TRAITEMENTS ANTICOAGULANTS

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1 TRAITEMENTS ANTICOAGULANTS
Cours IFSI Evreux St-Michel – 14 décembre 2012

2 Principes Problème = balance entre deux risques :
Thrombose / Hémorragie Réponse → adapter le traitement à chaque patient : trouver la bonne posologie réussir le relais héparine - AVK s’adapter aux particularités du patient Connaitre la conduite à tenir : à l’instauration du traitement devant différents évènements

3 Physiologie Coagulation : Facteurs de la coagulation :
Phénomène physiologique complexe, en cascade Nombreuses protéines plasmatiques Aboutit à la formation d’un caillot Facteurs de la coagulation : Synthétisés par le foie Vitamines K dépendants : Facteurs II, VII, IX et X Protéine C et protéine S (inhibiteurs physiologiques de la coagulation)

4 Physiologie : cascade de la coagulation
*Facteurs de la coagulation : - circulants ds plasma - synthétisés par le foie - facteurs activés : Ia = fibrine et IIa = thrombine - 2 cofacteurs : V et VII - facteur tissulaire : FT I = Fibrinogène ; II = Prothrombine ; VIII = Anti-hémophilique A ; IX = Anti-hémophilique B *Régulation de la coagulation : - anti-thrombine → inhibe FII et FXa - complx prot C activée + prot S → inactivation FVa et VIIIa TFPI → inactivation complx FT-VIIa en présence de Xa * N.B : - Complx tenase = (IXa-VIIIa-Ca2+-PL) Complx : (Xa-Va- Ca2+-PL) - PK = prékallicréine - KHPM = kininogène de ht PM

5 Examens standards TCA (Temps de Céphaline + Activateur) :
Voie intrinsèque (F XI, IX, VIII) Voie commune (F X, V, II) Pas de valeur prédictive du risque hémorragique TP (Taux de Prothrombine) (%): Conversion possible en TQ (Temps de Quick) (sec.) INR (International Normalized Ratio) = (TQmalade/TQtémoin)ISI Standardisation du suivi des patients sous AVK Expression normalisée du TQ (même valeur quelque soit le réactif) TT (Temps de Thrombine) : Explore la dernière phase de la coagulation (sauf F XIII)

6 Traitement anticoagulant : indications
En aiguë : thrombose veineuse ou artérielle Phlébite, embolie pulmonaire Embolie artérielle (fibrillation auriculaire…) En prophylaxie : Primaire : Chirurgie orthopédique Alitement prolongé avec atcd thrombo-emboliques Valves cardiaques mécaniques Secondaire : anomalies constitutionnelles de la coagulation Note : L’ensemble des nouveaux anticoagulants oraux

7 Traitement anticoagulant : contre- indications
Saignement en cours (AVC…) Ulcère gastro-duodénal non cicatrisé Anomalie de la coagulation à risque hémorragique (hémophilie…) Post-chirurgie à risque (neurochirurgie…) Certaines associations médicamenteuses

8 Héparines Mécanisme d’action : inhibition des facteurs IIa et Xa
2 types : Héparines non fractionnées (HNF) Héparines de bas poids moléculaire (HBPM) Contre-indications : Hypersensibilité et atcd de T.I.H Endocardite bactérienne HBPM : insuffisance rénale sévère * Mécanisme d’action : inhibition des FII et X par fixation à l’antithrombine

9 Héparines : héparines non fractionnées (HNF)
Héparine sodique®, Calciparine® Schémas thérapeutiques : Curatif : Bolus de 60 UI/kg/h en IVD puis 20 à 25 UI/kg/h à la SAP Note : doses > doses utilisées dans les autres TVP Adaptation posologique : fonction du suivi biologique Note : attention à la possibilité de « résistance » initiale à l’héparine Durée du traitement : 10 jours maximum Suivi biologique : TCA + numération Pq Préventif : 5 000 UI/jour en SC, en 2 injections de préférence Suivi biologique : pas de surveillance *SAP : seringue auto-propulsée *Suivi biologique : Curatif : numération Pq préalable puis 2x/sem + TCA - Préventif : numération Pq préalable puis 2x/sem *Notes ???

