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Syndrome de Liddle et canal sodium épithélial (ENaC) Lise Lelandais 31 mai 2012.

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1 Syndrome de Liddle et canal sodium épithélial (ENaC) Lise Lelandais 31 mai 2012

2 Plan Syndrome de Liddle : présentation clinique et biologique Bases génétiques du syndrome de Liddle Canal sodium épithélial (ENaC) Hyperactivation de ENaC dans le syndrome de Liddle Traitement du syndrome de Liddle Conclusion, perspectives

3 Syndrome de Liddle : une cause d'HTA monogénique 1 ère description en 1963 Transmission autosomique dominante HTA sévère, précoce (débute dans l'enfance) HTA associée à hypokaliémie Pénétrance incomplète Conséquences : Cérébro-vasculaires (AVC hémorragique) Insuffisance rénale chronique néphroangiosclérose conséquences de l'hypokaliémie chronique (NTIC) Liddle et al., Trans. Assoc. Am. Physicians 1963

4 Syndrome de Liddle : une cause de pseudohyperaldostéronisme Jeunemaitre et al., J Hypertens 1997 HTA sévère + hypokaliémie + alcalose métabolique + rénine et aldostérone basses =>pseudohyperaldostéronisme

5 Différentes étiologies du pseudohyperaldostéronisme Causes endocriniennes : Syndrome de Cushing Excès de cortisol Stimulation du récepteur des minéralocorticoïdes (effet « aldostérone like » des gluco-corticoïdes) Hyperplasie congénitale des surrénales Déficit affectant certaines enzymes impliquées dans la synthèse des stéroïdes 2 formes dHSC avec HTA et hypokaliémie par excès de désoxycorticostérone : déficit en 11hydroxylase et en 17 hydroxylase Causes rénales : tubulopathies simulant un excès d'aldostérone : Syndrome de Liddle (pseudo-hyperaldostéronisme de type 1) Excès apparent en minéralocorticoïdes (AME-1) Affection autosomique récessive Déficit en 11 hydroxystéroïde déshydrogénase (11HSD) Anomalie de linactivation du cortisol dans le tube collecteur : demi- vie augmentée.

6 Syndrome de Liddle : bases génétiques Analyse de liaison au sein de familles atteintes : Coségrégation de la maladie avec le gène codant pour la sous-unité béta de canal sodium épithélial ( Shimkets et al., Cell., 1994 ) Mutations identifiées par la suite : Gènes SCNN1B et SCNN1G (chromosome 16p) : sous unités β et ɣ du ENaC Régression des anomalies (HTA et hypokaliémie) avec une transplantation rénale : => anomalie primitive = tubules rénaux (Botero-Velez et al., N Engl J Med 1994) => réabsorption excessive de sodium Hypothèse : mutation du canal sodium épithélial (responsable de la réabsorption de Na+ au niveau du tube collecteur) ?

7 Rôle du canal sodium épithélial (ENaC) Tube collecteur : membrane cellulaire apicale 1-3 % de la réabsorption totale de sodium Rôle critique dans la régulation de la réabsorption sodée (FeNa : 0.5-5%) Inhibé par lamiloride Réabsorption sodique couplée à excrétion de potassium Capillaire péri- tubulaire Tube collecteur

8 Composition du canal sodium épithélial Polymère 3 sous-unités: α : essentiel de la structure et la fonction du canal. β, ɣ : rôle régulateur. homologie de séquence Canessa et al., Nature, 1993 Domaines N et C terminaux intracellulaires 2 domaines trans-membranaires 1 boucle extra-cellulaire (80% des aa) 1 domaine PY (2Prolines-1AA-1Tyrosine) à l'extrêmité C-terminale Firsov et al., EMBO J, 1995

9 Régulation du canal sodium épithélial Rôle du domaine PY dans la régulation de ENaC Interaction avec Nedd4-2 (ubiquitine ligase) Dégradation de ENaC Staub et al., EMBO J 1996

10 Rôle régulateur de laldostérone sur la réabsorption sodée Récepteur des minéralocorticoïdes Facteur de transcription ligand dépendant Transcription de différents gènes – Na-K ATPase – Sgk1 (Debonneville et al., EMBO J, 2001) – kinase – Phosphorylation de Nedd4-2 – Inhibition de la dégradation de ENaC. => Laldostérone active la réabsorption sodée au niveau du tube collecteur.

