

27 25 Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes PACEM
Synthèse 25

28 Méthodes de validation: · Features = tous les vertices (1)
Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes PACEM Synthèse Méthodes de validation: · Features = tous les vertices (1) · Features = moyenne sur toutes les ROI_FS (atlas Freesurfer) (2a) · Features = sélection de ROI_FS sous hypothèse atrophie MLT (2b) · Features = moyenne sur toutes les ROI_AAL (voxel-based) (3) Atlas FreeSurfer Atlas AAL Tzourio-Mazoyer et al. 2002 26

29 A B Résultats de classification: 27 Maladie d’Alzheimer
Outils et données Analyses de Groupes PACEM Synthèse Résultats de classification: A CN vs. AD CN vs. MCIc MCIc vs. MCInc CN vs. MCI 1 2a 2b 3 PACEM Acc. 89.9 88.5 89.2 86.3 93.9 82.9 84.6 85.7 87.9 67.7 75.2 74.3 71.9 76.2 77.2 73.8 74.5 72.0 78.2 Sens. 93.8 93.7 91.4 94.9 97.5 96.2 93.2 96.9 82.1 95.5 94.0 90.0 97.0 87.6 68.4 72.2 67.9 82.8 Spec. 85.5 82.6 84.1 80.4 92.8 52.6 65.7 60.5 69.7 69.1 42.1 40.0 41.7 39.5 66.3 79.5 79.8 75.7 B CN vs. AD CN vs. MCIc MCIc vs. MCInc CN vs. MCI 1 2a 2b 3 PACEM Acc. 86.7 89.7 90.4 85.4 92.6 80.5 82.0 83.6 79.0 84.4 62.2 64.6 66.1 63.5 70.0 65.4 71.6 70.2 69.4 72.3 Sens. 93.8 96.3 93.0 95.1 91.4 92.7 83.8 88.8 75.0 84.6 55.3 79.5 82.7 73.2 63.4 Spec. 78.2 81.8 88.9 61.7 65.9 68.1 55.0 25.5 23.4 51.1 27.1 78.4 43.2 54.3 56.1 27

30 Résultats comparés à la littérature :
Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes PACEM Synthèse Résultats comparés à la littérature : Méthode la plus proche et la plus récente: Querbes et al. May 2009 : 130 CN, 122 MCI, 122 AD → AD vs. CN : 85% (93.9%) Autres méthodes: Duchesne et al. 2008: 11 MCIc, 20 MCInc → MCIc vs. MCInc : 81% (76.2%) Gerardin et al. 2009: 25 AD, 23 CN → AD vs. CN : 94% Klöppel et al. 2008: 67 AD, 91 CN → AD vs. CN: 90% → MCI vs. CN: 74% (78%) 28

31 · Atrophie comme marqueur MA (cohortes)
Maladie d’Alzheimer Outils et données Analyses de Groupes PACEM Synthèse Synthèse: · Atrophie comme marqueur MA (cohortes) · Caractérisation anatomique de la MA (cohortes) → en accord avec histopathologie (littérature) · Méthode de diagnostic automatique → performances en accord avec point précédent → meilleures (ou égales) qu’autres méthodes Perspectives: · Hyperplan en utilisant des sous-groupes · Classification multi-features 29

32 Merci De Votre Attention CRICM – Equipe COGIMAGE
Jérôme Tessieras CRICM – Equipe COGIMAGE Groupe NEMESIS


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