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Psychotropes CAROLE MERCIER, PHARMACIEN CH PAU Le 26 octobre 2010.

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1 Psychotropes CAROLE MERCIER, PHARMACIEN CH PAU Le 26 octobre 2010

2 2 Classification des psychotropes Classification des substances psychotropes Types dactionPrincipaux groupements chimiques PSYCHOLEPTIQUE SEDATIF PSYCHIQUE neuroleptiques = antipsychotiques Première génération: phénothiazines, butyrophénones, benzamides, thioxanthènes Deuxième génération ou atypiques hypnotiquesBenzodiazépines et apparentés Carbamates Antihistaminiques Anxiolytiques Thymorégulateurs = normothymiques Lithium Dérivés valproïques carbamazépine PSYCHO- ANALEPTIQUE EXCITANT PSYCHIQUE antidépresseursImipraminiques Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine Inhibiteurs recapture de la sérotonine et de la noradrénaline IMAO StimulantsAmphétamines PSYCHO DYSLECTIQUES hallucinogènesLSD, cannabis, champignons hallucinogènes, …

3 Les neuroleptiques

4 4 Définition Famille pharmacothérapeutique de substances psychotropes réduisant la production psychotique –Etat psychotique aiguë Ex: Bouffée délirante –Etat psychotique chronique Ex: Schizophrénie Schizophrénie : 1% de la population

5 motricité extrapyramidale Hallucinations, délires Apathie, isolement, indifférence motricité extrapyramidale Apathie, isolement, indifférence Hallucinations, délires motricité extrapyramidale Apathie, isolement, indifférence Excès de dopamine Hallucinations, délires, angoisses Manque de dopamine Apathie, isolement, indifférence Physiopathologie de la Schizophrénie : Voies dopaminergiques

6 6 Classification chimique (1) NL1G: Neuroleptiques de première génération = antipsychotiques conventionnels –Phénothiazines : chlorpromazine LARGACTIL (1952 ) –Butyrophénones : halopéridol HALDOL –Benzamides : amisulpride SOLIAN –Thioxanthènes : flupenthixol FLUANXOL NL2G: Neuroleptiques de deuxième génération = antipsychotiques atypiques 1990 : –Clozapine LEPONEX –Olanzapine ZYPREXA –Risperidone RISPERDAL, –Aripiprazole ABILIFY,

7 7 Classification pharmacologique (2) Neuroleptiques sédatifs –Type levomépromazine NOZINAN®, cyamémazine TERCIAN® –Sédatifs à dose faible, actifs à doses très fortes sur les productions délirantes, inactifs ou presque sur le caractère déficitaire. Neuroleptiques polyvalents (antiproductifs) –Halopéridol –Actifs contre les productions psychotiques, dans les délires, hallucinations –Indiqués chez les schizophrènes paranoïdes Neuroleptiques désinhibiteurs (antidéficitaires) –Amisulpride SOLIAN®

8 8 Mécanisme daction (1) A court terme: action par les neuromédiateurs sur les récepteurs –NL: Antagonistes récepteurs D2 –Antipsychotiques atypiques: Antagonistes récepteurs D2 et 5HT2a –Aripiprazole = Agoniste partiel A long terme: régulation de lexpression génique démontré sur le cortex préfrontal pour les NL2G –Action sur les facteurs de transcription modifications de synthèse des facteurs neurotrophiques, des récepteurs, … modifications fonctionnelles de circuits corticaux Plasticité neuronale

9 motricité extrapyramidale Hallucinations, délires Apathie, isolement, indifférence motricité extrapyramidale Apathie, isolement, indifférence Hallucinations, délires motricité extrapyramidale Apathie, isolement, indifférence Voies dopaminergiques Axe hypothalamo-hypophysaire : inhibition synthese de prolactine Zone area prostrema : stimulation des centres du vomissement Excès de dopamine Hallucinations, délires, angoisses motricité extrapyramidale Manque de dopamine Apathie, isolement, indifférence Voies dopaminergiques

10 10 les neuroleptiques bloquent les récepteurs dopaminergiques synapse dopaminergique dopamine Récepteur post- synaptique dopamine neuroleptiques Influx nerveux