11 Mutations retrouvées dans le syndrome de Liddle Mutation non-sens Mutation frame-shift Protéine tronquée ne contenant pas le domaine PY Mutation faux sens touchant le domaine PY Domaine PY non fonctionnel Vehaskari et al., Pediatr Nephrol. 2009

12 Hyperactivation du ENaC dans le syndrome de Liddle Augmentation du nombre de canaux par diminution de leur dégradation => mutation gain de fonction Rotin, BMC Biochem. 2008

13 Ovocyte de Xénope ADNc Activité globale de ENaC = courant sodique sans amiloride – courant sodique avec amiloride Ɣ α β amiloride Ac anti-FLAG Conséquences des mutations retrouvées dans le syndrome de Liddle sur lactivité du ENaC L'activité de EnaC est corrélée au nombre de sous unités de EnaC à la surface cellulaire β R564 stop Ɣ α β Hyperactivation de ENaC = augmentation du nombre de canaux à la surface des cellules + augmentation de la probabilité d'ouverture du canal Firsov et al., Proc Nat Acad Sci USA,1996. Mesures effectuées dans ce modèle : - Nombre de canaux à la surface cellulaire (nombre dAc fixés) - Activité globale des canaux INa= Nombre de canaux x probabilité douverture

14 L'hyperactivation du ENaC aboutit au pseudohyperaldostéronisme Capillaire péri- tubulaire Tube collecteur Expansion volémique, HTA hypokaliémie SRAA Rénine et aldostérone basses Na K

15 Traitement du syndrome de Liddle Régime hyposodé Inhibiteurs du ENaC : Amiloride à doses faibles (10 à 30 mg/j) : Jeunemaître et al., J Hypertens., mère et ses 3 enfants Traités par AMILORIDE 20 mg/j Normalisation de la TA et de la kaliémie 11 ans de suivi Triamtérène Spironolactone inefficace Dans les formes sévères avec insuffisance rénale terminale : transplantation rénale.

16 Résumé Profil clinique : HTA sévère, résistante, précoce. transmission autosomique dominante, conséquences cérébro-vasculaires et rénales Profil biologique : HTA hypokaliémie rénine et aldostérone basses => pseudohyperaldostéronisme Bases génétiques : mutations activatrices des sous-unités béta et gamma de ENaC Traitement : inhibiteurs de ENaC (amiloride)

17 Perspectives Implications de polymorphismes de ENaC dans lHTA essentielle ? (Baker et al., Hypertension, 2002). – Dans une population noire de Londres, variant T594M de la sous unité béta de ENaC (fréquence : 5%) – Association avec HTA avec hypokaliémie – Efficacité de lamiloride dans le contrôle de lHTA. A suivre... Sd de Liddle = HTA monogénique Mutation de ENaC Hyperactivation majeure de ENaC HTA sévère, précoce Une partie des HTA « essentielles » rencontrées dans la population générale Hyperactivation modérée de ENaC HTA Efficacité de lamiloride Polymorphisme de ENaC

18 Merci de votre attention.

19 Bibliographie

20 La réabsorption de sodium au niveau de ENaC est couplée à lexcrétion urinaire de potassium La Na-K ATPase au pole basal pompe le Na+ hors de la cellule, le K+ à lintérieur de celle-ci. Potentiel de repos de la membrane basolatérale denviron -70mV. Le K+ intracellulaire peut sortir de la cellule par des canaux K+ situés des deux côtés de la cellule. Na-K ATPase Na+ K+ Na+ K+ -20mV -70mV Gradient chimique de Na+ : entrée passive dions Na+ au pole apical de la cellule tubulaire par lENaC. Dépolarisation de la membrane cellulaire apicale à - 20mV Gradient électro-chimique en faveur de sortie du K+ du côté de la lumière tubulaire. Couplage entre la réabsorption du Na+ et la secrétion de K+.

21 Augmentation du nombre de canaux par diminution de leur dégradation Perte du domaine régulateur PY Augmentation de l'activité des canaux par augmentation de la probabilité d'ouverture Perte dun autre domaine modulant la probabilité douverture ? Hyperactivation du ENaC dans le syndrome de Liddle => mutations gain de fonction Canessa et al., Nature, 1993 Firsov et al., EMBO J, 1995 Jasti et al., Nature, 2007

22 Présentations atypiques HTA du nouveau-né Cas recensé chez un nouveau-né (10 semaines de vie ) Cas le plus précoce décrit dans la littérature. HTA, absence dantécédents familiaux Résistance aux différents traitements anti- hypertenseurs (béta bloquants, IEC, anti- hypertenseurs centraux, inhibiteurs calciques, spironolactone) Régression de lHTA après traitement par amiloride, recrudescence à larrêt du traitement => diagnostic de sd de Liddle. Pénétrance incomplète pour lHTA et lhypokaliémie Melander et al., Hypertension, 1998Assadi et al., Pediatr Nephrol., 2003.

23 Canessa et al., Nature, 1993 Firsov et al., EMBO J, 1995 Jasti et al., Nature, 2007


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