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Antibiothérapie des neutropénies fébriles (tumeurs solides): données de la littérature Dr S. Alfandari Service de Réanimation et Maladies Infectieuses.

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1 Antibiothérapie des neutropénies fébriles (tumeurs solides): données de la littérature Dr S. Alfandari Service de Réanimation et Maladies Infectieuses - CH Tourcoing Service de Gestion du Risque Infectieux – CHRU Lille 9 mars 2006

2 Neutropénie fébrile Polynucléaires neutrophiles < 500 mm3 ou attendus < 500 Fièvre = température orale >38°3 1 fois ou > 38° >= 1h Bodey, Ann Int Med,1966;64: IDSA, CID 2002;34:730-51

3 Fièvre au cours des neutropénies Fièvre microbiologiquement documentée Documentation microbiologique Prélèvement de bonne qualité Fièvre cliniquement documentée Signes cliniques/dimagerie évoquant latteinte dun site Fièvre dorigine inconnue Autres fièvres i.e. Les prélèvements ne poussent pas Lexamen clinique noriente pas Limagerie est normale

4 Fièvre au cours des neutropénies Fréquent Tumeurs solides: 13% des patients et 3,6% des cycles Cullen et al NEJM 2005;353: Leucémies/greffe: 70% des patients Bucaneve et al NEJM 2005;353: Répété Tumeurs solides: 3% ont au moins 2 épisodes Cullen et al NEJM 2005 Leucémies/greffe: 15% des patients Akova et al CID 05 Rarement documenté Tumeurs solides: 5-7% Cullen et al NEJM 05 Leucémies/greffe: 22-39% des infections Bucaneve et al NEJM 05

5 Infections et cancers Facteurs favorisants Compétence immunologique de lhôte Neutropénie: profondeur et durée Immunosuppresseurs Cytotoxiques Anticorps monoclonaux Corticoides Comorbidités Altération des barrières: Mucite Dispositifs invasifs Stratification: bas/haut risque

6 Pas de classification « universelle » Choix empirique LA vs tumeur solide Neutropénie longue vs courte Neutropénie profonde vs modérée….. Classification MASCC (faible risque si > 20).10% derreur < 60 ans:2 Ambulatoire3 Pas ou de de symptomes de NF5 Symptomes modérés de NF3 Pas dhypoTA (>90mmHg)5 Pas de deshydratation3 Pas de BPCO4 Tumeur solide ou hémopathie sans infection fongique antérieure4 VVP: 91 / VPN: 36 Klastersky et al. JCO 2000;18:

7 PNN >= 100 /mm 3 Monocyte >= 100 /mm 3 Rx thorax normale Fonctions hépatiques et rénales « presque » normales Neutropenie <7 j Sortie de neutropenia attendue dans <10 j Pas dinfection de KT Signes de début de sortie de neutropénie Remission Temperature <39.0°C Pas de trouble neuro/conscience Pas de signes focaux Pas de douleur abdo Pas de complication dune comorbidité Faible risque dinfection sévère chez le neutropénique IDSA, CID 2002;34:730-51

8 Infections et cancers Amélioration de la prise en charge Mortalité des bactériémies (Etudes EORTC) 21% en % en 1994 Peu différente de celle des patients non neutropéniques

9 Epidémiologie bactérienne Depuis 20 ans Diminution BGN Augmentation CG+ Chimiothérapie plus intensives : mucites Plus de cathéters veineux centraux ou PAC Pression de sélection des C3G et quinolones

10 Epidémiologie bactérienne % Année from Jones, CID,1999;29:495

11 Gram positif - SCN - S. aureus - Streptocoques Gram négatif Entérobactéries - E. coli - Proteus - KES Non fermentant - P. aeruginosa - Autres 95 (65%) Anaérobies (30%) (4%) Répartition des espèces Maladies du Sang, CHRU 2003: n=146