11 Mécanisme daction Inhibition de la voie mésolimbique –Diminution des symptômes positifs Inhibition de la voie mésocorticale –Diminution des symptômes négatifs Inhibition de la voie nigrostriale –Effets extrapyramidaux = dyskinésie mouvements brutaux, rapides, involontaires, contractures musculaires, tremblements Axe hypothalamo-hypophysaire –sécrétion de prolactine gynécomastie, galactorrhée

12 Antipsychotiques atypiques antagonisent les récepteurs 5HT2a, sérotoninergiques moindres effets extrapyramidaux, moins deffets endocriniens MAIS prise de poids, syndrome métabolique : hyperglycémie, hyperlipidémie Ex ZYPREXA®

13 13 Indications (1) Etats psychotiques chroniques –Schizophrénies Principale indication Rapidement efficaces en quelques heures (voie IV) à quelques jours sur l angoisse et lagitation Efficace en 4 à 6 semaines sur les hallucinations, lincohérence et le délire Plus inconstamment efficaces en quelques mois sur les symptômes déficitaires (neuroleptiques désinhibiteurs) –Délires paranoïaques Neuroleptiques anti-productifs –Psychoses hallucinatoires chroniques Neuroleptiques anti-productifs

14 14 Indications (2) Urgence psychiatrique : agitation psychique et motrice (délai daction rapide : min) –Molécules dites sédatives (ex: cyamémazine = LARGACTIL®) –Administration per os, ou IM lorsque le voie orale nest pas possible Antipsychotiques atypiques: Trouble bipolaire –traitement des épisodes maniaques +/- prévention récidives Olanzapine, aripiprazole, risperidone

15 15 Indications (3) Antiémétique –Métoclopramide (Primpéran®), Dompéridone (Motilium®) Action sur le centre de vomissement et sur les récepteurs périphériques Anxiolytique, sédatif –Faibles doses: alimémazine (Théralène®), antihistaminique dérivé de la phénothiazine => « Neuroleptiques cachés »

16 16 Principaux effets indésirables (1) Psychiques –D2: isolement social, apathie, indifférence, état dépressif –H1: sédation Neurologiques –D2: dyskinésies bucco-linguo- faciales, syndrome parkinsonien (syndrome hyperkinétique, tremblement) Endocriniens –D2: galactorrhée, aménorrhée, impuissance, gynécomastie... –H1 et 5HT2: Prise de poids, effet orexigène Neurovégétatifs: phénothiazines –Ach: trouble de laccomodation, constipation, rétention urinaire, sécheresse de la bouche (caries du collet), confusion mentale – 1: Hypotension orthostatique, tachycardie réflexe Hypersensibilité –Allergie, photosensibilité –Hépatites cholestatiques –Leucopénie

17 17 Principaux effets indésirables (2) Clozapine (Leponex®) –Risque dagranulocytose (1 % des traitements) –Granulopénie entre la 4 et 18 semaine surveillance hémato: carnet de surveillance hebdomadaire puis mensuelle –Troubles cardiovasculaires : notamment myocardite, tachycardie, HT –Hypersalivation (peut saccentuer la nuit)

18 18 Effets indésirables (3) : Le syndrome malin Symptômes –Hyperthermie 41° C –Confusion mentale ou stupeur –Dyskinésies –Hypertonie musculaire –Désordres végétatifs : sueur, sialorrhée, tachycardie, collapsus –Complications respiratoires fréquentes et graves avec rhabdomyolyse Traitement –Arrêt du neuroleptique –Lutter contre l hyperthermie –Réhydrater –Réduire lhypertonie (benzodiazépines) surveillance attentive de la température et plus particulièrement en cas de déshydratation

19 19 Effets indésirables (4) : Troubles cardiovasculaires Troubles du rythme cardiaque, arythmie ventriculaire, mort subite

20 20 Effets indésirables (5) : Traitement Symptômes extra-pyramidaux –Anticholinergiques: Parkinane® (trihexyphenidyle), Lepticur® (tropatépine) Dyskinésies aigue, syndrome parkinsonien Inefficaces sur les dyskinésies tardives! Hyperprolactinémie, gynécomastie –Arrêt ou diminution dose Sécheresse bouche –SulfarlemS25® (anétholtrithione) Prise de poids –Conseils hygiéno-diététiques +++ Constipation –Laxatifs

21 21 Interactions Sédatifs => alcool, attention à lutilisation au cours du traitement dentaire de sédatifs, hypnotiques, anxiolytiques, anesthésiques, analgésiques opiacés Antiparkinsoniens –Utilisation possible de la clozapine Neuroleptiques cachés Médicaments torsadogènes (ex: certains antiH1) Atropiniques (antiAch) => sécheresse bouche Médicaments abaissant le seuil épileptogène

