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Prophylaxie antifongique primaire et secondaire Dr. S. Alfandari (CH Tourcoing) 18 Novembre 2008.

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1 Prophylaxie antifongique primaire et secondaire Dr. S. Alfandari (CH Tourcoing) 18 Novembre 2008

2 Infections fongiques invasives et ID Aspergillose invasive Cures dinduction LAM/SMD Allogreffes de moelle Greffes dorganes (poumon, cœur) Candidoses invasives Candidoses hépato-spléniques post aplasie Candidémies et greffes dorganes (foie) Autres mycoses invasives Hémopathies: Fusarium/Scedosporium/zygomycoses DID: Zygomycoses VIH: Cryptococcose/Penicillium

3 Infections fongiques invasives et ID Incidence élevée Importante mortalité historique Multiples stratégies préventives: Isolement protecteur Mesures environnementales Soins de bouche Alimentation contrôlée Prophylaxie antifongique

4 Amélioration du pronostic de lAI Nivoix CID 2008;47:1176–1184 Toutes AI diagnostiquéesEssai clinique Herbrecht NEJM 2002; 347: p=0,002

5 nystatine Amphotéricine b griseofuline flucytosine miconazole ketoconazole terbinafine fluconazole itraconazole abelcet amphotec ambisome nyotran voriconazole caspofungine micafungine posaconazole anidulafungine ravuconazole 2000 Antifongiques systémiques aminocandine isavuconazole Nouvelles galéniques Nouvelles molécules Nouvelles stratégies Prophylaxies Traitements précoces Associations

6 Prophylaxie antifungique Objectifs prophylaxie primaire Diminution TT probabilistes (baisse globale consommation AF) Diminution IFI prouvées et probables Amélioration survie sans IFI Amélioration survie globale Objectifs prophylaxie secondaire Poursuite calendrier chimio Réalisation greffe malgré API Diminution risque API en post greffe Critères de choix du médicament Activité in vitro sur fungi le plus souvent impliqués Toxicité / interactions faibles, Risque démergence despèces/isolats résistants, Galénique iv/po et monitorage si médicament oral Coût

7 Des périodes à risque différent Induction -> consolidations GreffeGVH chronique / CTCD+ID Conditionnement Prise de greffe 500 PNN

8 Prophylaxie LA Fluconazole: Winston AIM 93 – 256 pts - NS IFI/mortalité nombreuses études à résultats similaires Ambisome inhalé (12,5mg 2x/S) vs placebo + fluco dans les 2 groupes Rijnders CID % vs 14% (p=0.005) Vorico vs placebo - Vereshild JI Pts Infiltrats pulmonaires à j21: 0 vs 33% (p=0.06) Stoppé devant résultats essai de Posaco vs fluco/itra (Cornely NEJM 07)

9 Posaconazole Triazolé per os Curatif: 400 mg/12h (ou 200 mg/6h) Préventif: 200 mg/8h A prendre pendant des repas gras Inhibiteur du CYP3A4: Interactions médicamenteuses < vorico Facteur PK majeur: ASC/CMI (~ 200/Aspergillus) AMM: Prophylaxie IFI: Inductions/conso LAM ou SMD avec neutropénie prolongée Allogreffés de CSH sous immunosuppresseur à haute-dose pour la GVH Aspergillose invasive si réfractaire/intolérant à ampho B ou itra Fusariose si réfractaires/intolérants à ampho B Candidose oropharyngée : en 1ère intention si pathologie sévère ou si immunodéprimés avec faible réponse attendue à un traitement local. Chromoblastomycose et mycétome si réfractaire/intolérant à itra Coccidioïdomycose si réfractaire/intolérant à ampho B, à itra ou au fluco Activité sur zygomycètes mais pas dAMM

10 Patients Prouvée/probable IFI Aspergillose invasive Décès « fongiques » Décès toutes causes Posaco ( 200 x3 ) 304 2% 1% 2% 16% Fluco ou Itra 298 8% 7% 5% 22% P ,048 Cornely et al. N Engl J Med 2007; 356: Randomisée – non aveugle Evaluation à J100 Posaconazole et prophylaxie: Induction de LAM et SMD Médiane de traitement/posaco: 23 j Fréquence des effets indésirables comparable