10 Héparines : héparines de bas poids moléculaire (HBPM)
Fragmine®, Lovenox® , Innohep ®, Fraxiparine®, Fraxodi® Schémas thérapeutiques : Curatif : les unités utilisées peuvent varier selon l’héparine Lovenox® : 10000UI (1ml) x 2 / jour en SC Innohep® : 175 UI/kg x 1 / jour en SC Durée du traitement : 10 jours maximum Suivi biologique : numération Pq ± activité anti-Xa Préventif : 2 000 à UI/ jour en SC, en 1 injection Suivi biologique : pas de surveillance *Suivi biologique : Curatif : numération Pq préalable puis 2x/sem ± activité anti-Xa dans situations à risques (IR modérée…) - Préventif : numération Pq préalable puis 2x/sem

11 Traitement par HBPM Clairance créatinine, NFP
Risque thrombotique / Risque hémorragique

12 Héparines : effets indésirables
Hémorragies : Schéma thérapeutique non respecté Facteurs de risques non pris en compte (voir + loin) Interactions (voir + loin) T.I.H suivi biologique obligatoire Précoces (T.I.H de type 1) Retardées (T.I.H de type 2) = immuno-allergiques Alerte : Pq < ou chute > 30% Confirmation T.I.H par tests biologiques Remplacement de l’héparine par l’Orgaran® + relais AVK - TIH de type 1 = phénomène d’agrégation plaquettaire par interaction directe de l’héparine avec les plaquettes. C’est une diminution des plaquettes qui est très modérée (généralement de l’ordre de 10%), qui intervient chez 10-20% des patients traités par héparine, qui a lieu précocement après la mise sous traitement (généralement avant le 5ème jour) et qui ne modifie pas l’attitude thérapeutique. - TIH de type 2 = phénomène immuno-allergique. Il intervient donc généralement après le 5ème jour sauf s’il y a déjà une sensibilisation par héparine, la diminution des plaquettes est importante (> 40%) et il concerne 1-5% des HNF et 0,1-0,2% des HBPM. Cette chute des plaquettes est fréquemment associée à des phénomènes thrombotiques.

13 Héparines : effets indésirables
Allergies Réactions locales au point d’injection : Hématome (continuer le traitement) Nécrose (arrêter le traitement) Divers : Ostéoporose ↑ transaminases Hyperkaliémie

14 Inhibiteurs sélectifs du facteur Xa
Arixtra®, Xarelto®, Eliquis® Mécanisme d’action : inhibition sélective du facteur Xa Contre-indications : idem héparines (sauf atcd T.I.H) Schémas thérapeutiques : Curatif : Arixtra® : 5mg/jour si < 50kg, 7,5mg/jour si > 50kg, SC Xarelto® : 15 à 30mg/j, VO Suivi biologique : pas de surveillance Préventif : Arixtra® : 2,5mg/j Xarelto® : 10mg/j ; Eliquis® : 5mg/j Effets indésirables : Arixtra® : hémorragies, réaction au point d’injection… Xarelto® : hémorragies…

15 Inhibiteur de la thrombine
Pradaxa® Mécanisme d’action : inhibition directe de la thrombine Contre-indications : idem héparines (sauf atcd T.I.H) Schémas thérapeutiques : Curatif : pas d’indication Préventif : 150 à 300mg/j Suivi biologique : pas de surveillance Effets indésirables : Hémorragies…

16 Antivitamines K (AVK) Indications :
relais de l’héparinothérapie lors d’anticaogulations prolongées Phlébite, embolie pulmonaire Prévention de embolies artérielles (valve mécanique, AC/FA) Prévention des maladies thrombo-emboliques récidivantes Contre-indications : idem héparines Insuffisance hépatique Sujets peu compliants Femmes enceintes

17 Traitement par AVK CI absolues et relatives (HTA maligne, AVC récent, IRS, grossesse…) Fonction du patient et de la pathologie Risque thrombotique / Risque hémorragique Poso initiale : Fluindione = 20mg Warfarine = 6 ou 7mg