22 22 Contre-indications Précautions demploi Seule contre-indication absolue commune: hypersensibilité Phéochromocytome (risque décompensation avec certains NL) Contre-indications des anticholinergiques –Glaucome à angle fermé, adénome prostatique Maladie de Parkinson Epilepsie Maladies cardiovasculaires Myasthénie Allaitement Certaines associations (cf interactions)

23 23 Conclusion Neuroleptiques : –Nombreuses molécules disponibles –Nombreux effets indésirables –Pathologie chronique : observance, formes retard Evolution : –Meilleure tolérance neurologique des antipsychotiques atypiques –Mais attention aux conséquences à long terme des effets endocrinens!!

24 Les antidépresseurs

25 25 Plan Définition Rappel dépression Classification Mécanisme daction Indications Modalités de prescription Effets indésirables Surdosage Interactions Contre-indications, précautions demploi Conclusion

26 26 Définition Psychotropes capables de ramener à la normale une humeur dépressive Stimulants de la fonction thymique Synonyme : thymoanaleptique

27 27 Dépression Critères diagnostiques DSM-IV-TR: 5 des symptômes suivants pendant 2 semaines –Humeur dépressive –Anhédonie –Perte ou gain de poids –Insomnie ou hypersomnie –Agitation ou ralentissement psychomoteur –Fatigue ou perte dénergie –Seniment dinutilité de dévalorisation ou de culpabilité inapproprié –Diminution de la concentration, indécision –Pensées récurrentes de mort, idées suicidaires, TS Au moins 1 de ces deux symptômes

28 28 Dépression Théories biochimiques de la dépression => Altérations complexes et simultanées de différents systèmes de neurotransmetteurs – sérotonine : humeur triste, sommeil, comportements alimentaires et sexuels – noradrénaline : troubles végétatifs, anxiété – dopamine : perte de la sensation de plaisir, ralentissement psychomoteur Autres : cortisol (hyperactivité axe hypothalamo-hypophysio-surrénalien) …

29 29 Classification íInhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) - non sélectif: iproniazide (Marsilid®) - sélectif A: moclobémide (moclamine®) íTricycliques et apparentés = imipraminiques Ex : clomipramine (Anafranil®), amitryptyline (Laroxyl®) íInhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) Ex : fluoxétine (Prozac®), paroxétine (Deroxat®), sertraline (Zoloft®) íInhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa) venlafaxine (Effexor®), minalcipram (Ixel®), duloxétine (Cymbalta®) íAutres: Ex : miansérine (Athymil®), tianeptine (Stablon®), agomélatine (Valdoxan®)

30 30 Mécanisme daction (1) Inhibition de la dégradation des monoamines –IMAO = inhibiteurs de la monoamine oxydase Inhibition de la recapture des monoamines => classification –Imipraminiques: peu sélectifs –ISRS: 5HT –IRSNa: 5HT et NA Nombreuses hypothèses mode daction –Au long cours: Augmentation du « turn over » des monoamines cérébrales pour tous les antidépresseurs, plasticité neuronale…

31 31 Mécanisme daction (2) synapse sérotoninergique ou noradrénergique Monoamine: sérotonine, noradrénaline Récepteur post- synaptique Antidépresseur => blocage recapture Influx nerveux recapture

32 32 Indications îEpisode dépressif majeur = caractérisé dintensité modérée à sévère Autres indications Prévention des attaques de panique, phobies sociales Stress post traumatique certaines psychoses, anorexie mentale, troubles du sommeil, post sevrage alcoolique ou toxicomaniaque, troubles obsessionnels compulsifs Non psychiatriques: Énurésie, douleurs rebelles (douleurs faciales et notamment algies temporo-mandibulaires)

33 33 Modalités de prescription Délai daction de 2 à 3 semaines –Désensibilisation des autorécepteurs (responsables du rétrocontrôle négatif) –Notion de plasticité neuronale Evaluation de lefficacité à 4 semaines Traitement épisode dépressif: 2 phases –Aigue : rémission des symptômes ( 2 mois) –Consolidation : prévention rechutes (4 à 12 mois) Informer le patient: –Effet non immédiat –Une amélioration ne doit pas entraîner larrêt du traitement