11 Posaconazole et prophylaxie: Induction de LAM et SMD Analyse critique Pas de données sur qualité du traitement de lair/environnement Fréquence élevée dIFI dans le groupe contrôle En aveugle pour les évaluateurs mais pas pour les investigateurs Présenté dans MM comme réservé aux inductions /rattrapage/1 ère rechute mais La discussion parle de « à chaque cycle de chimio… »

12 Prophylaxie greffe « précoce » Fluconazole = Gold standard Du conditionnement à la prise de greffe Goodman NEJM 1992: DC IFI 0,6 vs 5,6% Slavin JID 1995: DC 2 vs 3,5 % Itraconazole (mixte: jusquà J180 ou S4 après arrêt TT GVH) Marr Blood 2004 : DC IFI: 8 vs 7% Micafungine vs fluco Van Burik CID 2004: DC IFI: 0,2 vs 0,4%

13 Micafungine Posologies variables selon poids <>40Kg Faible métabolisme hépatique Temps dépendant/Candida (demie vie: 10-17h) Effets secondaires Hépatotoxicité: 8% 20 DC avec hépatopathies en partie liée à la molécule AMM Candidose oesophagienne si besoin dun TT IV Prévention Candida pour les allogreffes ou neutropénie attendue > 10j. Candidose invasive Restrictions: Tenir compte du risque potentiel de développement de tumeurs hépatiques. Ne doit être utilisée que si ladministration dautres antifongiques nest pas appropriée Précautions sur hépatopathie antérieure ou hépatoxotiques simultanés

14 Prophylaxie : Micafungine Allo/auto greffe médullaire (n=882) Prophylaxie des infections à Candida (du conditionnement à la prise de greffe) Micafungine 50 mg (ou 1mg/kg) > fluconazole 400 mg (ou 8mg/kg) Infections prouvées ou probables: 1,4% vs 1,8% (gain sur Aspergillus, pas sur Candida) Succès global: 80% vs 73% (p=0.03) 71,4% vs 68,4%: allogreffes 89,2% vs 80,1%: autogreffes Pas de différence de mortalité 4,2% vs 5,7% Van Burik et al. Clin Infect Dis. 2004;39:

15 Prophylaxie greffe « tardive » Ambisome 1/sem El Cheikh BMT 2007 Etude ouverte 21 pts (7,5mg/kg) 33% arret pour intolérance Vorico vs fluco Wingard Blood 2007 abstract J100 ou J180 si GVH/CTCD ou CD4<100 Pas de différence Posaco vs fluco Ullmann NEJM 2007

16 Patients Prouvée/probable IFI Aspergillose invasive Décès « fongiques » Décès toutes causes Posaco ( 200 x3 ) % 2.3% 1% 25% Fluco 299 9% 7% 4% 28% P NS Ullmann et al. N Eng J Med ; 2007, 356 : Evaluation à J112 post tt Posaconazole et prophylaxie: Allogreffe et GVH 85% J30 post transplant: Principalement post aplasie Médiane de traitement/posaco: 111 j Fréquence des effets indésirables comparable

17 Prophylaxie secondaire Aucun essai randomisé Séries de cas Cordonnier BMT Vorico. N=11 Kruger Acta Haem Amb-L. N=43 de Fabritiis BMT Caspo. N=18 Allinson JAC Amb-L puis vori. N= 11 (enfants) Fréquence des récurrences: 15,7%/cycle suivant Fdr: Cornely JAC 2008 neutropénie (OR) 1.043/j, (CI) ARA-C haute dose (OR 3.920, CI ) N ATB (OR 1.504/ATB, CI ) Réponse partielle de la 1 ère IFI (OR 4.037, CI ) LAM de diagnostic récent (OR 3.823, CI ). HEPA protecteur (OR 0.198, CI )