18 Antivitamines K (AVK) Mécanisme d’action :
compétition avec la vitamine K → facteurs de coagulation inactifs Action lente et durable : Coumadine ®, Préviscan ® Délai : 36 à 72 h Durée : 3 à 5 jours et 2 à 3 jours Action intermédiaire : Sintrom ®, Minisintrom ® Délai : 24 à 48h Durée : 2 à 3 jours Action brève : Pindione ® Délai : 24 à 72h Durée : 1 à 2 jours Mode d’action → délai d’action > 48h car demi-vie des différents facteurs comprise entre 6 et 60h + explique interractions

19 Relais héparine – AVK : modalités
Préférence actuelle pour AVK à ½ vies longues (Préviscan® +++) Instauration de l’AVK : à posologie moyenne ≠ dose de charge (ex : 1 cp/j de Préviscan) précocement : dans les 1ers jours du traitement par héparine Efficacité du traitement appréciée par le suivi biologique : INR Adaptation posologique par ¼ de cp Arrêt héparine 48h après atteinte du niveau d’équilibre de l’AVK : 2 INR corrects à 24h d’intervalle Généralement on aboutit à 4 à 6 jours de chevauchement 2 intérêts à ce chevauchement : limitation des risques de T.I.H les AVK ont le temps d’agir INR : résulte d’une recommandation internationale : permet une meilleure standardisation inter-laboratoire et de définir des valeurs cibles thérapeutiques universellement admises. Il permet aussi une meilleur compréhension du traitement par le patient et donc une meilleur observance.

20 Relais héparine – AVK : modalités
INR cible : 2 à 3 : phlébite, embolies pulmonaires, arythmie cardiaque 3 à 4,5 : prothèses valvulaires mécaniques Education des patients : Anti-vitamines K Traitement à marge thérapeutique étroite, très largement utilisé = Principaux médicaments responsables d’effets indésirables fréquents et graves 13% des hospitalisations pour effets indésirables 17 000 hospitalisations par an EDUCATION DES PATIENTS

21 Relais héparine – AVK : objectifs pour le patient
Connaître son médicament (nom, utilisation, posologie, indication) et savoir le manipuler (le couper…) Prendre son traitement régulièrement, à heure fixe, de préférence le soir Mise en place du carnet de suivi Connaître le suivi biologique et son importance INR cible Attitude à avoir en cas d’écart à la cible Connaître la conduite à tenir en cas d’oubli de prise : oubli < 8h → prendre la prise oubliée

22 Relais héparine – AVK : objectifs pour le patient
Connaître les signes de surdosage : hématomes spontanés, saignements (nez, gencives…), œil rouge, sang dans les selles ou les urines, malaise inexpliqué… Savoir qu’il existe des interactions médicamenteuses +++ Bannir l’automédication, même de produits qui peuvent sembler anodins Savoir gérer son alimentation en connaissant les aliments riches en vitamine K Savoir qu’il doit signaler à tout professionnel de santé qu’il suit un traitement par AVK Aliments riches en vitamines K : choux, choux-fleurs, choux de Bruxelles, laitue, tomates, épinards, laitue, foie, abats !!! Ces aliments ne sont pas interdits, à condition de les répartir dans votre alimentation de manière régulière et sans excès.

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25 A utiliser avec précaution
Interactions HEPARINES AVK CI Injections IM Infiltrations AINS Aspirine et salicylés à fortes doses Phénylbutazone Daktarin® Millepertuis Déconseillé Aspirine et salicylés 5-FU Aspirine à faible dose Ticlid® A utiliser avec précaution Corticoïdes Dextrans Thrombolytiques +++ !!! IAM AVK +++ car : forte liaison aux protéines plasmatique + métabolisation hépatique par CYP action compétitive avec vit K

26 Interactions médicamenteuses
Nombreuses IAM : Forte liaison protéines plasmatiques Métabolisation par CYP 450 Action compétitive avec vitamine K ↑ Effets AVK ↑ risque hémorragique Aspirine, Ticlopidine AINS: Ibuprofène, Phénylbutazone Antifongiques azolés : Miconazole, Métronidazole, Fluconazole ATB large spectre : Tétracyclines Sulfamides hypoglycémiants, Fibrates Cimétidine, Oméprazole Amiodarone L thyroxine Huile de paraffine ↓ Effets AVK ↑ risque thrombotique Anti-épileptiques Rifampicine Cyclosporine Anti-acides Millepertuis !!! IAM AVK +++ car : forte liaison aux protéines plasmatique + métabolisation hépatique par CYP action compétitive avec vit K