34 34 Effets indésirables (1) Psychiques - risque de passage à lacte suicidaire, - réactions anxieuses, troubles du sommeil, nervosité, - inversion de lhumeur, confusion mentale (antiach), réactivation délirante Neurologiques - Tremblement, - dysarthrie, - épilepsie, céphalées Neurovégétatifs - anticholinergiques (imipraminiques+++): Sécheresse de bouche (risque augmenté de caries, candidoses buccales), constipation, rétention urinaire - nausées, vomissements, diarrhée

35 35 Effets indésirables (2) íCardio-vasculaires - hypotension orthostatique, - troubles de la conduction cardiaque íMétaboliques - prise de poids - avitaminose B=> stomatite, glossite, … íAutres - hyponatrémie (ISRS), - allergie, hépatites, - accidents hématologiques, - troubles sexuels,…

36 36 Surdosage Accidentelle ou volontaire (suicide) Urgence médicale Troubles de la conduction cardiaque, choc, confusion, coma, épilepsie, dépression respiratoire Transfert en réanimation Pronostic sévère : mortalité +++

37 37 Interactions (1) Syndrome sérotoninergique (surtout IMAO et ISRS) Apparition brutale, simultanée ou séquentielle dun ensemble de symptômes hospitalisation –Psychique : agitation, confusion, voire coma –Végétatifs : hypo ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sudation –Moteurs : tremblements, myoclonies, rigidité, hyperactivité –Digestifs : diarrhée

38 Risque crise hypertensive (IMAO, IRSNa) –Sympathomimétiques: amphétaminique, décongestionnant nasal –attention à linjection d'anesthésiques locaux associés à un vasoconstricteur adrénergique (dose élevée ou injection intravasculaire accidentelle) Médicaments abaissant le seuil épileptogène Médicaments hyponatrémiants –Diurétiques, AINS Millepertuis = inducteur enzymatique –Contraceptifs hormonaux, AVK, immunosuppresseurs… Interactions (2)

39 39 Contre-indications Précautions demploi Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) - aliments riches en tyramine (crises hypertensives), - autres antidépresseurs, - insuffisance hépatique Tricycliques et apparentés (imipraminiques) - glaucome, adénome prostatique - infarctus du myocarde récent íInhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine - hypersensibilité à lun des produits

40 40 Conclusion Antidépresseurs => neurotransmetteurs –IMAO et tricyliques non sélective monoamines –ISRS sélective 5HT –IRSNa sélective 5HT et NA Traitement de la dépression –ISRS et IRSNa en première intention Traitements non médicamenteux –Psychothérapie, électroconvulsivothérapie, millepertuis

41 Les anxiolytiques et hypnotiques

42 42 Classification Benzodiazépines íCarbamates Ex : méprobamate (Equanil®) íAntihistaminiques Ex : hydroxyzine (Atarax®) íAutres anxiolytiques buspirone (Buspar®) étifoxine (Stresam® ) í Autres hypnotiques mélatonine (Circadin®)

43 43 Benzodiazépines Plan Définition Mécanisme daction Classification Indications Modalités de prescription Effets indésirables Surdosage Interactions médicamenteuses Contre-indications Conclusion 43

44 44 Définition Propriétés communes des benzodiazépines : Action anxiolytique (tranquillisant) Action sédative et hypnotique Action anticonvulsivante Action myorelaxante Action amnésiante (amnésie antérograde) 44

45 45 Mécanisme daction GABA : Neuromédiateur inhibiteur principal du SNC

46 46 Classification (1) : en fonction de lindication IndicationExemple de médicament BZD anxiolytiquediazépamVALIUM® bromazépamLEXOMIL® oxazépamSERESTA® chlorazépateTRANXENE® alprazolamXANAX® lorazépamTEMESA® BZD sédative Apparentés LoprazolamHAVLANE® flunitrazépamROHYPNOL® zolpidemSTILNOX® zopicloneIMOVANE® BZD antiépileptiqueclonazepamRIVOTRIL® BZD hypnotiquemidazolamHYPNOVEL® BZD myorelaxantetetrazépamMYOLASTAN®