18 Recommandations de: IDSA 2008 ECIL 2 (2007)

19 Prophylaxie primaire ECIL Allogreffe Posaconazole 200 mg x3 po: AI Fluconazole 400 mg x1 iv/oral: AI Itraconazole 200 mg IV puis sol orale 200 mg x2: BI Micafungine 50 mg x1 iv: CI Polyene iv: CI Induction de leucémie aigue Posaconazole 200 mg x3 po: AI Fluconazole mg x1 iv/oral: CI Itraconazole sol orale 2.5 mg/kg x2: CI Candines iv: pas assez de données Polyène iv: CI IDSA Posaconazole Allogreffe médullaire et GVH AI LAM et SMD à haut risque AI Itraconazole Limites: absorption/toxicité Sous populations de patients à déterminer Allo: GVH et > 1 mg/kg CTCD ou SAL ou anti TNF LAM: si > 1 induction, ou rechute ou réfractaire Mais aussi Transplantés pulmonaires CTCD forte dose prolongés Granolumatose chronique

20 Prophylaxie secondaire ECIL Pas de recommandations en labsence dessai randomisé controlé IDSA Indication si nouvelle période dID: A3 Triazolés Voriconazole Posaconazole Itraconazole Ampho B liposomale

21 Prophylaxies et greffes dorganes Peu dessais randomisés Attitudes variables selon les centres IDSA CID 2004 Foie: Fluco: si 2 FDR, AST AJT 2004 Foie fluco si FdR levures, AMB-L si FdR asperg Poumon: Amb-D ou AmB-L en aérosols, AmB-L iv 1/sem voire azolé po Cœur: pas de prophylaxie recommandée Pancréas: fluco Intestin: anti levures

22 Triazolés et dosages sériques (1) Intérêts Variabilité inter-patient de la pharmacocinétique Explication déchecs Modification dattitude si fièvre sous prophylaxie Vorico Incohérences posologiques Posologie vorico PO 50kg Corrélation taux sérique et échec/toxicité Objectif: 1 à 5,5 mg/l la 1 ère semaine Pascual et al. CID 2008; 46:201–11

23 Figure 2. Voriconazole trough blood levels and logistic regression model for response to antifungal therapy (A) and for neurotoxicity (B). The symbols represent the voriconazole levels observed in each individual patient with treatment success (top) or lack of response to therapy (bottom) and with (top) or without (bottom) signs of neurological toxicity. The continuous line represents the logistic regression model predicting the probability of response to antifungal therapy (A) or neurotoxicity (B) as a function of the voriconazole trough blood concentration. The vertical dotted lines indicate the proposed 1–5.5-mg/L therapeutic interval of voriconazole. Triazolés et dosages sériques (2) Pascual et al. CID 2008; 46:201–11

24 Triazolés et dosages sériques (3) Posaco Absorption diminuée si GVHD, diarrhée, mucite Relation émergence infection/taux sérique Krishna G et al. Pharmacotherapy 2007;27: Source FDA GCSH LAM/SMD

25 Conclusion 1: où je mets des prophylaxies Primaire Allogreffés avec GVH grade 2 Posaco surement Vorico éventuellement Micafungine probablement pas…. LAM/SMD Patients sous Vidaza/Dacogen Induction hors secteur protégé Induction en secteur protégé: non sauf…. Réinduction / réfractaire Secondaire LA: pendant les cures Allogreffés si ATCD IFI: 6 mois minimum Nodules pulmonaires sans diagnostic (malgré explorations) LA: pendant les cures et, jusquà greffe Greffe: au moins jusquà prise de greffe et jusquà GVD/CTCD

26 Conclusion 2: plein de nouvelles questions Azolés po au long cours = dosages sériques Il faut un minimum un (plusieurs ?) dosage de base en état stable Quelle attitude si NF sous traitement ? Dosage sérique « efficace »: pas dAF en probabiliste: chercher autre chose ? Dosage sérique «inefficace » AF en probabiliste (et TDM) Quelle attitude si IFI sous traitement ? Dosage sérique « efficace »: pas dazolé en curatif ? Dosage sérique «inefficace»: azolés possibles ? Place de la prophylaxie / TT précoce sur nouveaux tests diagnostiques ?


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