27 Sujets à risque… …pour lesquels un bilan « bénéfices / risques » soigneux est indispensable, ainsi qu’un suivi biologique renforcé : AVC aigus (héparine) ou récents (AVK) HTA non contrôlée Lésions susceptibles de saigner (AVK) Endocardite infectieuse, sauf sur prothèse mécanique (héparine) Insuffisance rénale modérée (héparine.) ou sévère (AVK) Personnes âgées Enfants en bas âge (AVK) Grossesse (AVK) si, exceptionnellement, les héparines sont inutilisables !!! AVK = CI pdt grossesse

28 Que faire en cas… ... d’intervention chirurgicale : … de saignement :
Programmée : apprécier les risques : thrombose versus hémorragie éventuellement remplacer AVK par héparine Urgente : si besoin, PPSB (Kanokad ® …) … de saignement : la conduite est fonction de la valeur de l ’INR : INR < 5 : surveillance des paramètres INR 5 à 9 : supprimer 1 prise, réduire les autres INR >9 : 1 à 5 mg Vit K PO puis reprise à doses + faibles INR élevé : hospitalisation ; 10 mg Vit K IV lent à renouveler hémorragie, si besoin + PPSB (Kanokad ® …) ou plasma PPSB = complexe prothrombique humain

29 Nouveaux anticoagulants oraux
Dabigatran (Pradaxa®) : inhibiteur de la thrombine Apixaban(Eliquis®) : inhibiteur facteur Xa Rivaroxaban (Xarelto®) : inhibiteur facteur Xa Indications : Prévention des ETV post-chir programmée pour PTH ou PTG Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique dans la FA non valvulaire Contre-indications : Communes : saignements, troubles de l’hémostase, atteintes hépatiques Spécifiques au Dabigatran : IR sévère (Cl < 30 mL/min)

30 Recommandations ANSM (avril 2012) : ESC (2012) :
Alternative aux AVK, particulièrement en cas de fluctuations de l’INR en dehors de la zone thérapeutique ESC (2012) : Ttt de la FA : 1ère ligne, tout comme AVK

31 Avantages MAIS… Voie orale Pas de suivi biologique
Marge thérapeutique moins étroite que AVK Pas d’interaction avec les aliments MAIS…

32 Inconvénients Risque hémorragique ≈ AVK
Pas de dosage/ suivi biologique Pas d’antidote en cas de surdosage En cours de développement Dabigatran : PPSB inefficace, HD intéressante Nombreuses IAM : Dabigatran : métabolisation par glycoprotéine P (Pgp) → Inhibiteurs Pgp : Amiodarone, Dronédarone, Vérapamil, Quinidine, Clarithromycine… → ↑ risque hémorragique → Inducteurs Pgp : Rifampicine, Millepertuis… → ↑ risque thrombotique Rivaroxaban : métabolisation par CYP 3A4 + Pgp Et aussi antiagrégants plaquettaires : Aspirine, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor

33 Interactions médicamenteuses

34 Risque d’erreur médicamenteuse

35 Messages clés (ANSM)

36 En pratique… Ne pas modifier le traitement d’un patient stabilisé sous AVK Accidents hémorragiques graves rapportés → évaluer le risque hémorragique avant toute décision de prescription : fonction rénale, âge, poids, IAM… être attentif à la survenue d’EI évaluer la fonction rénale au moins 1x/an Informer les patients (carte patient) : IAM, signes de surdosage, ne pas ouvrir ou mâcher gélules de Dabigatran (↑ risque hémorragique) …

37 En pratique…

38 En pratique…

39 Conclusion Connaissance des règles d’utilisation,
Les anti-coagulants ont fait leurs preuves dans la prévention et le traitement des accidents thrombo-emboliques… … mais ils comportent des risques non négligeables, notamment hémorragies et TIH. Connaissance des règles d’utilisation, suivi biologique et éducation des patients