12 Les controverses……. Monothérapie ou association Anti SARM demblée ou non Arret des ATB si apyrexie et neutropénie ou non Oral ou iv Prophylaxie ou pas

13 Monotherapie/association Meta-analyse 47 essais, 7807 patients Monotherapie RR Mortalité toutes causes0,85 (0,72-1,02) Si même b-lactamine: pas de difference Si b-lactamines différentes : difference significative 0,87 (0,80-0,93) Surinfection0,97 (0,82-1,14) Echec du traitement0,92 (0,85-0,99) Tous effets secondaires0,85 (0,72-1,02) Nephrotoxicité0,42 (0,32-0,56) Paul. BMJ 2003;326:

14 Monotherapie/association Analyse critique de ces méta-analyses Comparaison de bras nutilisant pas les mêmes beta-lactamaines Mauvais mode dadministration des aminosides 2 à 3 /j Posologie faible Durée prolongée Effets secondaires assimilés à échec !

15 Anti SARM précoce, ou non ? Pour Augmentation fréquence CG+ Pourrait diminuer exposition à antifongiques Couverture des streptocoques qui sont mal couverts par certains protocoles Contre CG+ moins virulents que BGN Effets secondaires Vanco: nephrotoxicité, VRE Linezolide: tox medullaire et neuro coût Peu de réels pathogènes méti-R Anti SARM: vancomycine/linezolide….

16 Critères de mise en route le la vancomycine IDSA, CID 2002;34: Marche aussi pour le linezolide IC patente Chimio avec mucite importante (Ara-C haute dose) Colonisation à SARM connue Hémoc à CG+ Hypotension/sepsis Prophylaxie par quinolone

17 % Reponse Feld, CID1999;29:503 Aucune différence de mortalité ! Taux de réponse dans des essais avec vancomycine

18 Mais……. Posologie univoque 1 g/12h Pas de dose de charge Pas dadaptation au poids Pas de dosages sériques Pas dadministration en continu

19 Arret précoce, ou pas ? Sondage Patient de 30 ans Pas dATCD Neutropénie fébrile: Hc à E. coli amox-S Traitement demblée efficace Apyrexie en 36h Apyrétique depuis 6j sous ATB 250 PNN / mm3 Qui arrète ? Qui continue jusquà la sortie de neutropénie ?

20 Arret précoce, ou pas ? Apyrétique en 3-5 j PNN < 500 à j7 Faible risque initial Cliniquement bien Arret après 5-7j dapyrexie Poursuite PNN < 100 Mucite Instable PNN > 500 Arret après 48h dapyrexie et de PNN>500 IDSA, CID 2002;34:730-51

21 Et dans la vraie vie ? Hodgson-Viden BMC Ped 2005:5;10. Revue retrospective de dossiers pédiatriques 275 patients 127 patients ont 276 neutropénies fébriles 59 sont documentées 217 sont non documentées Sur 217 NF non documentées 112/199 ont un arret des ATB avec des PNN < 500 Récidive fébrile dans 2 cas

22 Oral ou IV ? Classification MASCC (faible risque si > 20).10% derreur < 60 ans:2 Ambulatoire3 Pas ou de de symptomes de NF5 Symptomes modérés de NF3 Pas dhypoTA (>90mmHg)5 Pas de deshydratation3 Pas de BPCO4 Tumeur solide ou hémopathie sans infection fongique antérieure4 IDSA PNN >= 100 /mm3 Monocyte >= 100 /mm3 Rx thorax normale Fonctions hépatiques et rénales « presque » normales Neutropenie <7 j Sortie de neutropenia attendue dans <10 j Pas dinfection de KT Signes de début de sortie de neutropénie Remission Temperature <39.0°C Pas de trouble neuro/conscience Pas de signes focaux Pas de douleur abdo Pas de complication dune comorbidité