47 47 Classification (2) : en fonction de la demi-vie –Demi-vie courte midazolam (HYPNOVEL®) Apparentés : zolpidem (STILNOX®) zopiclone (IMOVANE®) – Demi-vie intermédiaire loprazolam (HAVLANE®) oxazépam (SERESTA®) - Demi-vie longue clorazépate (TRANXENE®) diazépam (VALIUM®) flunitrazépam (ROHYPNOL®) bromazépam (LEXOMIL®) alprazolam (XANAX®) lorazépam (TEMESTA®) tétrazépam (MYOLASTAN®) clonazépam (RIVOTRIL®)

48 48 Indications Anxiolytique, hypnotique, sédatif Antiépileptique Anesthésique Myorelaxant Prévention delirium tremens et sevrage alcoolique

49 49 Prémédication anesthésie Prémédication avant une anesthésie générale –BZD per os: la veille/une heure avant une intervention –Midazolam IV: prémédication au bloc opératoire Prémédication avant anesthésie locale ou régionale –Au cabinet: BZD per os –A lhôpital:BZD IV, IM ou per os IM => midazolam IV => midazolam +/- opiacé; propofol

50 50 Modalités de prescription Durée la plus courte –Anxiolytiques : 12 semaines max (sauf clorazépate : 4 semaines) –Hypnotiques : 4 semaines max (sauf flunitrazépam : 2 semaines max, ordonnance sécurisée) Posologie la plus faible Réévaluation Diminution progressive posologie => prévoir larrêt dès le début de la prescription

51 51 Effets indésirables Somnolence (contre-indication à la conduite automobile et dengin) => prévenir le patient Amnésie antérograde Absence de fixation mnésique –Accompagné de désinhibition et sensibilité à la suggestion (syndrome amnésie-automatisme) Trouble de la coordination et du tonus musculaire => Chutes Troubles du comportement, effets paradoxaux Dépendance physique : tolérance, sd de sevrage

52 52 Surdosage Symptômes –Dépression système nerveux central: somnolence, hypotonie coma profond Antidote = flumazénil (ANEXATE ® ) –Antagoniste spécifique récepteur GABA-A –Ampoules de 5 ml (0,5 mg) –Posologie initiale : 0,2 mg IV en 15 secondes –Dose totale maximale : 1 mg

53 53 Interactions médicamenteuses Alcool Autres médicaments sédatifs Métabolisés par le CYP 3A4 Risque de surdosage avec les inhibiteurs CYP 3A4 -alcoolisation aigue -antiH2: cimétidine, ranitidine (ex: de plus de 30% des concentrations de midazolam par la cimétidine) -Macrolides: érythromycine, clarithromycine, josamycine -antifongiques imidazolés: itraconazole, kétoconazole -Diltiazem, vérapamil Quelques associations contre-indiquées

54 54 Contre-indications Insuffisance respiratoire sévère Apnée du sommeil Professions à risque (conducteurs dengins) Myasthénie Porphyrie

55 55 Conclusion Nombreuses molécules Indications variables Bonne tolérance Effets indésirables et interactions Usage rationnel +++

56 Les thymorégulateurs

57 57 Classification Lithium (Teralithe®) Normothymiques anticonvulsivants => Dérivés valproïques –Divalproate de sodium (Depakote®) –Valpromide (Depamide®) –Hors AMM: Acide valproïque (Depakine®) => Carbamazépine (Tegretol®) hors AMM: Oxcarbazépine (Trileptal®) => Lamotrigine (Lamictal®) Antipsychotiques atypiques

58 58 Lithium : 1ere intention du trouble bipolaire Mécanisme complexe et mal connu Indication Épisode maniaque ou hypomaniaque et prévention rechutes Marge thérapeutique étroite –Dosages réguliers de la lithiémie –Risque de surdosage => nombreuses PE/CI et interactions (AINS) Effets indésirables Li –Troubles neuropsychiques: sédation, tremblements, convulsions, spasmes faciaux et paralysies faciales transitoires (début traitement) –Troubles thyroïdiens –Troubles cardiaques graves –Troubles rénaux (diabète insipide néphrogénique) –Goût métallique, xérostomie

59 59 Normothymiques anticonvulsivants Dérivés valproïques –Accès maniaque et prévention rechutes –EI: sédation, hépatite Carbamazépine –Accès maniaque et prévention rechutes –EI: sédation, troubles hématologiques, atteintes cutanés (syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson) Lamotrigine –Prévention épisodes dépressifs –EI: atteintes cutanées +++ => syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson (surveillance cutanée, progressive posologies)

60 Conclusion


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