23 Oral ou IV ? Kern, CID 2006;42:

24 Prophylaxie ou pas 1 gros essai randomisé DA récent 1500 patients, sein, poumon, testicule, lymphôme) Levofloxacine vs placebo Diminution absolue du risque de Premier épisode fébrile: 4.4% Tous épisodes fébriles4.4% Infection probable pendant le premier cycle5.4% Hospitalisation 3.6% 35 patients (/750) sous lévofloxacine ont évité 1 épisode fébrile Pas de différence significative sur: Sepsis: 1% Lévo – 2% PCB Décès: 0,5% dans chaque groupe Un épisode fébrile est évité en traitant 70 patients (par cycle) Pas dévaluation des résistances Cullen et al NEJM 2005;353:

25 Comment diminuer les NF Compétence immunologique de lhôte Neutropénie: profondeur et durée: facteurs de croissance Immunosuppresseurs: trade off efficacité/toxicité Cytotoxiques Anticorps monoclonaux Corticoides Comorbidités: les patients sont ce quils sont ! Altération des barrières: Mucite: moins dARA C - kgf Dispositifs invasifs: limitation des indications, renforcement des mesures dhygiène

26 Conclusion Beaucoup de questions, peu de réponses Double impératif Bénéfice individuel du patient Préservation des chances des autres patients Bon usage des ATB Spectre voulu/écologie bactérienne Posologie Rythme dadministration

27

28 Protocole 1 Antibiothérapie des neutropénies courtes ou prolongées en hématologie: Fièvre des 2 premières semaines Proposition du groupe dexperts Lillois - Version 2 – Septembre 2005 Infectiologie : S. Alfandari, O. Leroy, G. Beaucaire - Hématologie : S. de Botton, S. Darré, F. Bauters - Bactériologie: R. Dessein C3G - céfotaxime - ou ceftriaxone fluoroquinolone Gentamicine 5 mg/kg/j 40 mg/kg /j 100 mg/kg /j Si pneumonie ou CI aminosides O: 200x3 L: 500x2J1 puis 500x1 M: 400 x1 OU + RÉEVALUATION APRÈS H

29 Protocole 2 Adaptation à ATBg ECHEC CLINIQUESUCCES CLINIQUE HC - HC + Arret J3: genta/FQArret ATB initialeAdaptation ATBg CG+BGN- Pas de modif si S Oxacilline + Gentamicine ou Amoxicilline + Gentamicine Piperacilline- Tazobactam ou Ceftazidime + Amikacine + Vancomycine 5 mg/kg /j 100 mg/kg /j 5 mg/kg /j 100 mg/kg /j 200 mg/kg /j 40 mg/kg /j 20 mg/kg /j Selon germe et ATB Si échec : voir pb de cathéters ou pb non infectieux. Discuter antifongique

30 Protocole 3 Tenir compte des hospitalisations et de lécologie antérieure du patient pour la première ligne Varier les molécules employées dans une même unité Bien se donner au minimum 48h effectives dadministration dune antibiothérapie avant de conclure à un échec. Si pneumonie, réaliser une recherche dantigénurie légionelle Fluoroquinolones: Arrêt à J3 sauf si légionellose Vancomycine: Dose de charge: 15 mg/kg en 1h, puis, 40 mg/kg/j en SAP Dosage sérique à 24h: Taux attendu: > 20 mg/l Indications: Documenté: Infection à SARM ou SCNRM Probabiliste: Infection de cathéter central Probabiliste: utilisation de la ceftazidime comme -lactamine (pour être actif sur les streptocoques qui sont peu sensibles à la ceftazidime) Aminosides: 1 seule perfusion quotidienne en 30mn Dosage du pic 30 min après la fin de la perfusion Taux attendu du pic: Gentamicine: > 20 mg/l / Amikacine: > 40 mg/l Creux: ne mesurer que si insuffisance rénale Sert à déterminer le moment de la prochaine réinjection Objectif: < 5 mg/l (AMK), <2 mg/l (GNT)


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